Кератоконус (КК) является наиболее распространенной формой первичных эктазий, патогенез которых связан с нарушением биомеханических (или каркасных) свойств коллагеновых волокон роговицы. Основными клиническими проявлениями этого заболевания служат топографические изменения формы и толщины роговицы, характеризующиеся уменьшением радиуса кривизны и истончением в зоне эктазии, приводящие к сдвигу клинической рефракции в сторону миопии и формированию иррегулярного астигматизма [1, 2]. Согласно ряду исследований, более чем в 80% случаев КК ассоциирован с признаками синдрома «сухого глаза» (ССГ), что характеризуется изменением показателей функциональных проб (суммарная и базовая слезопродукция), снижением времени разрыва слезной пленки (ВРСП), а также увеличением количества баллов по результатам опросника OSDI (Ocular Surface Disease Index — индекс заболевания глазной поверхности). При этом отмечается, что данные изменения увеличиваются по мере прогрессирования кератэктазии [3—9]. В настоящее время принято считать, что прямой взаимосвязи между этими двумя заболеваниями не существует [10], однако, учитывая, что данные заболевания являются мультифакторными, наличие того или иного предиктора, отвечающего за возникновение КК, может определенным образом запускать каскад механизмов, приводящих и к возникновению признаков ССГ [11—14]. Патогенетические аспекты формирования кератэктазии включают в себя такие факторы, как воспалительный, иммунный, аллергический, нейропатический и др., которые также могут быть ассоциированы с дебютом ССГ [7, 11—14].

Помимо этого, в ряде многочисленных публикаций были доказаны выраженные структурные и морфологические изменения роговицы при КК, в частности эпителия, ответственного за нормальную адгезию и функционирование прекорнеальной слезной пленки [15—17]. Наиболее патогномоничным признаком структурных нарушений роговицы при КК является эпителиопатия. Морфологически данный признак выражается в связанной с ослаблением межклеточных контактов повышенной десквамации эпителиоцитов, неравномерной толщине и рядности клеток эпителия, а также наличии их полиморфизма [15—17]. Кроме того, иррегулярная форма роговицы при КК приводит к неравномерному перераспределению слезной жидкости на глазной поверхности, что может повлечь за собой дестабилизацию слезной пленки и формирование признаков ССГ.

В проведенном на базе ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова» когортном проспективном исследовании по оценке состояния слезной пленки при КК по результатам проведения функциональных проб было установлено, что при КК в 72% случаев отмечалась нестабильность прекорнеальной слезной пленки, несмотря на отсутствие жалоб со стороны пациентов. Показатели общей и основной слезопродукции находились ниже границы общепризнанной нормы показателей функциональных проб в 45 и 50% случаев соответственно [8]. Полученные результаты сопоставимы с рядом других работ по данной тематике [3—6, 9].

С помощью метода импрессионной цитологии при КК были показаны изменения и эпителиальной выстилки бульбарной конъюнктивы, в особенности формирование межклеточной дисплазии конъюнктивальной выстилки и значимое снижение плотности бокаловидных клеток [5, 6, 15—17], основной функцией которых является выработка муцинового компонента слезной пленки. Ряд авторов выявили зависимость между снижением плотности бокаловидных клеток и КК — наиболее значимые изменения приходились на клинически выраженные формы кератэктазии [6, 15].

Помимо прочего, состояние после хирургического лечения КК или излишнее механическое воздействие на роговицу контактных линз вследствие их некорректной посадки потенциально могут являться ятрогенными факторами, способствующими дестабилизации прекорнеальной слезной пленки и усиливающими клинические проявления ССГ [2, 7, 15].

В настоящее время взаимосвязь КК с признаками ССГ очевидна, однако до сих пор нет единого понимания выраженности ксеротического процесса в зависимости от клинического течения кератэктазии.

В связи с этим целью работы была оценка изменения состояния слезной пленки при различных стадиях КК.

Материал и методы

Было обследовано 50 пациентов (100 глаз) с билатеральным неоперированным КК, которые первично обратились в ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова» для диагностики и определения дальнейшей тактики ведения по указанному заболеванию. Градация стадий КК (по Амслеру—Крумейху) была следующая: субклиническая стадия — 18 глаз, I стадия — 19 глаз, II стадия — 26 глаз, III стадия — 24 глаза, IV стадия — 13 глаз. Средний возраст обследуемых составил 34,1±3,2 года. От всех пациентов было получено добровольное информированное согласие об обезличенном использовании их персональных медицинских данных в научном исследовании.

Критерии исключения: сопутствующие заболевания глазной поверхности, инстилляции или прием лекарственных препаратов, потенциально влияющих на результаты настоящего исследования, общесоматические или системные заболевания в анамнезе.

Основные кератометрические показатели роговицы исследовали методом сканирующей кератотопографии с помощью Шаймпфлюг-анализатора Pentacam (Oculus Inc., США): оптическая сила слабого (K1), сильного (K2) меридиана и среднее значение по двум главным меридианам (Km) составляли 48,07±4,43; 51,7±4,65 и 49,85±4,38 дптр соответственно. Толщина роговицы в среднем составляла 467±45,3 мкм.

Для комплексной оценки функционального состояния слезной пленки были использованы следующие методы: биомикроскопия с применением витальных красителей (флуоресцеин, лиссаминовый зеленый) и оценкой степени эпителиопатии конъюнктивы и роговицы по Оксфордской системе [18], исследование времени разрыва прекорнеальной слезной пленки (ВРСП или проба Норна), а также состояния общей (проба Ширмера) и основной (проба Джонеса) слезопродукции. Оценка состояния основной слезопродукции проводилась с предварительной (за 5—7 мин) инстилляцией анестетика (Инокаин). Дополнительно в ходе биомикроскопии была выполнена компрессионная проба для выявления проходимости протоков мейбомиевых желез.

Кроме того, всем пациентам предлагался к заполнению опросник, направленный на выявление субъективных жалоб, характерных для ССГ. Использовался опросник Ocular surface disease index (OSDI), состоящий из 12 вопросов [19]. Полученные результаты классифицировали по общепризнанной номограмме расчета индекса заболевания эпителия глазной поверхности (по R. Schiffman и соавт., 2000) [20].

Для оценки толщины липидного слоя прекорнеальной слезной пленки был использован объективный метод тиаскопии, разработанный в ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова». Метод основан на фоторегистрации цветового феномена интерференции, возникающей в результате взаимодействия лучей, которые отражаются от двух поверхностей (липидный и водный слои прекорнеальной слезной пленки), имеющих различный коэффициент преломления. При прохождении света через слезную пленку луч преодолевает первую границу между воздухом и липидным слоем, а затем вторую — между липидным и водным слоями слезной пленки, индексы преломления которых различны, создавая тем самым эффект частичного отражения световых лучей. Цвет интерференционной картины в каждой точке будет зависеть от длины волны луча света, проходящего через липидный слой и отражающегося от его наружной и внутренней поверхностей. Толщина липидного слоя может быть вычислена исходя из цвета интерференции в каждой точке исследуемой зоны. Цифровые изображения интерференционной картины прекорнеальной слезной пленки получали с помощью специального осветителя, адаптированного к фотощелевой лампе. С целью объективизации результатов исследования и получения более подробной информации была использована авторская компьютерная программа Lacrima (рег. номер 2010613451). Результат обработки цифровых изображений представлен в виде диаграммы, в которой величина каждого столбца соответствует количественным показателям относительной площади исследуемой зоны (в процентах) с определенной толщиной слезной пленки: n/d (зона неопределенности, где толщина слезной пленки очень мала, компьютерный анализ невозможен); 0,07—0,13; 0,13—0,27; 0,27—0,5; >0,5 мкм. Дополнительно в программе происходит вычисление коэффициента распределения липидов для оценки равномерности их распределения по поверхности водного слоя.

Исследование высоты и ширины слезных менисков проводилось с помощью оптического когерентного томографа RTVue XR Avanti (Optovue, США).

Статистическая обработка проведена в программе IBM SPSS Statistics 23. Проверка нормальности распределения была выполнена с помощью критерия Колмогорова—Смирнова и оценки асимметрии и эксцесса. Параметрические параметры сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента. Непараметрические параметры сравнивались с помощью критерия ранговых знаков Краскела—Уоллиса. Корреляции показателей рассчитывались с помощью коэффициента Спирмена.

Результаты

На первом этапе исследования нами были оценены результаты объективных методов исследования состояния прекорнеальной слезной пленки.

Данные проведенных функциональных проб, в частности пробы Норна, демонстрируют снижение стабильности прекорнеальной слезной пленки уже при субклинической стадии КК (табл. 1). По мере увеличения стадии кератэктазии ВРСП значимо уменьшается и на глазах с IV стадией заболевания достигает 3 с, что в 6 раз ниже показателей при субклинической форме КК (p<0,05). Результаты общей и основной слезопродукции претерпевают изменения начиная с III стадии КК, однако не имеют статистической значимости (p>0,05).

Таблица 1. Стабильность прекорнеальной слезной пленки (проба Норна), уровень общей (проба Ширмера) и основной (проба Джонеса) слезопродукции в зависимости от стадий КК, Me [25-й; 75-й перцентили]

Результаты определения интенсивности окрашивания конъюнктивы и роговицы витальными красителями продемонстрировали признаки повреждения глазной поверхности начиная с I стадии КК, однако в 47% случаев интенсивность окрашивания была минимальной (1-й степени) и находилась в диапазоне нормальных значений в соответствии с Оксфордской шкалой. В 26% случаев, у пациентов с III—IV стадией КК, была зафиксирована 2—4-я степень окрашивания (от легкой до выраженной). Это указывает на то, что степень повреждения глазной поверхности усиливается по мере увеличения стадии кератэктазии. При проведении компрессионной пробы у 42% пациентов определялось скудное количество секрета полупрозрачного цвета из протоков мейбомиевых желез. Устья протоков в большинстве случаев были облитерированы, бульбарная и тарзальная конъюнктива — без признаков гиперемии. В 8% случаев в просветах желез выделение секрета вовсе не определялось, что сопровождалось явлениями мейбомиита, с умеренно выраженной и выраженной гиперемией тарзальной конъюнктивы и единичными фолликулами.

По данным компьютерного анализа изображений слезной пленки, полученного с помощью тиаскопии (табл. 2), было отмечено, что на глазах с IV стадией КК происходит значимое увеличение относительной площади зоны отсутствия липидов — на 20% в сравнении со значениями при субклинической стадии (p<0,05). Помимо этого, регистрировали снижение показателей всех исследуемых участков с различной толщиной липидного слоя. Наиболее значимый тренд к снижению имели участки с толщиной липидов 0,13—0,27 и 0,27—0,5: почти в 1,5 и в 3 раза на глазах с I стадией КК и в 4,5 и 25 раз в сравнении с глазами с субклинической стадией КК (p<0,05). Коэффициент распределения липидов при IV стадии КК был снижен на 33% относительно значений при субклинической стадии.

Таблица 2. Распределение толщины липидного слоя прекорнеальной слезной пленки по площади (в %), в зависимости от стадий КК, Me [25-й; 75-й перцентили]

С помощью ОКТ-менискометрии, позволяющей объективно судить о продукции слезной жидкости, была выявлена тенденция к уменьшению параметров как верхнего, так и нижнего мениска с увеличением стадий кератэктазии (табл. 3). Средние значения высоты и ширины верхнего и нижнего слезных менисков на IV стадии КК статистически значимо снизились в 2 раза, в сравнении со значениями при субклинической стадии (p<0,05).

Таблица 3. Результаты ОКТ-менискометрии в зависимости от стадий КК, Me [25-й; 75-й перцентили]

На втором этапе исследования был проведен анализ результатов опросника OSDI. Установлено, что пациенты, имеющие сочетание субклинической и I стадий КК или субклинической и II стадий, не предъявляли активных жалоб на симптомы, связанные с ССГ, и имели меньший балл по опроснику — 16±8, что соответствует норме или ксерозу легкой степени тяжести (по номограмме расчета индекса заболевания глазной поверхности R. Schiffman и соавт., 2000) [20]. Пациенты с более выраженными стадиями кератэктазии, в свою очередь, предъявляли жалобы на периодическую сухость, усталость и покраснение глаз, которую в большинстве случаев связывали со сниженной остротой зрения. Средний балл по опроснику OSDI составил 39±16 и соответствовал ксерозу от умеренной до тяжелой степени. Полученные данные были статистически значимыми (p=0,001) в сравнении с показателями пациентов, у которых эктазия была менее выражена.

Проведенный корреляционный анализ зависимости состояния прекорнеальной слезной пленки от стадий КК показал, что из функциональных проб измерение ВРСП (проба Норна) имело наиболее значимую зависимость (r= –0,527; p<0,001). Помимо этого, по данным тиаскопии выявлена сильная взаимосвязь так называемой зоны отсутствия липидов (n/d; r=0,551; p<0,001) со стадиями кератэктазии, а также зон с толщиной липидного слоя 0,27—0,5 и >0,5 мкм (r= –0,497; p<0,001 и r= –0,422; p<0,001 соответственно). Коэффициент распределения липидов демонстрировал обратную корреляционную взаимосвязь (r= –0,376; p=0,002). Показатели верхнего и нижнего слезных менисков по результатам ОКТ-менискометрии имели значимую обратную зависимость от стадий КК: высота и ширина верхнего мениска составляли r= –0,335; p=0,006 и r= –0,339; p=0,005; высота и ширина нижнего мениска — r= –0,384; p=0,001 и r= –0,362; p=0,003 соответственно.

Обсуждение

Согласно результатам проведенного в 2015 г. глобального консенсуса мировых экспертов по вопросам эктатических заболеваний, КК трактуется как невоспалительное эктатическое заболевание роговицы, сопровождающееся ее истончением и укручением кератометрических параметров передней и задней поверхности [10]. Однако последующие опубликованные исследования не исключают факт участия воспалительного фактора в патогенез КК, аналогичного таковому при развитии ССГ [11—14]. Возникающий каскад воспалительных процессов глазной поверхности, носящий хронический характер, приводит к повреждению эпителиальной ткани роговицы и конъюнктивы, который, в свою очередь, нарушает гомеостаз и нормальное функционирование прекорнеальной слезной пленки. Ассоциация КК с различными атопическими, аутоиммунными и эндокринными заболеваниями может способствовать прогрессированию признаков ССГ [5, 7].

Состояние липидного слоя прекорнеальной слезной пленки качественно отражает функциональная проба Норна или ВРСП [18]. В ходе настоящего исследования было продемонстрировано, что показатели данной пробы при КК претерпевают значимые изменения. Относительно субклинической стадии КК среднее неинвазивное ВРСП на клинических стадиях снизилось на 6% при I стадии, а при II, III и IV стадиях — в 2, 3 и 6 раз соответственно (p<0,001). Сходные изменения ВРСП при КК прослеживаются в ряде других работ [3—6, 8, 9, 15, 21—27]. Помимо этого, объективизация данных тиаскопии с помощью компьютерной программы Lacrima также указывает на изменение липидного слоя: увеличение площади зон отсутствия липидов и уменьшение зон с их различной толщиной. Известно, что одной из ведущих причин возникновения ССГ является дисфункция мейбомиевых желез [15, 21]. Полученные результаты можно объяснить наличием у большинства обследуемых пациентов признаков дисфункции мейбомиевых желез, что согласуется с результатами других авторов [22—25].

Состояние водного слоя прекорнеальной слезной пленки можно оценить с помощью проб Ширмера и Джонеса, характеризующих общую и основную секрецию слезной жидкости [15]. Результаты проб показали статистически не значимое снижение средних значений, что может быть связано с большим разбросом в показателях в силу инвазивности метода — от низких значений проб до парадоксальной гиперсекреции слезной жидкости; это косвенно может указывать на потенциальное вовлечение главной слезной железы. Похожие результаты демонстрирует ряд других исследований: от нормальных значений слезопродукции при КК до критически низких [3—5, 8, 9, 15, 18, 25—27].

В настоящее время наиболее объективным и неинвазивным исследованием секреции слезной жидкости, в сравнении с функциональными пробами, считается ОКТ-менискометрия [15]. Полученные низкие показатели как верхнего, так и нижнего слезного мениска могут свидетельствовать о сниженной секреции слезы при КК [3, 5, 9,15]. Данные изменения могут трактоваться с позиции морфологических изменений конъюнктивы при КК [5, 6]. Согласно данным литературы, проведенные импрессионные цитологические исследования отпечатков бульбарной конъюнктивы при КК отражают наличие выраженной клеточной дезорганизации эпителиоцитов конъюнктивальной выстилки со снижением количества бокаловидных клеток [5—7, 15, 18]. Данные патологические изменения конъюнктивы усиливаются соответственно увеличению стадий кератэктазии [6, 15].

Помимо снижения секреции слезы, при КК нарушается и ее адгезия на глазной поверхности. Выявленная с помощью витальных красителей различная степень эпителиопатии роговицы может напрямую отражать нормальное функционирование слезной пленки [15, 24]. Секретируемый эпителием роговицы и удерживающийся на ее поверхности муциновый гликокаликс относится к водно-муциновому слою слезной пленки. Различные повреждения эпителиальной выстилки нарушают нормальную продукцию муцинового гликокаликса, тем самым ухудшая адгезию слезной пленки на своей поверхности [15]. Описанные в литературе изменения роговицы при ССГ, выявленные in vivo с помощью лазерной конфокальной микроскопии, могут служить логичным объяснением снижения стабильности слезной пленки на измененном роговичном эпителии [28, 29]. Этого же мнения придерживаются авторы ряда работ, посвященных морфологическому изменению роговицы при КК [5, 16, 17, 30]. А полученные высокие баллы по опроснику OSDI, согласующиеся с результатами аналогичных исследований [3, 5, 23—25], лишь подтверждают наличие симптомокомплекса ССГ у пациентов с кератэктазией, что требует назначения слезозаместительной и репаративной терапии исходя из стадии КК и состояния глазной поверхности.

Выводы

1. Данные функциональной пробы Норна и ОКТ-менискометрии демонстрируют значимое снижение стабильности прекорнеальной слезной пленки в зависимости от стадий КК. Эти изменения имели корреляционный тренд со стадиями КК.

2. Оценка липидного слоя прекорнеальной слезной пленки с помощью объективного метода тиаскопии указывает на значимое увеличение площади зон с меньшей толщиной липидов, а также зон их полного отсутствия по мере увеличения стадии кератэктазии. Данные изменения также имели значимую корреляционную взаимосвязь со стадиями КК.

3. На начальных стадиях КК, по данным опросника OSDI, пациенты не предъявляли активных жалоб, связанных с ССГ. По мере увеличения стадии кератэктазии было отмечено увеличение количества жалоб на периодическую сухость, усталость и покраснение глаз.

4. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости назначения слезозаместительной и репаративной терапии при КК, способствующей улучшению состояния глазной поверхности и стабилизации прекорнеальной слезной пленки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Б., В.А.

Сбор и обработка материала: В.А.

Статистическая обработка: В.А.

Написание текста: В.А.

Редактирование: В.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.