Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости вследствие высоких показателей заболеваемости, смертности и инвалидизации [1].
В настоящее время в Российской Федерации в каждом регионе функционируют отделения для лечения пациентов с ОНМК в составе региональных сосудистых центров (РСЦ) и первичных сосудистых отделений (ПСО). Данные отделения являются подразделениями региональных учреждений здравоохранения и формируют единую сеть по оказанию специализированной помощи при инсульте, в них, согласно региональным приказам по маршрутизации, осуществляется медицинская эвакуация пациентов с ОНМК [2].
В соответствии с современными представлениями основным направлением в лечении ишемического инсульта (ИИ) является восстановление нарушенного кровотока в очаге поражения, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем. Безопасность и эффективность системной тромболитической терапии (ТЛТ) при ИИ с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена — rt-PA (алтеплазы) были доказаны в ряде крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (NINDS, ECASS I, II, III, ATLANTIS) [3—7]. Согласно рекомендациям Американской ассоциации инсульта (ASA) (класс доказательности 1, уровень В), системная ТЛТ с использованием rt-PA является наиболее эффективным методом лечения ИИ в первые 4,5 ч от начала развития заболевания [8].
К 2010 г. сложились предпосылки к созданию перечня стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации, в который вошла и алтеплаза. В результате реализации этого проекта компания «ГЕНЕРИУМ» разработала и зарегистрировала первый биоаналог алтеплазы — препарат Ревелиза. В процессе разработки сопоставимость биоаналога с референтным препаратом Актилизе была подтверждена в рамках комплекса сравнительных исследований физико-химических характеристик, биологической активности, фармакодинамики и фармакокинетики, а также клинической безопасности и эффективности в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда [9, 10]. Ревелиза выпускается в форме лиофилизата, имеет такую же дозировку, метод и способ введения, как и оригинальная алтеплаза. В соответствии с правилами разработки и регистрации биоаналогичных препаратов [11] Ревелиза применяется по всем показаниям, зарегистрированным для референтного препарата. С 2018 г. отечественный биоаналог алтеплазы Ревелиза применяется в рутинной практике для лечения острого инфаркта миокарда.
Цель настоящего открытого проспективного многоцентрового неинтервенционного регистрового исследования IVT-AIS-R — оценка безопасности и эффективности препарата Ревелиза у пациентов с ИИ в реальной клинической практике.
Материал и методы
Данное исследование является открытым проспективным многоцентровым неинтервенционным (регистровым) исследованием. В ходе исследования не было предусмотрено какого-либо вмешательства в обычную клиническую практику, в том числе применения исследуемой терапии или специальных методов исследования. В исследовании принимают участие 12 центров в 12 регионах Российской Федерации. Для полноценной оценки сбор данных осуществлялся по типу сплошной выборки, без разделения по группам, возрасту, полу и исходам.
В настоящей статье представлены результаты промежуточного анализа на 08.08.20, включающего данные о результатах стационарного этапа лечения 223 пациентов, которым проводилась ТЛТ при помощи препарата Ревелиза.
Сбор данных осуществлялся на регулярной основе из историй болезни в ходе стационарного лечения пациентов, а также на основании данных, полученных врачами при осмотре пациентов или после выписки во время телефонных контактов с пациентами или их родственниками. Вся информация вносилась исследователем в электронную индивидуальную регистрационную карту.
Критерии включения: пациенты любого пола в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом ИИ; проведение пациенту внутривенной ТЛТ препаратом Ревелиза в течение первых 4,5 ч от начала развития заболевания. Критерии невключения соответствовали противопоказаниям к системной ТЛТ согласно клиническому протоколу реперфузионной терапии ИИ [12], в соответствии с которым также выполнялось клиническое, инструментальное и лабораторное обследование пациентов до ТЛТ и в течение первых суток после проведения ТЛТ. Симптомную геморрагическую трансформацию определяли в соответствии с критериями исследования ECASS 3 [7].
Оценивались демографические данные (пол, возраст), антропометрические измерения (масса тела); данные анамнеза (наличие сопутствующих заболеваний); жизненно важные показатели: артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС); клинические данные (балл по шкале NIHSS на момент поступления в стационар, балл по модифицированной шкале Рэнкина до начала заболевания); сведения о применяемых препаратах (антикоагулянты, антиагреганты, антигипертензивные препараты и др.); лабораторные показатели: международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбоциты, глюкоза крови.
Первичными конечными точками (оценка эффективности) исследования являются:
— частота случаев благоприятного клинического исхода (от 0 до 2 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) (на 30-й день ±7 дней и на 90-й день ±7 дней после проведения ТЛТ);
— частота случаев неблагоприятного клинического исхода или смерти (от 3 до 6 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) (на 30-й день ±7 дней и на 90-й день ±7 дней после проведения ТЛТ);
— доля пациентов с неврологическим улучшением (на 4 балла и более по шкале NIHSS) в течение первых 24 ч после проведения ТЛТ.
Анализ безопасности проводился по следующим показателям:
— частота симптомных внутричерепных кровоизлияний в течение 24 ч после проведения ТЛТ;
— частота любых внечерепных кровоизлияний в течение 24 ч после проведения ТЛТ;
— летальность.
Также оценивали динамику неврологического статуса пациентов по шкале NIHSS.
Протокол исследования был утвержден заседанием Ученого совета ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России и одобрен решением локального этического комитета. Исследование зарегистрировано на ресурсе clinicaltrials.gov под номером NCT04674293.
Для описания характеристик пациентов, представляющих численные переменные (возраст, масса тела, значения шкал неврологического статуса и др.), определены среднее значение и стандартное отклонение. Для оценки частоты осложнений в различных временны́х точках приведено количество пациентов в формате n/N, а также доля. Для оценки динамики использовался критерий Уилкоксона. В нижеизложенном описании результатов для оценки используются абсолютные числа, процент от выборки, а также SD — стандартное отклонение, IQR — межквартильный размах и p — уровень значимости.
Результаты
При анализе выборки распределение пациентов по полу оказалось приблизительно равным: 112/223 (50,2%) женщин и 111/223 (49,8%) мужчин, средний возраст составил 66,6±13,5 года. Средняя масса тела составила 79,8±15,5 кг.
При оценке гемодинамики перед проведением ТЛТ измерялось систолическое и диастолическое АД, средние показатели которого составили соответственно 157,9±27,5 и 88,9±12,3 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений составила 79,7±14,0 уд. в мин. Значительная часть пациентов, включенных в исследование, имели среднюю тяжесть выраженности неврологического дефицита, средний балл по шкале NIHSS при поступлении в стационар составил 11,3±6,2. Средний балл по шкале Рэнкина до заболевания был менее 1 и составил 0,4±0,9. Средний показатель глюкозы крови при поступлении составил 6,7 ммоль/л, что, вероятнее всего, связано как с наличием у 21,5% пациентов сахарного диабета, так и с транзиторным повышением уровня гликемии в дебюте ОНМК. Медиана показателей МНО и АЧТВ составили соответственно 1,05±0,15 ед. и 28,5±7,6 с, количество тромбоцитов — 226,2±70,1 109/л, что соответствовало протоколу проведения ТЛТ [10].
Анализ частоты представленности сопутствующих заболеваний выявил достаточно выраженную коморбидность у пациентов, включенных в исследование, с наличием нескольких факторов риска развития инсульта у одного больного. Большинство пациентов (96%) страдали гипертонической болезнью, у 74% больных была выявлена хроническая сердечная недостаточность, у 57,4% — ишемическая болезнь сердца, из них 8,5% пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда. В 33,2% случаях отмечались различные нарушения сердечного ритма, преимущественно пароксизмальная или постоянная форма фибрилляции предсердий. Перенесенные ранее ОНМК в анамнезе отмечались у 18,4% пациентов.
Также была проанализирована терапия, применяемая пациентами до развития настоящего заболевания. Антикоагулянты по разным показаниям получали 0,9% пациентов, антиагреганты — 27,4% пациентов.
Анализ показателей безопасности выявил, что у 17 (7,6%) пациентов из анализируемой выборки развились геморрагические осложнения, из них у 16 (7,1%) отмечалось развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга. Симптомная геморрагическая трансформация имела место только у 7 (3,1%) пациентов, у 3 из которых таковая явилась причиной летального исхода. Экстракраниальные кровотечения развились у 3 пациентов: в 2 случаях в сочетании с асимптомной геморрагической трансформацией у пациентов развились желудочно-кишечное кровотечение (у 1 пациента) и подкожная гематома на шее (у 1 пациента), в 1 случае развилось геморроидальное кровотечение.
Показатель больничной летальности составил 13,9% (умер 31 пациент). В большинстве случаев (у 19/31 (62,3%) пациентов) причиной летального исхода был обширный инфаркт головного мозга с развитием дислокационного синдрома, в 3 случаях — симптомная геморрагическая трансформация, в 1 случае — инфаркт миокарда, в 1 случае — тромбоэмболия легочной артерии, в 7 случаях — синдром полиорганной недостаточности.
Улучшение по шкале NIHSS на 4 балла и более через 24 ч после ТЛТ было выявлено у 16 (7,3%) пациентов. Доля пациентов с хорошим функциональным восстановлением (0—2 балла по модифицированной шкале Рэнкина) при выписке составила 48,2%, частота развития неблагоприятного функционального восстановления и летального исхода (3—6 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) составила 51,8%. Медиана динамики показателя по шкале инсульта NIHSS через 1 ч, 1 сут и на 7-й день составила соответственно 8 баллов, 6 баллов и 4 балла (p<0,0001).
Обсуждение
В настоящем исследовании впервые были проанализированы данные безопасности и эффективности применения препарата Ревелиза у пациентов с ИИ. Поскольку в силу дизайна нашего исследования отсутствовали группа сравнения с оригинальным препаратом и группа плацебо, нами был выполнен сравнительный анализ основных результатов с опубликованными ранее данными регистровых исследований с применением референтного препарата. Результаты сравнительного анализа представлены в таблице.
Таблица. Сравнительная оценка полученных в исследовании IVT-AIS-R данных с результатами регистровых исследований
|
Показатель |
IVT-AIS-R |
Российская Федерация (2014 г.) [13] |
SITS-MOST [14] |
|
Летальность, % |
13,9 |
13,2 |
11,3* |
|
Симптомная геморрагическая трансформация, % |
3,1 |
6,7 |
3,7 |
|
Хорошее функциональное восстановление (0—2 балла по модифицированной шкале Рэнкина), % |
48,2 |
49 |
54,8* |
|
Балл по NIHSS при поступлении |
11,3 |
13 |
12 |
Примечание. * — оценка выполнена через 3 мес после инсульта.
Полученные данные промежуточного анализа исследования IVT-AIS-R в целом сопоставимы с результатами ранее проведенного в Российской Федерации исследования с референтным препаратом алтеплазы [13], а также с данными регистра SITS-MOST [14] по частоте развития симптомной геморрагической трансформации, уровню летальности и функциональному восстановлению по модифицированной шкале Рэнкина. При этом стоит заметить, что включенные в наше исследование пациенты отличались высокой степенью коморбидности.
Ограничениями настоящего исследования являются отсутствие группы сравнения с референтным препаратом алтеплазы (группа плацебо не может быть сформирована по этическим соображениям), а также отсутствие данных об исходах заболевания на 60-й и 90-й дни от начала инсульта, поскольку в настоящее время продолжается включение пациентов в исследование, а также регистрация данных отдаленных исходов.
Заключение
Полученные в результате настоящего промежуточного анализа регистрового исследования IVT-AIS-R данные о применении препарата Ревелиза у пациентов с ИИ позволяют сделать вывод о сопоставимом профиле безопасности и эффективности применения данного препарата по сравнению с другими регистровыми исследованиями алтеплазы. Планируется дальнейшее проведение исследования.
Клиническое исследование осуществлялось при финансовой и организационной поддержке компании АО «Генериум».
Clinical research carried out with financial and organizational support the support of the company JSC «GENERIUM».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.