Церебральная амилоидная ангиопатия, коморбидная с фибрилляцией предсердий

Спорадическая церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) представляет собой возраст-ассоциированную церебральную микроангиопатию, в основе которой лежит отложение β-амилоида в стенках артерий малого и среднего калибра, капиллярах и лептоменингеальных сосудах головного мозга [1, 2].

Сведения о распространенности ЦАА немногочисленны и варьируют в широком диапазоне в зависимости от возраста наблюдавшихся лиц и применявшихся методов обследования. Так, частота встречаемости ЦАА в возрасте 65—70 лет, по данным аутопсии, может составлять от 2 до 22% [3].

Согласно модифицированным Бостонским критериям, правомерными считаются такие варианты диагноза, как достоверная, вероятная и возможная ЦАА [2]. Достоверная ЦАА диагностируется на основании результатов патоморфологического исследования, в то время как диагноз вероятной ЦАА устанавливается прижизненно [4]. Для клиницистов наиболее актуально распознавание именно вероятной ЦАА.

Частота встречаемости ЦАА увеличивается в пожилом возрасте, что определяет ее частую коморбидность с сердечно-сосудистой патологией. Особое значение для клинической практики представляет сочетание ЦАА с фибрилляцией предсердий (ФП), поскольку назначаемые больным ФП антитромбоцитарные препараты нередко противопоказаны при коморбидной ЦАА, повышающей риск внутримозговых кровоизлияний (ВМК).

Цель работы — описание клинического случая коморбидности ЦАА с ФП у больного с ишемическим инсультом (ИИ).

Пациент А., 72 года, был доставлен родственниками в приемный покой регионального сосудистого центра с жалобами на слабость в ногах. За три часа до госпитализации у больного внезапно появился «туман» перед глазами (не смог рассмотреть цифры на экране телефона), отмечалась однократная рвота, после чего возникла небольшая слабость в ногах («ноги стали как ватные»). В анамнезе — гипертоническая болезнь на протяжении последних 5 лет. Антигипертензивные препараты принимал регулярно, артериальное давление (АД) контролировал.

Объективный статус при поступлении в приемный покой: сознание ясное; АД=150/80 мм рт.ст., тоны сердца ритмичные, ЧСС=88 уд. в мин, частота дыхания 16 в мин.

В неврологическом статусе: зрачки средних размеров, D=S, фотореакции сохранены, низкоамплитудный взор-индуцированный горизонтальный нистагм; окулоцефалический рефлекс сохранен. Лицо симметрично. Бульбарные функции не нарушены. Легкая дисметрия и интенционный тремор при выполнении пальценосовой и пяточноколенной проб справа; легкий адиадохокинез справа. В усложненной пробе Ромберга — легкое пошатывание с латерализацией вправо. Мышечная сила в конечностях — 5 баллов, сухожильные рефлексы обычной амплитуды, без асимметрии сторон. Поверхностная и глубокая чувствительность сохранена.

КТ головного мозга признаков церебральной патологии не выявила, однако с учетом клинических проявлений пациент был госпитализирован с подозрением на ИИ. В первые сутки пребывания в сосудистом центре была проведена МРТ головного мозга с использованием импульсных последовательностей Т1, Т2, FLAIR и диффузионно-взвешенных изображений (DWI) с построением карт интегрального коэффициента диффузии. В правой гемисфере мозжечка выявлен очаг 3×2 мм, по характеристикам соответствующий ИИ в зоне кровоснабжения задней нижней мозжечковой артерии (рис. 1). Наряду с этим имелось расширение периваскулярных пространств (ПВП) в полуовальном центре с обеих сторон (рис. 2) и выявлялись гиперинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) зоны белого вещества в задних отделах головного мозга (рис. 3). Указанные признаки могли соответствовать негеморрагическим нейровизуализационным признакам ЦАА. Также в проекции левой угловой извилины обнаруживался кортикальный гиперинтенсивный на Т1-ВИ очаг с повышением сигнала при исследовании в режиме DWI (b=1000), по характеристикам соответствующий кровоизлиянию на стадии отложения внутриклеточного метгемоглобина (рис. 4).

Рис. 1. МРТ головного мозга пациента А.

а — DWI с коэффициентом диффузии b=1000, аксиальная плоскость. Отмечается участок ограничения диффузии в правой миндалине мозжечка (стрелка); б — зоны кровоснабжения задних нижних мозжечковых артерий на соответствующем срезе мозжечка обведены пунктирной линией.

Рис. 2. Т2-ВИ, аксиальная проекция. Видны расширенные ПВП в белом веществе больших полушарий (стрелки).

Рис. 3. Изображение в режиме FLAIR, аксиальная проекция.

Отмечается гиперинтенсивность перивентрикулярного белого вещества головного мозга с обеих сторон (стрелки).

Рис. 4. Микрокровоизлияние в субкортикальных отделах левой угловой извилины на стадии образования метгемоглобина.

а — Т1-ВИ, сагиттальная плоскость (стрелка); б — DWI с коэффициентом диффузии b=1000, аксиальная проекция (стрелка).

Показатели общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимических анализов крови и коагулограммы находились в пределах референсных значений, за исключением того, что имелась гиперхолестеринемия (6,16 ммоль/л) с повышением уровня липопротеинов низкой плотности до 4,0 ммоль/л.

Электрокардиография зарегистрировала ФП с частотой активации желудочков 88—107 в мин, нарушение внутрижелудочковой проводимости и признаки гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). По данным эхокардиоскопии нарушений сократительной функции ЛЖ не выявлено (фракция выброса — 58%); обнаружены незначительно выраженная гипертрофия стенок ЛЖ, дегенеративные изменения аортального и митрального клапанов. Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных сосудов гемодинамически значимых стенозов не обнаружило.

У больного был диагностирован ИИ неустановленной этиологии в соответствии с критериями TOAST. Точный подтип инсульта установить не представлялось возможным, поскольку, с одной стороны, у больного имелась такая его вероятная причина, как ФП, но, с другой стороны, очаг не достигал размера более 1,5 см, что включено в критерии диагностики кадиоэмболического подтипа инсульта [5]. Лакунарный подтип не был установлен в связи с тем, что в критерии диагностики лакунарного инфаркта по TOAST не включены очаги в мозжечке.

На следующий день после поступления в сосудистый центр с учетом выявленных с помощью МРТ в день поступления косвенных признаков ЦАА больному было проведено дополнительное нейровизуализационное обследование головного мозга с использованием импульсной последовательности T2*-градиентное эхо (Т2*GRE), результаты которого указали на множественные мелкие очаги пониженного сигнала в кортико-субкортикальных отделах лобных, височных и затылочных долей больших полушарий головного мозга (рис. 5).

Рис. 5. МРТ в режиме T2*GRE, аксиальная проекция.

Отмечаются множественные кортико-субкортикальные точечные участки низкого сигнала, соответствующие участкам образования гемосидерина на месте перенесенных микрокровоизлияний (стрелки).

Данные анамнеза, клинического осмотра, лабораторных исследований и нейровизуализационного обследования позволили исключить такие возможные причины ВМК, как черепно-мозговая травма, опухоль головного мозга, артерио-венозные мальформации, васкулиты, коагулопатии, прием антикоагулянтов.

При исследовании когнитивного статуса суммарный балл по Монреальской шкале оценки когнитивных функций составил 27 из 30 баллов, что соответствует легкой степени нарушений, а по батарее лобной дисфункции — 16 баллов, что свидетельствует об отсутствии клинически значимой регуляторной дисфункции.

Учитывая возраст пациента (старше 55 лет), клинические признаки острого инсульта и результаты нейровизуализации (множественные корково-субкортикальные церебральные микрокровоизлияния (ЦМК), гиперинтенсивность белого вещества в затылочных областях, билатеральное расширение ПВП в полуовальном центре, признаки острого мелкого очага ишемии в правой гемисфере мозжечка и подострого кровоизлияния в нижних отделах левой угловой извилины), был сформулирован диагноз: «Ишемический инсульт неустановленной этиологии с локализацией очага ишемии в правой гемисфере мозжечка по данным нейровизуализации, острейший период. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Вероятная церебральная амилоидная ангиопатия. Фибрилляция предсердий, персистирующая форма (CHA2DS2-VASc 4 балла, HAS-BLED 3 балла). Хроническая сердечная недостаточность I стадии, II ФК (NYHA). Дислипидемия IIa».

Лечение больного с момента поступления в сосудистый центр выполнялось в соответствии со стандартами лечения ИИ. Тромболитическая терапия (ТЛТ) не проводилась в связи с поступлением больного позднее времени «терапевтического окна». Терапия в острейшем периоде ИИ включала ацетилсалициловую кислоту, антигипертензивные препараты, статины. К завершению острейшего периода, на четвертый день после инсульта, был осуществлен переход с ацетилсалициловой кислоты пероральные антикоагулянты — неантагонисты витамина К (НОАК). Был назначен препарат дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки, применение которого для вторичной профилактики ИИ обосновывалось наличием ФП.

Через неделю после развития ИИ исходная клиническая симптоматика (интенционный тремор в правых конечностях и неустойчивость в пробе Ромберга) полностью регрессировала. При выписке из стационара больному было рекомендовано продолжить прием антигипертензивных препаратов с целевым значением АД на уровне 120—140/80—90 мм рт.ст., перорального антикоагулянта (дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки) и статина (аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки). Также было рекомендовано наблюдение у невролога и повторение МРТ головного мозга через 6 мес с использованием импульсных последовательностей Т2*GRE или изображений, взвешенных по магнитной восприимчивости (SWI), для оценки прогрессирования ЦАА.

ЦАА у описанного больного, госпитализированного в сосудистый центр с нетяжелым ИИ, была коморбидна с ФП, однако именно она определила необходимость тщательного анализа возможности применения НОАК, назначаемых, согласно современным рекомендациям, постинсультным больным с ФП [5].

Клиническая картина ЦАА представляет трудности из-за своей большой вариабельности [6]. У больных могут наблюдаться повторяющиеся ВМК (преимущественно лобарные), прогрессирующие когнитивные нарушения, преходящие эпизоды очаговой неврологической симптоматики («амилоидные периоды»), мигренеподобные пароксизмы, а также эпилептические приступы [7—9]. У наблюдаемого нами больного указанных клинических проявлений по данным анамнеза не было, однако их отсутствие не является основанием для исключения диагноза ЦАА [10, 11].

Что касается ИИ, то долгое время полагали, что у больных с ЦАА он наиболее часто обусловлен другими коморбидными причинами, прежде всего кардиоэмболией при ФП. Лишь в последние годы было доказано, что развитие кортикальных мелких (менее 0,5 см в диаметре) инсультов в задних отделах головного мозга может быть обусловлено именно ЦАА, а не микроэмболией, вызываемой сопутствующей патологией [12]. Подтверждением этому служит частое обнаружение у пациентов с ЦАА на аутопсии микроинфарктов, сочетающихся с ЦМК, что свидетельствует об их общем происхождении [13]. Мелкий очаг ишемии в миндалине мозжечка (в бассейне кровоснабжения задней нижней мозжечковой артерии) у наблюдаемого нами пациента с равной вероятностью мог быть обусловлен как ЦАА, так и ФП, поскольку слои серого и белого вещества в миндалине располагаются достаточно компактно и нет дифференциации на корковые и глубинные структуры; какие-либо точные доказательства в пользу первого или второго предположения в данном случае отсутствовали. При ЦАА микроинфаркты описаны в коре больших полушарий головного мозга, однако их локализацию в коре мозжечка также нельзя исключить.

Нейровизуализационными маркерами ЦАА (согласно обновленным Бостонским критериям 2010 г.) признаны лобарные гематомы, множественные кортикальные микрокровоизлияния, конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние (кСАК) и кортикальный поверхностный сидероз (кПС). Два последних признака строго специфичны для ЦАА и выявляются чаще всего с помощью импульсных последовательностей T2*GRE и SWI [14].

Другими значимыми для верификации ЦАА нейровизуализационными признаками (обсуждаемыми на предмет включения во вторую версию Бостонских критериев) служат так называемые негеморрагические маркеры поражения белого вещества головного мозга. Первым из них является расширение ПВП в полуовальном центре и, несмотря на то что речь идет о маркерах поражения белого вещества, — в базальных ганглиях [2].

Вторым негеморрагическим признаком поражения белого вещества, характерным для ЦАА и рассматриваемым для включения в новые Бостонские критерии, является гиперинтенсивность перивентрикулярного, глубокого или юкстакортикального белого вещества головного мозга, степень которой определяется на аксиальных МРТ-срезах в режиме FLAIR по шкале Fazekas от 0 до 3 баллов. Перивентрикулярное белое вещество, согласно A. Charidimou и соавт. [2], находится вокруг боковых желудочков и удалено от них не более чем на 5 мм, а глубокое белое вещество расположено между глубоким и юкстакортикальным; юкстакортикальное, в свою очередь, находится рядом с корой больших полушарий и удалено от нее не более чем на 5 мм.

Третьим современным негеморрагическим маркером поражения белого вещества при ЦАА считают преобладание гиперинтенсивности глубокого и перивентрикулярного белого вещества в затылочных областях головного мозга. Для его измерения определяют фронто-окципитальный градиент: вначале суммируют оценки (по шкале Zhu, от 0 до 2 баллов) гиперинтенсивности перивентрикулярного, глубокого и юкстакортикального белого вещества в лобной области, затем — в затылочной области, после чего находят разницу между указанными суммарными показателями. Фронто-окципитальный градиент может находиться в диапазоне от –6 до +6 баллов, при этом на преобладание изменений белого вещества в затылочных долях указывает его отрицательное значение [2, 15].

Четвертый признак — наличие множества (свыше 10) мелких корково-субкортикальных округлых или овальных зон гиперинтенсивности белого вещества в режиме FLAIR (мультипятнистый паттерн) [2].

У описанного нами больного основанием для диагноза вероятной ЦАА послужили МРТ-признаки, соответствующие модифицированным Бостонским критериями 2010 г.: множественные корковые и субкортикальные микрокровоизлияния по данным проведения МРТ головного мозга с импульсной последовательностью Т2*GRE, а также кортикальный очаг в проекции левой угловой извилины, гиперинтенсивный при исследовании в режиме Т1-ВИ, с повышением сигнала в режиме DWI (b=1000), по сигнальным характеристикам соответствующий кровоизлиянию на стадии отложения внутриклеточного метгемоглобина.

У больного также имелись дополнительные негеморрагические нейровизуализационные признаки ЦАА, а именно: расширение ПВП в полуовальном центре с обеих сторон, гиперинтенсивность перивентрикулярного и глубокого вещества головного мозга (оценка по Fazekas 2 балла) и отрицательный фронто-окципитальный градиент (–2 балла) на аксиальных срезах в режиме FLAIR по данным МРТ головного мозга.

Лечение ИИ у больных с ЦАА представляет сложности в связи с тем, что ЦАА существенно повышает риск внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением тромболитических препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов [11, 16, 17]. В этой связи внутривенная ТЛТ у больных с ЦАА разрешена лишь при наличии у больного менее 10 ЦМК по данным МРТ головного мозга и противопоказана при наличии лобарных гематом и диссеминированного кПС [17].

Для проведения вторичной профилактики ИИ у больных ЦАА необходим тщательный анализ соотношения риска/пользы назначения антикоагулянтов или антиагрегантов у каждого конкретного пациента, то есть сопоставление вероятности развития ИИ в случае отказа от этих препаратов и вероятности развития геморрагического инсульта при их применении [11, 16]. В такого рода случаях R. Cannistraro и J. Meschia [16] рекомендуют ответить на следующие вопросы: каким является исходный риск ИИ, связанный с ФП; насколько применение пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов снизит риск ИИ при ФП; каким является исходный риск ВМК у пациента, имеющего маркеры вероятной ЦАА; насколько применение пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов повысит риск ВМК; как изменится соотношение риска/пользы от применения антикоагулянтов и антиагрегантов со временем?

Назначение НОАК при ЦАА считается показанным перенесшим ИИ больным, у которых имеется ФП и у которых по данным нейровизуализации нет лобарных гематом, кСАК и кПС [16]. Наличие одних лишь ЦМК не считается в таких случаях противопоказанием к использованию НОАК [16], поэтому наблюдаемому нами больному был назначен дабигатран. Ранние сроки начала антикоагулянтной терапии у данного больного (на третьи сутки после ИИ) определялись низким исходным баллом по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) — 3 балла и малым размером очага инсульта [18].

Антикоагулянты — антагонисты витамина К (варфарин) противопоказаны при ЦАА во всех случаях, вне зависимости от характера нейровизуализационных изменений головного мозга [19]. В качестве альтернативы антикоагулянтной терапии пациентам с ЦАА с коморбидной ФП предлагается проводить эндоваскулярную окклюзию ушка левого предсердия [20].

Антиагреганты для вторичной профилактики ИИ больным с ЦАА применяют, поскольку польза от их применения превосходит риск геморрагических осложнений [6]. Так, в исследовании D. Wilson и соавт. [21] доказано, что риск развития повторного ИИ у пациентов с ЦАА, имеющих более 20 ЦМК, без применения антиагрегантов значительно выше, чем возникновение ВМК на фоне антиагрегантной терапии. Эти данные подтверждают результаты проспективного рандомизированного исследования RESTART (The REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial) [22].

Назначение статинов перенесшим инсульт больным с ЦАА рекомендуется осуществлять с осторожностью, поскольку помимо липидоснижающего действия статины оказывают антитромбоцитарный эффект посредством модуляции фибринолитических процессов, коагуляционного каскада и функции тромбоцитов [6, 23, 24]. В этой связи наблюдаемому нами больному аторвастатин был назначен в дозе 40 мг в сутки, то есть в дозе, меньшей рекомендуемой в настоящее время [25].

В качестве альтернативной липидоснижающей терапии при ЦАА могут быть назначены ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) [6, 26].

ЦАА может быть коморбидна с другой сердечно-сосудистой патологией, в том числе с ФП, что порождает определенные трудности в диагностике и лечении больных.

Наиболее частыми клиническим проявлениями ЦАА являются ЦМК, однако при данной патологии также возможно и развитие кортикальных микроинфарктов.

Развитие мелкого инфаркта в коре головного мозга у больного, имеющего сочетание ЦАА с ФП, может быть обусловлено любым из этих заболеваний.

Выявление ЦАА у больного с ФП, перенесшего ИИ, требует тщательного анализа пользы и риска назначения лекарственных препаратов для вторичной профилактики острой ишемии головного мозга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.