Заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) представляют группу аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), имеющих рецидивирующее течение и проявляющихся симптомокомлексом, включающим одно- или двусторонний оптический неврит, поперечный миелит и признаки вовлечения ствола и иных отделов головного мозга [1, 2]. Для установления диагноза в соответствии с рекомендациями Международной группы по диагностике оптиконейромиелита (ОНМ; IPND) от 2015 г. совокупность диагностических критериев ЗСОНМ может быть неполной и содержать только один из шести основных клинических признаков при серопозитивном (+) статусе антител к аквапорину 4 (AQP4-ab) или два клинических признака, если AQP4-ab(–) [3]. Именно идентификация в 2004 г. AQP4-ab в качестве специфического антигена при ОНМ (обнаруживается у взрослых в 75—80% случаев [4, 5]) позволила дифференцировать заболевание с рассеянным склерозом (РС) и выделить в отдельную нозологическую форму [6]; показано, что 29% пациентов с ЗСОНМ первоначально устанавливается РС [7]. В дальнейшем было принято определение ЗСОНМ, объясняющее связь антител к AQP4 с различными клиническими вариантами заболевания [3, 8]. Почти у 20% пациентов с ЗСОНМ не обнаруживаются AQP4-ab [9—11], но у части из них могут определяться антитела к миелинолигоденроцитарному гликопротеину (MOG-ab) [12, 13]. Также возможен вариант, когда не определяется ни один из указанных видов антител (двойная серонегативность), что является причиной диагностических затруднений [11, 14]. В целом ЗСОНМ представляются редкой патологией (≤1 на 2000 человек [15]), имеющей множество клинических особенностей, для объяснения которых используются клинико-демографические исследования, призванные обеспечить лучшее понимание этого аутоиммунного заболевания ЦНС.

Проведенные в конце XX — начале XXI в. популяционные эпидемиологические исследования в различных странах выявили неоднородность распространенности и заболеваемости ЗСОНМ, связанную в первую очередь с местом проживания пациентов и принадлежностью к определенным этническим группам. В числе ранних следует выделить анализ эпидемиологических параметров ЗСОНМ на острове Мартиника [16, 17], на Кубе [18], на севере Японии (провинция Токачи, остров Хоккайдо) [19] и в Дании [20]. Исследования продемонстрировали превалирование распространенности (на 100 000 жителей) — 4,20 (95% ДИ: 3,7—5,7) и ограниченную среднегодовую заболеваемость (на 100 000 человеко-лет) — 0,20 (95% ДИ: 0,05—0,35) в популяции Мартиники (2007 г.) при невысоком уровне распространенности на севере Японии (0,6; 95% ДИ: 0,1—2,0) в 2001—2006 гг. Повторное изучение этих популяций показало значительный рост распространенности и заболеваемости среди афро-карибского населения в 2011 г. (10; 95% ДИ: 6,8—13,2 и 0,73; 95% ДИ: 0,45—1,01 соответственно) [21]. Аналогичные изменения распространенности отмечены в провинции Токачи при использовании критериев диагностики 2006 г. (2,1) и критериев IPND 2015 г. (4,1; 95% ДИ: 2,2—6,9) [22], что согласуется с общенациональными данными — 3,42 [23]. Характерной особенностью исследований раннего периода явились оценка эпидемиологических параметров ЗСОНМ в рамках изучения РС и использование дизайна, не учитывающего критерии 2006 г. и/или критерии IPND 2015 г. и серостатус пациентов, в силу чего возможны принципиальные различия с результатами последующих исследований в сторону уменьшения величины показателей. В связи с этим особняком стоит выполненное в 1998—2008 гг. в Южной Дании исследование, продемонстрировавшее беспрецедентно высокую для Европы распространенность ЗСОНМ (4,4; 95% ДИ: 3,1—5,7) при уровне заболеваемости 0,4 (95% ДИ: 0,30—0,54) [20], связанную, вероятно, с менее строгим соблюдением критериев диагностики у пациентов с сомнительной серопозитивностью к AQP4-ab, что и было подтверждено общенациональным исследованием за период 2007—2014 гг.: распространенность у взрослых согласно критериям 2006 г. составила 0,57 (95% ДИ: 0,370—0,830), а по критериям IPND 2015 г. — 1,09 (95% ДИ: 0,808—1,440); при этом региональных различий не было выявлено [24, 25].

В последние годы популяционные исследования подтвердили географическую кластеризацию заболевания, выделив наряду со странами Карибского бассейна регион Дальнего Востока и Юго-Восточной Азии как зоны высокой распространенности и заболеваемости ЗСОНМ. Помимо Японии [23], высокие показатели были зарегистрированы в Южной Корее (распространенность 3,36 и 3,56, заболеваемость 0,41 и 0,65 на 100 000 населения в 2016 и 2017 гг. соответственно) [26]. Не представлены данные по эпидемиологии ЗСОНМ в Китае, но результаты исследования на острове Пенанг (Малайзия) продемонстрировали высокую распространенность заболевания в китайской популяции (около 400 000 человек) — 3,31 на 100 000 населения [27].

Большую представленность ЗСОНМ в перечисленных азиатских странах подчеркивают данные исследований в юго-западном регионе Индийского океана и в Центральной Азии. Так, существенно меньшая распространенность зафиксирована в Малайзии (остров Пенанг) — 1,99 [27], на Тайване — 1,47 [28], в Австралии и Новой Зеландии — 0,70 на 100 000 населения (95% ДИ: 0,61—0,78) [29]. Не наблюдается столь значительного различия с азиатскими странами по распространенности ЗСОНМ в Южной Индии — 2,6 [30], что, вероятно, объясняется методологически, так как в случае применения критериев IPND 2015 г. показатель — 0,72 на 100 000 населения [31]. Широтный градиент в отличие от РС [32] несвойственен для ЗСОНМ, хотя в Австралии и отмечается большая распространенность заболевания по мере приближения к экватору [29].

Посвященные эпидемиологии ЗСОНМ исследования в регионе Центральной и Средней Азии немногочисленны и отличаются неоднородностью результатов, что, вероятно, связано с особенностями быта и ограниченной комплаентностью пациентов, хотя не исключаются методологические особенности. Распространенность в Иране имеет региональные отличия, что выражается в разбросе величин от 1,9 (95% ДИ: 1,6—2,3) в Исфахане [33] до 0,9—1,1 на 100 000 населения на прочих территориях [34, 35]; все пациенты тестировались на наличие AQP4-ab. Распространенность в Казахстане (серологический статус не оценивался) у жителей азиатского происхождения составил 4,9 на 100 000 населения [36], что, вероятно, обусловлено генетической связью населения со странами Восточной Азии. Публикации из стран Ближнего Востока и Северной Африки немногочисленны [37, 38] и не позволяют составить впечатление о распространенности и заболеваемости ЗСОНМ. Тем не менее результаты исследования в Абу-Даби характеризуют уровень распространенности и заболеваемости в регионе: 1,76 и 0,17 на 100 000 населения соответственно [39]. Работы из центральной части и юга Африканского континента практически не представлены.

В странах Латинской Америки выявлены различные уровни распространенности ЗСОНМ: от 0,37 в Вольта-Редонда (Бразилия) [40] до 1,3 (95% ДИ: 0,9—1,8) в Мехико [41] и 2,2 на 100 000 населения в Венесуэле [42]. Такая несхожесть результатов может свидетельствовать об использовании различных методологических подходов при сборе данных. Крайне ограниченно представлена информация об эпидемиологии ЗСОНМ среди коренного населения определенных территорий. Известно, что исследовались популяции коренных жителей Америки [43], новозеландских маори и австралийских аборигенов. Распространенность среди маори составила 1,50 (95% ДИ: 0,52—2,49), что типично для азиатского населения, среди австралийских аборигенов — 0,38 на 100 000 населения (95% ДИ: 0,00—0,80), что свойственно европейцам [44].

Исследования, выполненные в разное время в странах Европы и Северной Америки с преобладающим кавказоидным населением, продемонстрировали средний уровень распространенности ЗСОНМ около 1 и заболеваемости <1 [31]. Распространенность в странах Европы составила: в Великобритании (Мерсисайд) 0,72 (95% ДИ: 3,1—14,2) [45], в Каталонии 0,89 [11], в Швеции 1,04 (95% ДИ: 0,85—1,26) [46], в Дании 1,09 на 100 000 населения (95% ДИ: 0,808—1,440) [25]. Заболеваемость в перечисленных странах была в пределах 0,8 (95% ДИ: 0,3—1,6) (Мерсисайд), 0,63 (Каталония), 0,79 (95% ДИ: 0,55—1,03) (Швеция). Исследования в ряде европейских популяций демонстрировали результаты, схожие с представленными. Так, в Австрии заболеваемость составила 0,05 [47], а в Нидерландах среди AQP4-ab(+) — 0,09 на 100 000 населения [48]. Самым современным и масштабным европейским исследованием стало изучение эпидемиологии ЗСОНМ у жителей Венгрии за период 2006—2016 гг., выполненное в соответствии с критериями IPND 2015 г. [49]. Результатом стало обнаружение повышенных распространенности (1,91 (95% ДИ: 1,52—2,28)) и заболеваемости (1,32 (95% ДИ: 1,08—1,61)) болезни в большой популяции (около 6,4 млн человек в возрасте до 16 лет), превышающих показатели предыдущих исследований в Европе, но меньших, нежели в Азиатском и Афро-Карибском регионах. Преимуществами, позволяющими рассматривать данное исследование в качестве некоего эталона для популяции европейцев, стали большое число привлеченных при формировании выборки пациентов с ЗСОНМ, длительность проекта и всестороннее обследование при постановке диагноза, в том числе определение серотипа участников, позволяющее, с одной стороны, не пропустить случаи заболевания, а с другой — не допустить ошибочной диагностики ЗСОНМ.

Во втором по численности регионе преобладающего проживания кавказоидной расы, в котором представлена многочисленная негроидная составляющая, — США — выявлена повышенная общая распространенность ЗСОНМ — 3,9; при этом заболеваемость соответствовала уровню Европы — 0,7 на 100 000 населения [21]. Исследование, выполненное в округе Олмстед, штат Миннесота (145 979 человек), 82% — белые жители, подтвердило большую распространенность заболевания в популяции чернокожего населения: 13,0 на 100 000 (95% ДИ: 0,0—38,4) против 4,0 (95% ДИ: 0,5—7,5) у европейских американцев; заболеваемость белых составила 0,9 на 100 000 населения (95% ДИ: 0,0—2,6). Сопоставимая распространенность зарегистрирована в этой работе в афро-карибской выборке на острове Мартиника (90% — представители негроидной расы) — 11,5 (95% ДИ: 7,8—15,2) против 6,1 (95% ДИ: 0,00—18,1) среди белых). Ранее о подобных этнических различиях сообщалось в популяции из Великобритании, на 88% состоявшей из европеоидов: распространенность у чернокожих была 1,8 (95% ДИ: 0,05—10,04), у белых — 0,66 (95% ДИ: 0,27—1,37) [45]. В негроидных группах всегда отмечается большая распространенность заболевания, нежели в кавказоидных [16—18]. Аналогичное соотношение распространенности ЗСОНМ прослеживается среди азиатских жителей Австралии и Новой Зеландии — 1,57 (95% ДИ: 1,15—1,98) и представителей кавказоидной расы — 0,57 (95% ДИ: 0,50—0,65) [29].

Следует отметить, что зачастую противоречивые эпидемиологические данные, полученные в отношении проживающих в регионе популяций одной расы, вероятно, являются результатом выполнения исследований с использованием разных методологий и дизайнов при сборе исходных данных. Опыт показывает, что результаты более поздних (современных) исследований отличаются большей однородностью.

В завершение рассмотрения распространенности и заболеваемости ЗСОНМ следует отметить неуклонное увеличение этих показателей в мире. В качестве иллюстрации выступает выполненное в Корее исследование, продемонстрировавшее рост ежегодной заболеваемости на 10% и распространенности на 18,5% в год за период с 2010 по 2016 гг. [50], что, вероятно, свидетельствует о расширении диагностических возможностей и все большей осведомленности врачей о данной патологии. Помимо этнических различий, при ЗСОНМ наблюдается разделение по гендерному принципу за счет преобладания женщин, составляющих до 90% больных, при максимальном соотношении женщины:мужчины (ж:м) — 9:1 в афро-карибской популяции [21]. Выполненные в последние годы исследования подтвердили выявленное ранее не имеющее региональной привязанности соотношение между полами (ж:м): 7:1 в Венгрии и Австрии [47, 49], 6:1 в Австралии и Новой Зеландии [29], 4,7:1 в Южной Корее [26]. В зависимости от половой принадлежности находятся максимальные заболеваемость и распространенность ЗСОНМ в различных возрастных диапазонах. Наибольшая распространенность среди женщин в Австралии и Новой Зеландии приходится на 40—69 лет, среди мужчин — на 60—69 лет [29]. Подобный профиль распространенности и заболеваемости наблюдается в Южной Корее, при росте заболеваемости мужчин в возрасте старше 60 лет [50]. Также следует отметить высокий процент женщин среди AQP4-ab(+) пациентов: 87% в Австрии [47], 100% во Французской Вест-Индии [21].

По своим клиническим характеристикам ЗСОНМ заметно отличается от прочих демиелинизирующих заболеваний, в том числе от РС. Для ЗСОНМ типичен более поздний дебют (30—40 лет, в среднем 39 лет) [25, 35, 51, 52]; показатель варьирует в зависимости от региона и этнической принадлежности. Раннее (до 18 лет) начало наблюдается крайне редко (5%) [53, 54] в отличие от позднего (после 50 лет, до 25%) [51]. Подтверждением служит датское исследование, показавшее низкую распространенность ЗСОНМ у детей — 0,031 на 100 000 населения (95% ДИ: 0,011—0,082) [55].

Помимо этого, имея преимущественно рецидивирующий тип течения (до 97,5% случаев) и серопозитивность в отношении AQP4, заболевание отличается нарастанием неврологической симптоматики и функциональных нарушений, связанных с обострениями [54—58]. На примере итальянской когорты пациентов показана вероятность развития рецидива в течение первых 2 лет в 82% случаев со средней годовой частотой 1,3±1,2 (0,1 до 5,5). При этом уже через 6 мес после начала болезни инвалидизация по шкале EDSS может составлять 3,0 балла, а через 7 лет — 6,0 балла, неизменно увеличиваясь после каждого обострения [59]. В развитии вариантов клинических проявлений и исходов заболевания прослеживается роль этнической принадлежности и возраста пациентов [54, 60]. В британо-японском исследовании у AQP4-ab(+) молодых британцев (общая когорта европейцев и африканцев) был выше риск развития оптического неврита (p<0,001) со склонностью к рецидивированию, больше в популяции африканцев; у лиц более старшего возраста в обеих когортах прослеживался больший риск двигательной инвалидности независимо от начальных симптомов. Анализ большой группы пациентов (n=441) из США, Великобритании, Мартиники и Японии показал меньший риск рецидивов у японских пациентов, за исключением стволовых и церебральных событий, с относительным риском 0,681 (p=0,001) по сравнению с европейцами и африканцами; в свою очередь африканцы имели большую вероятность церебральных эпизодов с относительным риском 3,309 (p=0,009) по сравнению с европейцами. В то же время только в 25% случаев инициирующее обострение становилось причиной стойкой нетрудоспособности. В силу того, что у африканцев чаще развиваются тяжелые рецидивы, чем у азиатов и кавказоидов, у них выше вероятность тяжелой инвалидности на раннем этапе болезни [61]. У женщин отмечен более высокий риск рецидива (p=0,009). Есть мнение, что доброкачественных типов течения ЗСОНМ не существует, так как в любой момент может развиться рецидив и вызвать тяжелую инвалидизацию [62]. Прогностически неблагоприятными считаются поздний дебют ЗСОНМ и высокая ежегодная частота рецидивов [63], как правило, сопровождающиеся выраженными двигательными нарушениями и повышенной летальностью.

Смертность при ЗСОНМ колеблется от 9 до 32% [54, 56, 59, 63—67], при средней продолжительности заболевания от 5 [66] и 6,1—6,25 (диапазон 1,15—13) [54, 59] до 8 лет (диапазон 0,5—30) [64]. Большая часть летальных исходов связана с развитием дыхательной недостаточности при обострении и формировании очага демиелинизации на верхнешейном уровне. Повышенный уровень смертности выявлен у преимущественно серопозитивных к AQP4-ab афроамериканцев — 15,4%, при общем уровне при ЗСОНМ 7,0%; следует отметить, что африканское происхождение имели 90% умерших пациентов, составляя только 41% от общей когорты больных [65]. Выполненное ранее исследование продемонстрировало еще большую смертность в когорте афробразильцев — 58%, при прогнозируемой смертности в группе ЗСОНМ 23% [64].

Показано, что генетические факторы играют важную роль в развитии демиелинизирующих аутоиммунных заболеваний, прежде всего, РС [68]. Существующая ассоциация ряда аллелей лейкоцитарного антигена человека (HLA) с повышенным риском развития ЗСОНМ неодинаково представлена в различных этнических группах, в том числе с учетом серологического статуса пациентов. В частности, в азиатской популяции (японцы и китайцы) с развитием заболевания больше связаны гены HLA-DPB1*05:01 и HLA-DRB1*16:02 [69—71]; HLA-DPB1*05:01, прежде всего, у лиц с AQP4-ab(+) [69, 70]. В свою очередь генетический паттерн европейцев представлен аллелями HLA-DRB1*01 и HLA-DRB1*03; высокая частота HLA-DRB1*03 также связана с группой серопозитивных пациентов [72]. Согласно результатам метаанализа, основной ассоциацией для кавказоидов был HLA-DRB1*03:01, а для азиатов — HLA-DRB1*05:01 [73]. Подтверждением этих данных служит недавно выполненное полногеномное исследование 215 случаев ЗСОНМ, выявившее вариации в главном комплексе гистосовместимости, прежде всего, в аллели HLA-DRB1*03:01 у пациентов с AQP4-ab(+), вероятно, определяющие развитие заболевания [74].

Семейные случаи ЗСОНМ фиксируются реже, нежели при РС (около 3% популяции с верифицированным диагнозом), хотя и чаще, чем можно было бы ожидать, исходя из распространенности в общей популяции [75]. Немногочисленные исследования свидетельствуют о сложной генетической предрасположенности возникновения этих случаев, так как данный вариант заболевания может наблюдаться в рамках как однородных, так и смешанных этнических браков, когда в семье представлены и европеоидная, и негроидные расы [75, 76]. Обнаружение аллели HLA-DR*03:01 может оказаться важным генетическим признаком семейного ЗСОНМ [76].

У детей ЗСОНМ встречается реже, чем у взрослых [11, 77, 78]. Для эпидемиологических показателей у детей характерна такая же этническая зависимость, как и для взрослых: заболеваемость на Тайване составляет 1,1 [79], что практически в 3 раза выше, чем в Дании [55]; распространенность в тайской когорте — 0,12—0,34. Особенностями детского ЗСОНМ являются частое обнаружение очаговой демиелинизации в головном мозге в дебюте, менее выраженные нарушения зрения и передвижения, большая продолжительность периода болезни до выраженной инвалидизации [54, 80]. Следует учитывать и данные о более тяжелом течении заболевания в группе серопозитивных по AQP4 афробразильских детей с дебютом до 12 лет и высокой (14%) смертностью до 21 года жизни [81], что, возможно, связано с этническим фактором риска. Помимо этого, тип течения заболевания у детей во многом определяется результатом тестирования на анти-MOG: для ¹/₃ пациентов с анти-MOG(+) были свойственны рецидивы [55, 82].

Характерно сочетание ЗСОНМ с другими аутоиммунными заболеваниями или обнаружение аутоиммунных антител без клинических проявлений в 30—40% случаев [83—87]. При постоянном увеличении их перечня, на данный момент, прежде всего, это миастения, целиакия, язвенный колит, склерозирующий холангит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, синдром Шегрена, аутоиммунный гипотиреоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, пернициозная анемия, нарколепсия, листовидная пузырчатка, очаговая алопеция, псориаз, склеродермия, герпетиформный дерматит, полимиозит, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, инсулинозависимый сахарный диабет, аутоиммунный энцефалит [87]. Отмечается, что пациенты с системной красной волчанкой, миастенией и синдромом Шегрена имеют больший риск развития ЗСОНМ [52]. Заболевание может манифестировать спустя десятилетия после установления диагноза миастении [85, 88, 89]. Столь тесная связь серопозитивного варианта ЗСОНМ с аутоиммунными заболеваниями обусловлена генетически, что подтверждается результатами полногеномного исследования о большей схожести данной патологии, в частности с системной красной волчанкой, чем с РС [74]. Комбинация с различными аутоиммунными состояниями чаще (p<0,00001) наблюдалась у пациентов с AQP4-ab(+) и сопровождалась более тяжелыми клиническими обострениями заболевания [86].

Помимо перечисленных факторов, как эпидемиологические, так и связанные клинические показатели зависят от иммунологического статуса пациентов. Как уже упоминалось, при ЗСОНМ у большинства (до 80% случаев) пациентов обнаруживаются антитела к AQP4-ab, у ограниченного (около 20%) числа наблюдается серонегативность по отношению к AQP4-ab; при этом у части (7—42% случаев) AQP4-ab(–) могут определяться миелин-олигодендроцитарные (MOG) антитела [90, 91]. Крайне редко встречаются как двойная серонегативность, так и двойная серопозитивность (обнаружение антител и к AQP4, и к MOG) [90, 92, 93]. В целом ассоциированная с MOG-ab(+) заболеваемость составляет 1,6 (1,3 — среди взрослых, 3,1 — среди детей) [94], что выше, нежели заболеваемость ЗСОНМ (0,5—0,8) среди представителей кавказоидной расы, в основном имеющих AQP4-ab. Следует отметить, что популяционные тестирования (данные северо-американской когорты пациентов) продемонстрировали большую встречаемость MOG-ab(+) у взрослых — 6,5% в сравнении с AQP4-ab(+) — 2,6% и у детей — 21,1 и 1,9% соответственно [95, 96]. Одновременно ЗСОНМ с MOG-антителами редко регистрировались в афробразильской группе Рио-де-Жанейро [97].

Несмотря на схожесть ряда основных клинических проявлений, AQP4-ассоциированный и MOG-ассоциированный варианты ЗСОНМ представляются фенотипически разными заболеваниями, что определяется их иммунопатогенезом: в первом случае речь идет об аутоиммунной астроцитопатии (каналопатии), во втором — об аутоиммунной олигодендроцитопатии [98]. Если наличие серопозитивности к AQP4 предполагает более злокачественное течение заболевания, связанное с относительно поздним возрастом дебюта, высокой вероятностью сопутствующего аутоиммунного процесса, повышенным количеством рецидивов и прогрессирующим течением процесса, то отношение к варианту ЗСОНМ с MOG-антителами не представляется столь однозначным. С одной стороны, авторы, как правило, отмечают более ранний возраст дебюта болезни [90, 92], относительно мягкое монофазное течение болезни [99, 100], более благоприятный исход [13, 90, 101, 102]. С другой, у пациентов встречается начало заболевания в пожилом возрасте, нередки рецидивы (80%) с высокой среднегодовой частотой (0,92) и тяжелая инвалидизация в связи с нарушением или утратой зрения (36%) и ходьбы (25%), вплоть до летальных исходов [93]. К особенностям MOG-ассоциированных ЗСОНМ следует отнести высокую заболеваемость у детей [100, 102] и более молодых [90, 92], повышенное вовлечение мужчин [13, 90, 103] и редкую встречаемость сопутствующих аутоиммунных заболеваний [93]. На сегодняшний день многие исследователи склонны рассматривать аутоиммунные заболевания с MOG-ab как вероятный вариант ЗСОНМ либо позиционировать в качестве иммунопатогенетически отличного от AQP4-ab-позитивного ЗСОНМ самостоятельного заболевания [3, 24, 93, 99].

В заключение следует отметить, что ЗСОНМ в силу разработки современных более совершенных диагностических критериев, появления и введения в повседневную практику специфической лабораторной иммунодиагностики и все большей осведомленности врачей о данном аутоиммунном заболеваний может в ближайшие годы перейти из категории орфанных болезней в группу рутинных расстройств ЦНС, чему должно способствовать дальнейшее накопление и распространение эпидемиологических знаний о данной патологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.