Нарушения сна достаточно широко распространены, встречаются у лиц разных возрастов, но все же чаще в старших возрастных группах [1]. Отдельные виды нарушений сна имеют тесную взаимосвязь с определенными патологическими состояниями, являясь их патогномоничным проявлением. При этом иногда расстройство сна является патологическим состоянием, возникающим задолго до развития других неврологических проявлений патологического процесса, т.е. до появления дневных клинических симптомов или синдромов заболевания. Ярким примером этому является нарушение сна при нейродегенеративных заболеваниях. Наиболее подробно изучены нарушения сна при таких нейродегенеративных патологиях как синуклеинапатии (болезнь Паркинсона (БП), деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и мультисистемная атрофия (МСА)). Однако следует отметить, что происходит активное накопление данных и при других формах нейродегенераций.

Нарушения сна являются доклиническим проявлением дневных симптомов вышеуказанных патологий и служат основой для углубленного обследования пациентов с целью выявления нейродегенеративных заболеваний. Раннее выявление нарушения сна играет важную роль в оценке рисков развития или обнаружения начальных признаков нейродегенеративного заболевания. В дальнейшем это способствует формированию терапевтической стратегии и назначению нейропротективной терапии, замедляющей прогрессию нейродегенерации.

На данный момент прогнозируется увеличение распространенности нейродегенеративной патологии. Так, например, болезнью Альцгеймера (БА) и БП сегодня в мире страдают соответственно около 26 млн и 4,5 млн человек, а в последующие годы, согласно существующей тенденции, число пациентов с данной патологией может увеличиваться кратно и к 2050 г. достигать цифр 104 млн и 18 млн [2]. Такая отрицательная тенденция стимулирует поиск предикторов развития нейродегенеративных заболеваний, а при выявлении тесной взаимосвязи с риском возникновения заболевания включать данные предикторы в состав ранних немоторных проявлений заболевания, как, например, некоторые формы нарушения сна при БП.

Медиаторные и физиологические изменения, лежащие в основе нарушений сна при синуклеинопатиях

В основе патогенеза возникновения нейродегенеративных заболеваний лежит патологическое накопление в нейронах белков альфа-синуклеина и тау-протеина. Нейродегенерация также встречается при некоторых формах наследственных заболеваний, прионных заболеваниях, заболеваниях мотонейрона и нейроаксональных дистрофиях. Агрегированные отложения белка альфа-синуклеина, одной из функций которого является модулирование высвобождения синаптических нейротрансмиттеров и аутофагической активности, лежат в основе неврологических проявлений БП. Аномальные значения концентрации альфа-синуклеина выявляются также при таких заболеваниях, как ДТЛ и МСА. При МСА мишенью являются глиальные клетки, в которых наблюдается патологическое накопление альфа-синуклеина.

При нейродегенеративных заболеваниях отмечается изменение экспрессии генов циркадных ритмов CLOCK [3, 4]. Нарушение сна и циркадных ритмов может являться причиной дисфункции глимфатической системы, способствуя нарушению выведения альфа-синуклеина. В последнее время большое значение в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний уделяется нарушению функционирования именно глимфатической системы. Объем цереброспинальной и интерстициальной жидкости, который составляет 140 и 280 мл соответственно, согласно исследованиям, не является результатом функционирования только лишь сосудистых сплетений, локализующихся в задних рогах боковых желудочков. В продукции цереброспинальной и интерстициальной жидкости активно участвует, а возможно, носит главенствующую роль глимфатическая система. Согласно последним исследованиям, работа данной системы может быть нарушена вследствие сочетания нескольких факторов: нейротоксического эффекта альфа-синуклеина или уменьшения количества дофаминергических нейронов. Поиск методов неинвазивной визуализации и функциональных in vivo биологических маркеров деятельности глимфатической системы является на данный момент перспективным направлением ранней диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний.

Глимфатическая система выполняет дренажную функцию, благодаря этому происходит элиминация накопившихся продуктов метаболизма через вновь образуемые каналы опосредованно с интерстициальной и цереброспинальной жидкостью в периваскулярные пространства. Увеличение активности данной системы наблюдается во время сна [5]. Функционирование глимфатической системы способствует удалению нейротоксичных белковых агрегаций бета-амилоида или альфа-синуклеина [6]. Нарушение функционирования глимфатической системы может быть вызвано нарушением сна и циркадного ритма. Такой механизм нарушения ее работы, например, рассматривается при БП.

Однако остается открытым вопрос относительно первопричины нарушений функции глимфатической системы, так как существуют и альтернативные мнения, что первоначально происходит нарушение со стороны дренажной функции глимфатической системы и уже в дальнейшем формируются симптомокомплексы нейродегенеративных заболеваний, в том числе происходит формирование их немоторных проявлений.

Наиболее часто альфа-синуклеин накапливается в структурах центральной нервной системы, имеющих большую концентрацию дофаминергических нейронов: черной субстанции, вентральной области покрышки среднего мозга [7]. При этом кратное увеличение данного белка может наблюдаться при физиологическом старении, превышая концентрацию относительно людей молодого возраста на 600% [8].

Одним из ярких немоторных проявлений, в основном при альфа-синуклеинопатиях, является расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (Rapid eye movement (REM), sleep behavior disorder (RBD)). Данный симптом в первую очередь связан с нарушением функционирования каудальных отделов ствола головного мозга, а именно педунколопонтинного ядра, связанного с вентральной покрышечной областью и черной субстанцией [9]. Изменения белого вещества головного мозга у пациентов с идиопатическим RBD (iRBD) были обнаружены в стволе мозга, где модулируется сон с быстрыми движениями глаз, и в других областях мозга, таких как черная субстанция, обонятельная область, левая височная доля, свод, внутренняя капсула, зрительная лучистость. При этом каких-либо других нарушений, свидетельствующих о наличии у них нейродегенеративных заболеваний, зарегистрировано не было.

Однако другие исследования, проведенные с использованием диффузно-тензорной визуализации (DTI), выявили незначительные или умеренные изменения белого вещества у пациентов с iRBD [10]. Исследование с использованием МРТ головного мозга с напряженностью магнитного поля 3,0 Тесла продемонстрировало снижение нигральной гиперинтенсивности у пациентов с iRBD, что согласуется со значительным снижением ¹²³I-N-3-фторпропил-2β-карбометокси-3β-4-йодфенилтропана (визуальзационный индикатор полосатого тела, пресинаптический переносчик дофамина) [11]. При синуклеинопатии (например, при МСА) может наблюдаться уменьшение числа клеток в двойном ядре языкоглоточного нерва, а также в дугообразном ядре гипоталамуса [12]. RBD у пациентов с МСА коррелирует с выраженностью потери стриарных моноаминергических нейронов, но при этом корреляции со степенью уменьшения количества таламических холинергических нейронов не обнаружено [13]. Также может нарушаться функционирование системы орексиновых нейронов латерального гипоталамуса. Проявлением данной дисфункции является чрезмерная дневная сонливость.

Предикторы и маркеры риска развития нейродегенеративных заболеваний

На данный момент остается открытым вопрос относительно гендерных и возрастных особенностей заболевания, скорости прогрессирования когнитивных нарушений (КН) до степени деменции и продолжается поиск маркеров нейродегенерации [14].

В качестве маркеров рассматриваются некоторые гены, кодирующие определенные ферменты. Например, у пациентов с RBD мутации гена глюкоцереброзидазы, картированного на хромосоме 1q21, встречаются чаще, чем в контрольной группе, коррелируя с манифестацией БП и ДТЛ [15].

В проведенном анализе доминантного или рецессивного состояния по генам PRKN, PARK7, PINK1 и др. не было обнаружено связи с iRBD. На основании данного исследования был сделан вывод, что RBD ассоциировано со спорадическими многофакторными формами БП, а не с моногенными формами заболевания [16]. Кроме того, исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировало, что у пациентов с RBD повышена активация микроглии в черной субстанции наряду со снижением дофаминергической функции в скорлупе. Наличие активированной микроглии у пациентов с RBD может выступать маркером краткосрочной конверсии в синуклеинопатию в ближайшем будущем [17].

Нарушение сна при синуклеинопатиях

Одним из частых и значимых для пациентов и их родственников нарушением сна при БП, ДТЛ и МСА является RBD. Данное расстройство в настоящий момент считается высоковероятным доклиническим проявлением такой формы синуклеинопатии, как БП [18]. При БП моторные проявления, являющиеся результатом выраженного повреждения черной субстанции вследствие длительно протекающего патологического процесса, начинают проявляться клинически только в середине заболевания [19]. При этом наиболее ранним и частым синдромокомплексом являются немоторные проявления в виде RBD. Данное расстройство включает в себя REM-сон без атонии в сочетании со стереотипными ночными двигательными нарушениями во сне, возможно, с вокализациями (такими как крик), а также гиперактивным поведением, достаточно часто являющимся причиной самотравматизма у таких пациентов.

Данная REM-сон-ассоциированная парасомния может встречаться и при других нейродегенерациях, например МСА, ДТЛ [18]. Почти ¹/₂ пациентов с БП [20], и, по крайней мере, 69—88% пациентов с МСА (при этом частота встречаемости относительно формы МСА, сопровождающейся атрофией мозжечка и дегенерацией черной субстанции, одинакова) и около 80% пациентов с ДТЛ имеют RBD [21]. Риск возникновения ДТЛ и БП после диагностики RBD составляет 12% в течение 3 лет, 20% в течение последующих 5 лет, 33% после 7 лет и >50% после 10 лет [22]. Согласно проспективным наблюдательным исследованиям, приблизительно у 81% людей с iRBD наблюдается феноконверсия в один из видов альфа-синуклеинопатии в течение примерно 14 лет [22, 23]. Именно поэтому при первичной диагностике RBD важно оценить потенциальный риск последующего развития альфа-синуклеинопатии и выяснить другие возможные причины заболевания, т.е. вторичный генез данного расстройства, вызванного, например, приемом некоторых лекарственных препаратов (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина).

В настоящее время проводятся несколько наблюдательных когортных исследований, направленных на длительное наблюдение за пациентами с RBD, например в рамках исследования Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) (https://www.ppmi-info.org).

Улучшение диагностики RBD актуально для раннего выявления альфа-синуклеинопатий, когда постановка диагноза может быть затруднена [24]. Действительно, недавнее исследование 171 пациента с RBD выявило широко распространенные латентные нарушения, выявляемые только благодаря углубленному нейропсихиатрическому обследованию, что может быть использовано для стратификации риска синуклеинопатии [25]. Основываясь на сочетании результатов тестирования и клинических данных, авторы предлагают термин «RBD-плюс» для обозначения таких пациентов, которые могут иметь ассоциированные факторы риска и/или признаки и симптомы нейродегенеративного заболевания.

Наконец, возможно, наиболее важной необходимостью в исследованиях в этой области неврологии является обнаружение и тестирование биомаркеров для определения того, у кого и когда именно произойдет конверсия в альфа-синунклеинопатию, для определения стратегии нейропротекции для предотвращения прогрессии нейродегенерации у выявленных лиц из группы риска [14].

Также при БП наблюдаются такие нарушения сна, как фрагментация ночного сна с частыми ночными пробуждениями и чрезмерной дневной сонливостью. В качестве основных причин фрагментации ночного сна могут служить ноктурия, ночные крампи, ночная дистония.

Для МСА также характерно обнаружение по данным полисомнографического исследования (ПСГ) быстрого сна без атонии, встречаемость которого достигает 90%. Для МСА, помимо RBD, характерны дыхательные нарушения в виде обструктивного или центрального апноэ сна, ночного смешанного стридора. Нарушение дыхания в виде ночного стридора встречается у 42% пациентов с МСА [25]. Причиной данных нарушений является различный уровень поражения мышц гортани (паралич голосовых связок или односторонний паралич перстневидной мышцы, а также парадоксальное движение голосовых связок). Считается, что данное дыхательное расстройство является одной из причин более высокой смертности среди таких пациентов, особенно в ночное время [26]. EDS встречается у 28% пациентов с МСА, при этом согласно данным ПСГ структура ночного сна существенно не нарушена.

ДТЛ — вариант синуклеинопатии, характеризующийся наличием прогрессирующих КН, зрительных галлюцинаций, синдрома паркинсонизма. При данной форме нейродегенерации встречаемость RBD варьирует от 44 до 65%. В качестве других нарушений при ДТЛ описываются единичные случаи наблюдения синдрома беспокойных ног.

Терапия нарушений сна

В структуре сна пациентов с синуклеинопатиями основной проблемой, которая требует терапии, является RBD. Клоназепам был первым лекарственным препаратом, описанным для использования при RBD, и для многих медицинских специалистов остается основой лечения.

Согласно последним исследованиям, использование мелатонина в дозе 3—6 мг также позволило достигнуть уменьшения клинических проявлений RBD [27, 28].

В терапии сонно-зависимых дыхательных расстройств, чаще встречающихся при МСА, при наличии в их структуре обструктивного апноэ и стридора эффективным будет проведение данного вида терапии — Continuous Positive Airway Pressure (СРАР). Однако при наличии центрального апноэ достижение положительного эффекта возможно только при проведении адаптивной сервовентиляции [29, 30].

Заключение

Таким образом, следует отметить необходимость анализа описанных расстройств сна у пациентов с различными формами синуклеинопатий для улучшения ведения и лечения данной группы больных. Данные проведенного анализа могут быть применены в создании алгоритмов стратификации риска феноконверсии и прогноза заболеваний. Возможность выявления высокого риска развития нейродегенеративных заболеваний у пациентов с RBD будет иметь первостепенное значение. Кроме того, это позволит расширить наши знания о доклинических проявлениях альфа-синуклеинопатий.

Кроме того, выявление лиц, находящихся в группе риска по нейродегенеративным расстройствам, может в конечном счете обеспечить платформу для тестирования возможных нейропротектективных агентов, предназначенных для терапии данных заболеваний.

Результаты получены в рамках реализации программы деятельности Лидирующего исследовательского центра, реализующего дорожную карту по «сквозной» цифровой технологии «Технологии виртуальной и дополненной реальности» при финансовой поддержке Минкомсвязи России и АО «РВК» (Договор о предоставлении гранта №003/20 от 17.03.20, идентификатор соглашения о предоставлении субсидии 0000000007119Р190002)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.