Коронавирусы — семейство РНК-содержащих вирусов, известное уже более 50 лет. К ним относятся возбудители острых респираторных синдромов, таких как SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 (COVID-19). Вспышка SARS-CoV-1 произошла в 2002 г., в последующие годы проводились исследования нового вируса и отмечалось, что вирус обладает тропностью не только к легочной, но и к нервной ткани [1]. В результате исследования аутопсийного материала в 2005 г. коронавирус был выявлен в головном мозге и приводил к гибели нейронов, гиперплазии глии и локальным отекам [2]. Предполагалось, что вирус проникает в головной мозг в основном через обонятельный нерв [1]. У пациентов с SARS-CoV-1 отмечались головные боли, головокружение, атаксия, гипогевзия, гипосмия, инсульты, миопатии, эпилептические приступы [3]. Похожие неврологические проявления наблюдаются у 36,7% пациентов с COVID-19 [3, 4]. Люди пожилого и старческого возраста более уязвимы для COVID-19, чем молодые. На фоне COVID-19 встречаются различные болевые синдромы (головная боль, миалгии), аносмия, дисгевзия, менингиты, энцефалиты, эпилептические приступы, цереброваскулярные заболевания, энцефалопатии. Кроме того, возможно развитие хронической фазы COVID-19 (постковидного синдрома), а также декомпенсации нейродегенеративных заболеваний на фоне перенесенной инфекции.

Цель работы — анализ особенностей неврологических проявлений COVID-19 у пожилых.

Патогенез COVID-19

Спайковый белок вируса SARS-CoV-2 имеет сродство к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ2) и использует его рецепторы для проникновения в клетку. Рецепторы к АПФ2 находятся во многих тканях человека, например на мембранах пневмоцитов, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, нервов и глиальных клеток, а также гладкомышечных клеток большинства органов [5].

Прямое воздействие вируса на рецепторы АПФ2 на мембране эндотелиальных клеток сосудов провоцирует развитие воспалительного ответа и приводит к повышению концентрации воспалительных цитокинов. У пациентов с COVID-19 отмечается рост количества провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерферона гамма, интерлейкина (IL) -1, IL-2, IL-6 и IL-8) и противовоспалительных цитокинов (IL-4 и IL-10) [6, 7]. Воспалительный каскад в свою очередь ведет к тому, что происходит повреждение стенок сосудов и увеличивается продукция протромботических факторов [8].

От 20 до 55% пациентов, госпитализированных с COVID-19, имеют лабораторные признаки коагулопатии. У них отмечаются увеличение уровня D-димера почти в 2 раза, удлинение протромбинового времени, умеренная тромбоцитопения и снижение уровня фибриногена [8].

Согласно исследованиям, у 58% пациентов с COVID-19 были выявлены антифосфолипидные антитела, у 64% — волчаночный антикоагулянт, у 9—10% — антитела к кардиолипину. Предполагается, что у пациентов развивается антифосфолипидный синдром, приводящий к гиперкоагуляции и тромбозам [9, 10].

Таким образом, вирус SARS-CoV-2, воздействуя на АПФ2 рецепторы, вызывает следующие последствия: выработку воспалительных цитокинов, повреждение стенки сосудов, нарушение свертывающей системы крови, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), дисрегуляцию ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая может приводить к артериальной гипертензии, вариабельности артериального давления (АД) и нарушению электролитного баланса.

Отмечается, что вирус может оказывать прямое воздействие на ткани головного мозга у пациентов с COVID-19. Рецепторы к АПФ2, которые вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку, имеются на поверхности нейронов и глиальных клеток [11]. Рассматриваются 2 возможных пути проникновения вируса в головной мозг: ретроградным аксональным транспортом от периферических обонятельных нейронов и через ГЭБ, который становится проницаемым из-за повреждения эндотелия сосудов и развития воспалительной реакции [7, 12, 13]. Попав в ЦНС, вирус также может поражать астроциты и глиальные клетки, провоцируя выделение медиаторов воспаления, активных форм кислорода, вызывая каскад нейровоспалительных процессов в головном мозге [14].

При COVID-19 может развиваться гипоксия головного мозга на фоне дыхательной и/или сердечно-сосудистой недостаточности, а также в результате нейроинвазии с поражением сосудодвигательного и респираторного центров [14].

Основные механизмы поражения нейронов головного мозга представлены на рис. 1.

Рис. 1. Основные механизмы поражения нейронов головного мозга.

Неврологические проявления острой фазы COVID-19

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)

Одним из наиболее тяжелых осложнений COVID-19 является ОНМК, часто встречающееся у пожилых людей. Согласно данным World Stroke Organization, риск развития ишемического инсульта (ИИ) у пациентов с COVID-19 составляет от 2,8 до 8,7% в первые дни после появления симптомов респираторного заболевания, в среднем через 7 дней после появления симптомов COVID-19 [4, 15]. Кроме того, смертность от инсульта среди пациентов с COVID-19 в 5—6 раз выше, чем у пациентов без COVID-19 [8, 16].

Факторами риска более тяжелого течения и смерти при COVID-19 являются мужской пол, возраст >65 лет, курение, ожирение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета и кардиоваскулярного заболевания [17]. Очевидно, что факторы риска инсульта и тяжелого течения острого респираторного синдрома одинаковы. К тому же у пациентов пожилого возраста чаще встречаются нарушения мозгового кровообращения, которые чаще приводит к летальному исходу.

Наиболее часто при COVID-19 развивается ИИ — согласно исследованиям, в 90,3% случаев [8]. Причем в 65—70% случаев ИИ имеет неуточненную этиологию [18, 19], а в 9,9—22% — причиной ИИ является кардиоэмболия [19, 20]. Для инсульта при COVID-19 наиболее характерно поражение крупных сосудов. Вероятность поражения крупных сосудов у пациентов с COVID-19 в 2,4 раза выше, чем у пациентов без COVID-19 [20, 21].

Отмечается, что чаще всего при ИИ на фоне COVID-19 поражаются лобные и височно-теменные отделы, что может быть связано с большей площадью отмеченных структур [8, 20, 22]. Мультифокальные инсульты отмечаются в 10—28% случаев [8, 20].

Основными патогенетическими механизмами развития ИИ при COVID-19 могут быть васкулит, вызванный иммунным ответом на повреждение эндотелия сосудов, гиперкоагулопатия и кардиоэмболия.

Поражение сердца и клинически значимые аритмии отмечаются примерно у 10% госпитализированных с COVID-19 и у 20—40% пациентов, требующих интенсивной терапии при коронавирусной инфекции [23]. Наибольшее количество рецепторов к АПФ2 находится на мембране кардиомиоцитов и мембране гладкомышечных клеток сосудов сердца [24]. Происходит прямое повреждение миокарда вирусом SARS-CoV-2 с развитием вирусного миокардита, кроме того, повреждению способствует иммунная реакция в виде активации IL-6 с развитием цитокинового шторма [25]. Нарушение регуляции РАС приводит к электролитному дисбалансу, который также сказывается на работе сердца [24]. У пациентов возникают миокардиты, кардиомиопатии, сердечная недостаточность и аритмии. Изменения в работе сердца усугубляются гиперкоагуляцией с формированием тромбов, что может повышать риск развития кардиоэмболического инсульта [26].

Основные механизмы развития ИИ при COVID-19 представлены на рис. 2.

Рис. 2. Основные механизмы развития ишемического инсульта.

При лечении ИИ на фоне COVID-19 могут быть использованы методы хирургической реваскуляризации. В настоящий момент нет данных, что наличие у пациента COVID-19 отрицательно влияет на успешность проведения реканализации [27].

Для профилактики тромбозов больным с ОНМК при COVID-19 показано назначение низкомолекулярных антикоагулянтов, особенно пациентам, находящимся в блоке интенсивной терапии, и пациентам с кардиоэмболией [26]. Назначение антикоагулянтов снижает риск смерти у пациентов с высоким уровнем D-димера [28]. Согласно исследованиям, у пациентов с ИИ при COVID-19, получавших антикоагулянтную терапию, смертность была в 2 раза ниже, чем у не получавших профилактические дозы антикоагулянтов [29]. Однако необходимо точно оценивать риск и пользу назначения антикоагулянтов, так как беспорядочное и необоснованное их назначение может привести к развитию геморрагических осложнений [11]. Внутривенное применение Алтеплазы также может увеличивать риск развития геморрагической трансформации при COVID-19. Так, согласно исследованию G. Ntaios и соавт. [22], из 174 пациентов, перенесших ИИ на фоне COVID-19, геморрагическая трансформация произошла у 12%, из них 20% получали тромболитическую терапию.

Как отмечалось выше, вирус SARS-CoV-2 оказывает прямое повреждающее воздействие на сосуды головного мозга, провоцируя разрыв стенки и геморрагические осложнения [30]. Кроме того, повышение АД на фоне дизрегуляции РАС, вызванной вирусной инвазией, также может вносить вклад в развитие кровоизлияний.

Развитие геморрагического инсульта у пациентов с COVID-19 почти в 2 раза увеличивает риск летального исхода [31]. Согласно исследованиям, геморрагические осложнения характерны для более молодых пациентов [11]. Более чем в ¹/₂ случаев при COVID-19 встречается субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние отмечается примерно у ¹/₃ исследуемых [31].

Вариабельность АД на фоне дисфункции РАС, повреждение стенок сосудов головного мозга, а также повышение проницаемости ГЭБ на фоне COVID-19 может приводить к развитию задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES синдром) с геморрагическим компонентом [32]. При этом у пациентов формируется вазогенный отек в теменно-затылочной области, вызывающий преходящие зрительные и когнитивные нарушения (КН), судорожных приступов [33].

Нельзя игнорировать тот факт, что в условиях пандемии значительно вырос уровень тревоги и стресса у населения. Социальная изоляция, постоянная тревога за свое здоровье и здоровье родственников, изменение привычного образа жизни не могли не сказаться на уровне катехоламинов. Избыточная адренергическая стимуляция, приводящая к выраженному вазоспазму и нарушению микроциркуляции, является еще одной возможной причиной, провоцирующей развитие ОНМК в период пандемии COVID-19 [34].

Энцефалопатия

Под энцефалопатией обычно понимают многоочаговую или диффузную дисфункцию головного мозга. Главное проявление энцефалопатии — ухудшение когнитивных функций (КФ). Те или иные нарушения КФ, от легкого снижения памяти и внимания до тяжелых нарушений, встречаются у 43—66,8% госпитализированных с COVID-19 [35]. Кроме того, энцефалопатия может быть представлена жалобами пациентов на боль, нарушение чувствительности и равновесия.

Около 50% госпитализированных пациентов с гипертермией выше 39° и снижением сатурации кислорода, имели признаки энцефалопатии, такие как атаксия, спутанность сознания, нарушение КФ. Отмечается, что на фоне нормализации состояния признаки энцефалопатии чаще всего регрессировали [4].

Острая энцефалопатия обычно проявляется иным образом, для нее характерны такие явления, как спутанность сознания вплоть до комы. Изменения, характерные для энцефалопатии, такие как дезориентация, ажитация и повышенная сонливость, редко встречаются у пациентов с легким течением COVID-19 (не более 5%), однако часто встречаются у пожилых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом [36, 37]. Установлено, что 84,3% больных, находящихся в блоке интенсивной терапии при COVID-19, — это пациенты с делирием, энцефалопатией и/или другими неврологическими нарушениями. Такие пациенты имеют худший прогноз, им чаще требуется интубация, и длительность пребывания в реанимации у них дольше, чем у пациентов без неврологических проявлений [38].

Факторы, влияющие на развитие энцефалопатии у пожилых пациентов с COVID-19: наличие сосудистых факторов риска, гиподинамии, сахарного диабета, метаболического синдрома и т.д.; гипоксия головного мозга на фоне дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности при COVID-19; другие метаболические нарушения на фоне полиорганной недостаточности (поражения почек, печени); множественные очаги ишемии головного мозга на фоне васкулита, коагулопатии и гипертензии, характерных для тяжелого течения COVID-19; длительная медикаментозная седация и высокие дозы седативных препаратов, особенно у интубированных пациентов; отек головного мозга в результате повышенной проницаемости ГЭБ; выделение на фоне COVID-19 воспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли, IL-6, может вызывать активацию микроглии, приводя к гибели нейронов и энцефалопатии; прямое поражение нейронов головного мозга вирусом SARS-CoV-2. Согласно исследованиям, 72% пациентов, имеющих в анамнезе КН, достигали уровня деменции в течение 6 мес после перенесенного COVID-19, а пациенты с деменцией составляют почти 16% от общего числа умерших на фоне COVID-19 [39, 40].

Развитие ИИ на фоне COVID-19 является важным предрасполагающим фактором для развития КН и деменции после выздоровления от COVID-19. Почти у 20% пациентов с деменцией после COVID-19 КН возникли на фоне тромбоэмболии крупных церебральных артерий. Но больший вклад в развитие выраженных КН после перенесенного COVID-19 вносит патология мелких сосудов головного мозга. Так, около 80% случаев сосудистой деменции связано именно с патологией мелких сосудов головного мозга. Это подтверждают данные нейровизуализации: у 50% пациентов с деменцией отмечаются изменения белого вещества вследствие поражения мелких церебральных артерий. Данные нейровизуализации подтверждают наличие микроструктурных поражений головного мозга и спустя 3 мес после регресса основных симптомов COVID-19 [41]. У 20—40% пациентов, госпитализированных в блок интенсивной терапии для лечения COVID-19, сохраняется снижение КФ после выздоровления [42].

Нарушение КФ в виде замедленности психомоторных реакций и ощущения «тумана в голове» и «отупения» может возникать в рамках хронической фазы COVID-19.

Кроме того, учитывая особенности патогенеза SARS-Cov-2 предполагается, что вирус может провоцировать развитие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, сопровождающихся КН и деменцией [43].

Менингит и энцефалит

Результаты исследований с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление РНК вируса SARS-CoV-2 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) имеет противоречивые результаты, в большинстве исследований — отрицательный результат. Однако есть ряд исследований, подтверждающих наличие РНК вируса в ЦСЖ у пациентов с COVID-19 и клиникой менингита и энцефалита [44, 45]. В ряде исследований ЦСЖ у пациентов с COVID-19 обнаруживаются антитела к SARS-CoV-2. Кроме того, в ряде исследований отмечалось повышение уровня IL-6 в ЦСЖ у пациентов с COVID-19 [46].

При исследовании аутопсийного материала вируса SARS-CoV-1 были выявлены признаки демиелинизации, вирусные белки и антигены в головном мозге. Учитывая, что патогенез коронавирусов очень схож, можно предположить, что вирус SARS-CoV-2 также может оказывать прямое воздействие на нейроны и глиальные клетки головного мозга [47].

Описан случай энцефалита при коронавирусной инфекции, подтвержденный с помощью нейровизуализации, а также гистологически после нейрохирургической операции. Преимущественно была поражена височная доля, также может быть вовлечен таламус и гиппокамп [36]. Кроме того, при исследовании аутопсийного материала вирус SARS-CoV-2 был обнаружен у 53% (21) больных с COVID-19 [48].

Большинство авторов предполагают, что наиболее вероятная причина развития менингита и энцефалита при COVID-19 связана с активацией микроглии и повышенным образованием воспалительных медиаторов в головном мозге, развитием цитокинового ответа, а не с прямым поражением нейронов вирусом SARS-CoV-2 [48, 49].

Болевые синдромы

Головные боли и боли в мышцах часто встречаются при острых респираторных вирусных инфекциях, особенно у пожилых пациентов [50]. Связаны они в основном с повышением температуры тела и выработкой пирогенов, а также с прямым воздействием вируса и активацией ряда воспалительных медиаторов [51].

Головные боли встречаются у 1,7—33,9 % пациентов с COVID-19 [52]. Рассматриваются следующие механизмы развития головной боли у пациентов с COVID-19 [53, 54]:

— гипоксия головного мозга в результате вирусного поражения легочной ткани может приводить к церебральной вазодилатации, отеку оболочек головного мозга и, как следствие, к головной боли;

— учитывая наличие в головном мозге большого количества рецепторов АПФ2, возможно прямое воздействие вируса на нервную ткань;

— кроме того, в ответ на вирусную инфекцию отмечается повышение выработки воспалительных цитокинов;

— нарушение в функционировании РАС на фоне коронавирусной инфекции может приводить к вариабельности АД;

— повышение проницаемости ГЭБ с развитием отека головного мозга;

— коагулопатия, характерная для коронавирусной инфекции, с формированием очагов ишемии.

Около 38% пациентов продолжают испытывать головные боли в течение 6 нед после перенесенной коронавирусной инфекции [42].

Миалгии — одно из наиболее часто встречающихся проявлений COVID-19, согласно исследованиям, боли в мышцах встречаются у 35—50% пациентов с COVID-19. У пациентов пожилого возраста боли в мышцах напоминают симптомы ревматической полимиалгии.

Миалгию при COVID-19 связывают с прямым повреждением мышечной ткани вирусом (скелетно-мышечные клетки имеют рецепторы к АПФ2), развитием цитокинового иммунного ответа на вирусную инвазию, а также с ишемией и гипоксией мышц на фоне COVID-19 [54, 55]. У пациентов с миалгией при COVID-19 отмечается повышение уровня креатинкиназы и лактатдегидрогеназы, уровень которых дает возможность оценить степень рабдомиолиза [54].

Согласно исследованиям, миалгия, возникшая на фоне перенесенного COVID-19, может беспокоить пациентов недели и даже месяцы после выздоровления [42].

Нарушения обоняния и вкуса

Согласно исследованиям, нарушение обоняния встречается в среднем у 41% пациентов с COVID-19, причем распространенность у разных авторов варьирует от 3,2 до 98,3%, а нарушение вкуса встречается у 38% пациентов [56]. Отмечается, что нарушения вкуса и обоняния более характерны для молодых женщин, на ранних стадиях заболевания, при легком и среднетяжелом течении инфекции, у пожилых пациентов нарушение обоняния встречается реже.

Нарушения вкуса и обоняния довольно часто встречаются при вирусных заболеваниях, они обычно связаны с отеком слизистой оболочки носовых ходов и обильными выделениями, мешающими потоку воздуха достигать рецепторов. Это может быть одним из возможных механизмов аносмии и при COVID-19. Однако многие авторы предполагают, что обструкция носовых ходов — не единственная причина развития аносмии при COVID-19. Респираторная система отличается высокой концентрацией рецепторов АПФ2, которые SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку [57]. Предполагается, что вирус SARS-CoV-2, проникнув в обонятельный нейроэпителий носовой полости, повреждает его, а затем по нерву достигает обонятельной луковицы [58]. Уменьшение объема и структурные изменения обонятельной луковицы подтверждаются на МРТ головного мозга у пациентов с аносмией при COVID-19, причем выраженность изменений коррелирует с выраженностью аносмии [59]. Интересно, что многие пациенты отмечают извращение обоняния (какосмию), что также говорит больше в пользу поражения обонятельной луковицы, чем обструкции носовой полости при COVID-19.

Ухудшение вкусовой чувствительности может возникать вторично, в результате нарушения функции обоняния. Кроме того, отмечается высокая концентрация АПФ2 рецепторов на слизистой поверхности ротовой полости, и прямое вирусное поражение слизистой оболочки может быть причиной развития дисгевзии [58].

Нарушения обоняния и вкуса сохраняются у каждого 10-го пациента, перенесшего COVID-19, в течение 6 мес после регресса других симптомов заболевания [42].

Эпилептические приступы

Эпилептические приступы довольно редко возникают при COVID-19 — согласно исследованиям, в 0,08—0,7% случаев [7, 60]. В большинстве исследований эпилептические приступы возникали на фоне вирусного энцефалита и энцефалопатии на фоне COVID-19 [61]. Среди причин возникновения приступов рассматриваются следующие [62]: образование большого количества провоспалительных цитокинов в головном мозге на фоне инфекции, вызывающих развитие апоптоза и гибель нервных клеток; повышенная проницаемость ГЭБ и миграция белков, таких как альбумин, приводят к нарушению осмотического баланса в ЦНС, отеку головного мозга; на фоне коагулопатии, васкулита и гипертензии возможно развитие ОНМК (ишемического и/или геморрагического); гипоксия головного мозга, характерная для пациентов с тяжелым поражением легких при COVID-19, может быть одной из причин развития эпилепсии; нарушение регуляции РАС, приводящее к электролитному дисбалансу, также может быть триггером для развития эпилептического приступа.

Хроническая фаза COVID-19 (постковидный синдром)

Пациенты пожилого возраста, перенесшие COVID-19, сталкиваются с развитием так называемого постковидного синдрома, неврологическими проявлениями которого могут быть мышечная слабость, синдром хронической усталости (СХУ), хронические болевые синдромы; КН, «туман в голове» (англ.: brain fog), «отупение»; депрессивные, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение сна.

Одним из ключевых звеньев патогенеза коронавирусной инфекции является активизация процессов окислительного стресса вследствие повышения уровня концентрации реактивных форм кислорода (пероксидов, свободных радикалов). В результате окислительного стресса происходит нарушение работы митохондрий [63, 64].

Митохондрии скелетных мышц являются наиболее чувствительными к воздействию свободных радикалов. Считается, что повышение концентрации активных форм азота и кислорода с возрастом приводит к нарушению работы митохондрий, а нарушение их работы — к развитию апоптоза и саркопении у пожилых людей. Похожая ситуация, по-видимому, происходит и у пациентов, перенесших COVID-19. Увеличение концентрации свободных радикалов нарушает функционирование митохондрий с последующим уменьшением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), приводя к мышечной слабости за счет уменьшения силы и мышечной массы [65].

Оказалось, что коронавирусы, вызывающие развитие тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), способны спровоцировать развитие СХУ. Так, например, после эпидемии ТОРС в 2003 г., 54% пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, жаловались на общую и мышечную слабость, утомляемость спустя 6 мес после перенесенного заболевания, 60% — спустя 12 мес [66]. Удивительно, но спустя 4 года симптомы хронической усталости сохранялись у 27,1—40,3% исследуемых [67]. Также >1 года отмечались симптомы СХУ почти у ¹/₂ пациентов, перенесших MERS (ближневосточный респираторный синдром, относящийся к семейству коронавирусов, эпидемия которого была в 2012 г.) [68].

В настоящий момент отмечается, что 69% пациентов, госпитализированных с COVID-19, жалуются на чувство постоянной усталости [69], многие пациенты испытывают симптомы СХУ и после выздоровления, однако в настоящий момент отсутствуют статистические данные о распространенности синдрома у переболевших COVID-19 пациентов.

Поражение глиальных клеток вирусом SARS-CoV-2 приводит к выработке медиаторов воспаления, что в свою очередь может привести к периферической и центральной сенситизации. У пациентов, перенесших COVID-19, могут отмечаться снижение порога болевой чувствительности, аллодиния и гипералгезия с формированием хронического болевого синдрома различной локализации.

Воспалительный каскад, активация окислительного стресса и дисфункция митохондрий на фоне вирусной инфекции приводят к нарушению работы вегетативной нервной системы в виде усиления активности симпатической нервной системы и снижения активности парасимпатической нервной системы, в том числе блуждающего нерва, которые могут проявляться ортостатической гипотензией, нарушением вариабельности сердечного ритма, нарушениями потоотделения, пищеварения и мочеиспускания [63, 70]. Кроме того, дизрегуляция РАС на фоне перенесенной коронавирусной инфекции может приводить к лабильности АД.

Пожилые пациенты, перенесшие COVID-19, часто предъявляют жалобы на забывчивость, отвлекаемость, снижение концентрации внимания. Пациенты жалуются на ощущение «мозгового тумана», «отупения», которые проявляются замедленностью мышления, трудностями при попытке сконцентрироваться на чем-либо, необходимостью приложить усилия для того, чтобы что-то запомнить.

Причины возникновения «мозгового тумана» неизвестны, однако считается, что эти проявления могут возникать в результате дисфункции вегетативной нервной системы [70]. Отмечается корреляция между нарушением вариабельности сердечного ритма и скоростью психомоторных реакций. Возможно, на фоне нейровоспалительных процессов одновременно происходят нарушения как в когнитивной сфере, так и в регуляции вегетативной нервной системы [71].

По данным МР-спектроскопии головного мозга, у пациентов с жалобами на «отупение» и «туман в голове» отмечается повышение температуры головного мозга на 0,28—0,5 °C по сравнению с контрольной группой независимо от температуры тела, а также повышение уровня маркеров воспаления в головном мозге. Примечательно, что повышение температуры головного мозга и уровня лактата отмечалось в одних и тех же регионах головного мозга: в области островка, таламуса и в мозжечке. Лактат — продукт клеточного анаэробного метаболизма, который не обнаруживается в большом количестве в головном мозге у здоровых людей, но концентрация которого повышается на фоне системного воспаления. При анаэробном гликолизе АТФ синтезируется в значительно меньшем количестве, в результате чего возникает энергетический дефицит, возможно, приводящий к умственному переутомлению [72].

O. Rasouli и соавт. [73] было проведено исследование когнитивной сферы у пациентов с жалобами на «туман в голове» и «отупение» на фоне СХУ, который возникает после перенесенной нейротропной вирусной инфекции, например герпесвирусной (вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, герпесвирус человека 6-го типа). Согласно исследованию, ведущим симптомом нарушения в когнитивной сфере является замедление скорости психомоторных реакций, в меньшей степени нарушаются внимание и память. В исследовании отмечается, что субъективные жалобы на нарушение КФ не соответствуют объективным результатам при проведении нейропсихологических тестов. Примечательно, что выраженность жалоб на ухудшение памяти и внимания коррелирует с выраженностью усталости, болевого синдрома и наличием сопутствующей депрессии. Предполагается, что возможной причиной отсутствия корреляции между объективными данными и субъективными ощущениями может быть недостаточная чувствительность нейропсихологических тестов [73].

Депрессия, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство и нарушения сна встречаются у 30—40% пациентов, перенесших COVID-19 [42]. Страх перед неизвестной болезнью и беспокойство о своем здоровье и здоровье родственников, госпитализация, тяжелое течение заболевания у пожилых не могли не отразиться на психоэмоциональном состоянии. Длительный хронический стресс в условиях социальной изоляции и ограничений также мог привести к появлению и обострению тревожных и депрессивных расстройств на фоне COVID-19.

Помимо стрессового фактора, предполагается, что нарушение нормального функционирования РАС на фоне коронавирусной инфекции, может вызывать развитие субклинического системного нейровоспаления, приводящего к развитию депрессивных расстройств [74].

Системное нейровоспаление, возникающее на фоне COVID-19, может ускорить развитие нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей. Прослеживается некоторая схожесть между возможным развитием нейродегенеративного процесса после COVID-19 с развитием рассеянного склероза, одним из этиологических факторов которого является предшествующее перенесенное инфекционное заболевание, которое, по-видимому, запускает процесс нейродегенерации.

Интересно, что 1992 г. было опубликовано исследование, в результате которого у пациентов с болезнью Паркинсона выявлено повышение антинел к коронавирусной инфекции в ЦСЖ и было выдвинуто предположение о том, что коронавирусы могут вызывать развитие нейродегенеративного заболевания [75].

Нейродегенеративные заболевания

Пожилой возраст является одним из важнейших факторов риска как тяжелого течения COVID-19, так и развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Вирус SARS-CoV-2 может оказаться триггером для развития нейродегенеративных заболеваний у пациентов, к этому предрасположенных. К ним относятся люди пожилого возраста (преимущественно мужчины) с сопутствующими кардиоваскулярными и метаболическими заболеваниями, такими как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе. Эти факторы являются факторами риска развития тяжелого течения COVID-19 и развития нейродегенеративных заболеваний.

Как уже говорилось ранее, рецепторы к АПФ2, которые вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку, имеются на поверхности нейронов и глиальных клеток [11]. Высокая концентрация АПФ2 рецепторов в головном мозге отмечается в обонятельной луковице, черной субстанции, области средней височной и задней поясной извилин [12]. Обращает на себя внимание, что области головного мозга, наиболее подверженные воздействию вируса SARS-CoV-2, соответствуют областям, вовлекаемым в нейродегенеративный процесс при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Ряд авторов предполагает, что некоторые нейротропные вирусы могут увеличивать риск развития болезни Паркинсона, например вирус гепатита C, вирус опоясывающего герпеса [12, 76, 77]. К таким вирусам в будущем, вероятно, можно будет отнести и вирус SARS-CoV-2.

Как уже отмечалось выше, предполагается, что входными воротами вируса SARS-CoV-2 может быть обонятельный нерв. Учитывая наличие гастроинтестинальных симптомов у пациентов с COVID-19, связанных с поражением энтероцитов кишечника, энтеральная нервная система и блуждающий нерв могут быть также одним из путей проникновения вируса в ЦНС. А, как известно, ранними симптомами болезни Паркинсона, появляющимися задолго до постановки диагноза, являются аносмия и нарушение работы желудочно-кишечного тракта (запоры) [78].

Попав в ЦНС, вирус SARS-CoV-2 поражает нейроны головного мозга, проникая в клетку, используя рецепторы к АПФ2. Повреждение нейронов может вызывать активацию микроглии, кроме того, вирус SARS-CoV-2 может непосредственно поражать глиальные клетки.

Микроглия — это иммунные клетки головного мозга, поддерживающие нормальный гомеостаз в ЦНС. Эти клетки участвуют в элиминации как поврежденных нейронов и их компонентов, так и дефектных или избыточных белков в головном мозге [79]. Активация микроглии может приводить к нейровоспалительным изменениям в головном мозге, а нарушение работы клеток микроглии — к протеинопатии. И нейровоспалительный процесс, и избыточная аккумуляция белковых комплексов являются важными пусковыми механизмами развития нейродегенеративного процесса. В результате активации микроглии выделяются цитокины (IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли), а также активные формы кислорода, высокая концентрация которых приводит развитию окислительного стресса, также приводящего к нейродегенерации [80].

В ряде исследований отмечается, что нарушение РАС играет важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний [81]. Таким образом, взаимодействуя с рецепторами АПФ2, коронавирус может провоцировать повышение концентрации ангиотензина II, который в свою очередь может приводить к вазоконстрикции. Кроме того, избыток ангиотензина II, воздействуя на рецепторы АТ1, приводит к развитию воспаления, оксидативного стресса и нейродегенерации.

Учитывая, что нейродегенеративные заболевания развиваются десятилетиями до момента появления клинических симптомов и постановки диагноза, можно предположить, что COVID-19 вызывает резкую декомпенсацию у пациентов, у которых нейродегенеративный процесс уже развивался.

Пока неизвестно, как отразится коронавирусная пандемия на популяции через 10—15 лет и не вызовет ли перенесенная инфекция пандемию нейродегенеративных заболеваний спустя пару десятилетий.

В настоящий момент, учитывая нейротропность вируса SARS-CoV-2, важной задачей является поиск препаратов для лечения пациентов в острой фазе COVID-19 и профилактики последствий перенесенной инфекции. Одним из таких препаратов может стать Церебролизин — единственный пептидергический препарат с доказанным нейротрофическим действием, обеспечивающий нейрорегенерацию и нейропластичность [82]. Церебролизин оказывает комплексное воздействие, влияя на различные звенья патогенеза вируса SARS-CoV-2. Церебролизин уменьшает нейровоспаление и подавляет цитокиновый шторм, а также уменьшает проницаемость ГЭБ для чужеродных агентов [83, 84]. Кроме того, Церебролизин улучшает кислородтранспортную функцию крови, оказывает нейропротективное действие и защищает клетки мозга от повреждения путем подавления эксайтотоксичности и снижения апоптоза [85, 86]. За счет активации нейрогенеза и нейропластичности Церебролизин обеспечивает нейровосстановление [87]. В исследованиях отмечается, что Церебролизин обеспечивает уменьшение продукции патологического белка и уменьшение степени выраженности отложения амилоида, стимулирует нейрогенез в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа в экспериментальной модели болезни Альцгеймера [88].

Наиболее эффективен Церебролизин для лечения больных с инсультом на фоне COVID-19, а также последствий перенесенного нарушения мозгового кровообращения. Согласно исследованиям, Церебролизин обеспечивает снижение уровня летальности и ускоряет неврологическое восстановление пациентов после инсульта, способствует восстановлению функциональной активности нейронов у пациентов после инсульта по данным функциональной МРТ головного мозга [89, 90]. Таким образом, Церебролизин улучшает двигательные, когнитивные функции, психоэмоциональный статус постинсультных пациентов, тем самым обеспечивает их функциональную независимость и снижает инвалидизацию [91].

В исследованиях отмечается, что Церебролизин в дозе 20 мл/сут улучшает когнитивный статус и замедляет прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с деменцией [92]. Учитывая то, что новая коронавирусная инфекция может провоцировать развитие нейродегенеративных процессов в головном мозге, целесообразно назначение Церебролизина пожилым пациентам, перенесшим COVID-19.

Кроме того, Церебролизин эффективен для лечения и профилактики так называемого постковидного синдрома у пожилых, снижает утомляемость и выраженность астенических расстройств [93].

Заключение

Таким образом, Церебролизин можно рассматривать как препарат выбора для медикаментозного лечения острой и хронической фаз COVID-19, особенно у пожилых, учитывая его патогенетическую и клиническую эффективность, а также оптимальное сочетание профиля эффективности и безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.