Изучение эпидемиологических данных на одной территории в динамике с разницей в десятки лет позволяет существенно расширить наши представления о влиянии внешних факторов, в том числе антропогенных, на течение заболевания. Существенный вклад в изменение распространенности и заболеваемости могут вносить как явные факторы среды, такие как изменение характера питания, спектра инфекционных заболеваний, степени промышленного и бытового загрязнения воды и воздуха, так и неявные, например изменение клинических критериев заболевания, улучшение и стандартизация инструментальной и лабораторной диагностики, повышение уровня знаний врачей первичного звена и специалистов в отношении конкретной нозологической формы.

Дополнительным фактором, изменяющим течение заболевания, можно считать успешное или неуспешное внедрение в клиническую практику стратегий профилактики, в том числе медикаментозной. Рассеянный склероз (РС) как одно из важных социально значимых заболеваний молодого и среднего возраста является наиболее привлекательной моделью для такого изучения.

С начала XXI века в отношении РС существенно поменялась парадигма диагностики и лечения как в мире в целом, так и в Российской Федерации. В частности, в 2000, 2005, 2010 и 2017 гг. произошло обновление диагностических критериев [1, 2], при этом общий тренд был направлен на упрощение и более раннее выявление заболевания. Так, клинически изолированный синдром, по критериям 2000 г., с высокой долей вероятности становится окончательным диагнозом по критериям 2010 г. при равных клинических и нейровизуализационных проявлениях, что существенно повышает заболеваемость.

Однако в противовес этому внедрение более мощных установок для МРТ, оптимизация алгоритмов проведения МРТ, внедрение новых последовательностей, специальное обучение специалистов в большей степени позволяют отвергнуть диагнозы, клинически и параклинически сходные с РС. Формирование специализированных центров РС, объединивших специалистов, которые обладают высокой квалификацией, опытом диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, а также значительное повышение доступности МРТ в рутинной практике позволяют обеспечивать более полный охват населения с признаками эпизода демиелинизации и проводить более точную дифференциальную диагностику. Иными словами, увеличение общего потока пациентов с подозрением на РС в условиях качественно работающего центра или кабинета РС не столько приводит к ложному росту заболеваемости, сколько позволяет выявить истинную заболеваемость для данной территории. При этом следует учитывать, что формирование плато заболеваемости, которое потенциально свидетельствует о выявлении истинного показателя, может быть отсрочено во времени до 10 лет [3].

Другой важной составляющей, влияющей на эпидемиологические характеристики, является использование препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Сочетание раннего выявления, раннего начала терапии, полноценного контроля ее эффективности и длительного использования ПИТРС потенциально приводит к повышению распространенности заболевания за счет увеличения продолжительности жизни пациентов [4]. Использование ПИТРС и первой, и второй линии приводит к существенному снижению иммунологической активности заболевания, что выражается в снижении частоты клинических обострений и появлении новых очагов по данным МРТ, стабилизации состояния пациента и снижении накопленного неврологического дефицита. Однако заболевание имеет двойственную природу и, помимо собственно аутоиммунного компонента, включает в себя существенное увеличение скорости нейродегенерации в ЦНС по сравнению со здоровой популяцией. Этот процесс может быть объяснен как через иммуноопосредованный механизм, так и через ряд других независимых факторов, влияющих на процесс ускоренного старения мозга, в том числе митохондриальную дисфункцию, оксидативный стресс и эксайтотоксичность [5].

Сравнение популяционных исследований, проведенных на одной и той же территории с разницей в несколько лет в разных регионах мира, показало значительную динамику эпидемиологических показателей. Так, например, распространенность РС в Сардинии в 1985 г. составляла 69 на 100 тыс. населения [6], а в 2002 г. уже 159 на 100 тыс. [7]. Данные 23-летнего исследования в северо-восточной Греции показали изменение показателей распространенности с 10,1 на 100 тыс. в 1984 г. до 119,6 на 100 тыс. в 2006 г. [8]. Следует отметить, что существенно увеличилась и заболеваемость — с 2,7 до 10,7 на 100 тыс. населения [8]. В Польше распространенность в 2009—2010 гг. составляла 37—91 на 100 тыс. населения (наибольшая представленность в Святокрыжском воеводстве) [9], при этом на 31 декабря 2015 г. на той же территории распространенность уже составляла 121,3 на 100 тыс. [10].

Динамическое исследование эпидемиологических показателей в Австралии в 1961, 1981, 1996 и 2011 гг. показало прогрессивное увеличение распространенности РС с 18,5 до 124,2, при этом наибольший рост отмечен в течение последних 15 лет наблюдения — с 63,9 до 124,2 на 100 тыс. населения [11]. При этом в период с 1971 по 1996 г. заболеваемость была относительно низкой — на уровне 2,44 на 100 тыс., с 1996 по 2011 г. она составила 6,7 [11]. Интересным является и увеличение представленности заболевания у женщин по отношению к мужчинам: от 1,18 к 1 в 1961 г. до 3,11 к 1 в 2011 г. [11].

В 1990—2000-х годах в отдельных регионах Российской Федерации, в том числе в Ярославской области, были проведены исследования эпидемиологии этого заболевания, и эти данные можно считать отправной точкой для сравнения. По результатам эпидемиологического исследования, проведенного в Томской области, за 31 год наблюдения установлен рост распространенности РС в 1,2 раза — с 22,0 случая на 100 тыс. населения в 1980 г. до 27,1 случая в 2011 г. [12], но в период с 2006 по 2011 г. выявлено снижение заболеваемости до 2,6 случая на 100 тыс. человек [12]. Аналогичное сравнительное эпидемиологическое исследование было проведено также в Новосибирске в период с 1983 по 2002 г., по результатам которого отмечен более значимый рост распространенности РС — с 29,2 до 54,4 на 100 тыс. населения [13], но при этом снижение уровня заболеваемости РС к 2002 г. до 1,59 на 100 тыс. населения. Заболеваемость у мужчин ниже, чем у женщин, и имеет тенденцию к снижению. Отмечено постепенное увеличение продолжительности жизни с момента постановки диагноза с 15,42±1,36 года в 1990 г. до 23,52±1,21 года в 2002 г. [13]. Данные сравнения преимущественно проводились в период до внедрения системных мероприятий по медикаментозной профилактике обострений.

Важной вехой в этом направлении следует считать 2007 г., когда в Российской Федерации была внедрена система полномасштабного обеспечения пациентов ПИТРС, в рамках которой существенная часть пациентов получила возможность контроля течения заболевания. При этом следует отметить, что в течение 2007—2016 гг. большинству пациентов были доступны только инъекционные препараты первой линии, которые обладают значимым влиянием на иммунологическую составляющую патогенеза РС [14]. Сравнение эпидемиологических показателей до и после внедрения этой системы может быть полезным для подтверждения правильности выбранной стратегии, а также позволит понять перспективы и направления для дальнейшего ее совершенствования.

Центр демиелинизирующих заболеваний существует в Ярославской области с 1990 г., на тот момент времени в области имелись 3 МР-томографа мощностью от 0,13 до 0,5 Т. Первый регистр пациентов был создан в 1999 г., его данные позволяют оценить эпидемиологию РС в регионе Центральной России при наличии естественного течения заболевания (в качестве контрольной точки была выбрана дата 01.01.99).

С 2007 г. в регионе увеличилось количество высокопольных МР-томографов (1,5 Т), оптимизирована работа по взаимодействию центра с первичным звеном, сформирован полноценный регистр, в полном объеме осуществляется назначение ПИТРС. Данные этого регистра позволяют оценить эпидемиологию РС в условиях ПИТРС первой и второй линий по схеме эскалации (в качестве контрольной точки принята дата 01.01.19).

Цель исследования — сравнить эпидемиологические показатели РС в Ярославле при сопоставлении регистров 1999 и 2019 гг. для изучения патоморфоза заболевания на этой территории, сопоставить данные Ярославля и Ярославской области в 2019 г. для оценки возможных различий.

Материал и методы

При проведении работы использовались данные регистров 1999 и 2019 гг., включавшие возраст дебюта, дату постановки диагноза, форму заболевания, клинические характеристики, получаемаю терапию и ее длительность. В 1999 г. в регистр РС были включены 257 пациентов, проживающих на территории Ярославля (155 женщин и 102 мужчины) с достоверным диагнозом РС по критериям Позера с подтверждением по данным нейровизуализации [15], что составило 42,6 на 100 тыс. населения, заболеваемость в период 1995—1999 гг. составила 1,58 на 100 тыс. В 2019 г. в регистр были включены 479 человек, проживающих на территории Ярославля (342 женщины и 137 мужчин), с диагнозом РС на основании критериев Макдональда 2005, 2010, 2017 гг. [1, 2]. В регистр пациентов Ярославской области на 01.01.19 включены 970 пациентов (530 женщин и 440 мужчин).

Для статистической обработки использовались методы непараметрической статистики (χ² с поправкой Йейтса, U-критерий Манна—Уитни).

Результаты и обсуждение

Население Ярославля, по данным Росстата на 01.01.19, составляло 609,8 тыс., таким образом распространенность составила 78,5 на 100 тыс. (рис. 1) (стандартизованное по европейской популяции — 72,26, по мировой популяции ВОЗ — 69,29), рост показателя составил 184%, при этом продолжается прогрессивный рост распространенности без достижения стадии плато. При оценке возрастного состава популяции Ярославля установлено, что для категории от 15 до 70 лет численность населения составила 462,2 тыс., распространенность с учетом только данной популяции — 103,6 случая на 100 тыс., распределение и распространенность по возрастным группам, включая стандартизованные показатели, указаны в табл. 1.

Рис. 1. Распространенность РС по Ярославлю (сравнение 1999 и 2014—2018 гг.), на 100 тыс. населения.

Таблица 1. Распространенность РС по возрастным группам в Ярославле на 01.01.19.

Количество впервые выявленных случаев в период 2014—2018 гг. составило в среднем 20 случаев в год, т.е. 3,28 на 100 тыс. населения, рост показателя — 207% (рис. 2). При сопоставлении данных по Ярославлю и области (население, по данным Росстата, — 655,8 тысяч) установлено значимое различие (p<0,001) в показателях распространенности: 78,5 на 100 тыс. населения для города и 55,3 на 100 тыс. населения для области (рис. 3). Большинство остального населения области проживают в малых и средних городах, процент урбанизации области составляет около 82, поэтому установленная разница может быть связана как с ограниченными возможностями диагностики для данной категории населения, так и с истинными различиями распространенности, отражающими различия в образе жизни, характере питания, экологической ситуации и др. При анализе данных второго по численности города области — Рыбинска (население 186,5 тыс.), в котором имеется достаточный доступ к МРТ, распространенность составляет 69,7 на 100 тыс. населения, что приближается к показателям областного центра. Показатели заболеваемости для области в период 2014—2018 гг. составляли в среднем 2,44 на 100 тыс. населения, что достоверно ниже показателей Ярославля (p=0,02).

Рис. 2. Заболеваемость РС по Ярославлю (1999 и 2014—2018 гг.), на 100 тыс. населения.

Рис. 3. Заболеваемость РС по Ярославлю и Ярославской области (сравнение 2014—2018 гг.), на 100 тыс. населения.

Соотношение типов течения заболевания наиболее ярко отражает качество диагностического поиска с одной стороны (частота выявления первично-прогрессирующего течения РС (ППРС)) и влияние терапии ПИТРС (соотношение ремиттирующего РС (РРС) и вторично-прогрессирующего РС (ВПРС)). Так, в 1999 г. было зарегистрировано 60 случаев ППРС, что составило 23% от общего количества, в 2019 г. — 18 (3,7%) случаев. Таким образом, наблюдается достоверное снижение относительной представленности данного варианта течения (χ²=65,7, p<0,001), что, вероятнее всего, связано с внедрением новых диагностических критериев, а также большим вниманием к анамнезу пациента для выявления фазы ремиттирующего течения в прошлом.

В 1999 г. в регистре было зарегистрировано 75 случаев РРС и 122 случая ВПРС, соотношение составило 0,61:1 с преобладанием ВПРС. В 2019 г. в популяции пациентов Ярославля было 389 случаев РРС и 72 случая ВПРС, в том числе ВПРС с обострениями, соотношение 5,4:1 в пользу ремиттирующих форм. При сравнении данных отмечается статистически значимое увеличение количества ремиттирующих форм (χ²=133, p<0,001), что может быть связано напрямую с патоморфозом заболевания на фоне терапии ПИТРС. При сопоставлении данных Ярославля и области отношения РРС:ВПРС были приблизительно равными — 5,1:1 и 4,9:1.

При сопоставлении гендерных особенностей регистров РС Ярославля установлено, что в 1999 г. отмечалось преобладание женщин над мужчинами — 1,52:1, в 2019 г. аналогичным образом преобладали женщины, однако смещение было более выраженным — 2,49:1, что свидетельствует о росте количества новых случаев заболевания преимущественно за счет молодых женщин. При этом изменения соотношения затронули только РРС и ВПРС, для ППРС в обоих регистрах соотношение было одинаковым и составляло примерно 1:1.

Средний возраст дебюта заболевания в 2019 г. составлял 29,7±6,6 года, что соответствует таковому в 1999 г. (30,02±8,8 года). При сопоставлении по полу установлено, что возраст дебюта в 1999 г. составлял 30,2 года для мужчин и 29,9 — для женщин, что сопоставимо с таковым для 2019 г.: 29,2 и 28,8 года соответственно. Средняя длительность заболевания в 2019 г. составила 13,4±5,9 года, что в целом соответствует таковой в 1999 г. — 11,71±4,7 года. Средний возраст популяции пациентов также был сопоставим — 43,06±2,1 и 42,6±1,0 года в 2019 и 1999 г. соответственно.

Анализ симптомов дебюта показал существенные изменения в клинических проявлениях первого эпизода (табл. 2): так, если преобладающей неврологической симптоматикой в 1999 г. были двигательные нарушения (47,4%), то в структуре симптомов дебюта в 2019 г. они занимают лишь 3-е (15,6%) место, что достоверно ниже (p<0,001). Увеличение доли зрительных нарушений не столь значительно — с 16,8 до 25,3% (p=0,006), однако даже такое увеличение позволило этому проявлению стать ведущей симптоматикой дебюта. Также отмечается достоверный рост частоты многоочагового дебюта с 6,3 до 17,5% (p<0,001) и стволовых нарушений с 9,3 до 20,6% (p<0,001). Частота обострений в группе РРС по состоянию на 1999 г. составляла 1,6±0,4 случаев на человека в год, что было достоверно выше (p<0,001), чем в аналогичной группе в 2019 г. — 0,17±0,12 случаев на человека в год, что связано в первую очередь с широким использованием ПИТРС.

Таблица 2. Изменения симптомов дебюта заболевания в 2019 г. по сравнению с 1999 г.

При сопоставлении среднего срока достижения EDSS 3,0 отмечается статически достоверное отличие (p<0,001): в 1999 г. он составлял для мужчин 5,4±1,1 года и для женщин 6,2±0,8 года, при этом в 2019 г. наблюдается увеличение данного показателя до 9,3±0,7 и 10,7±0,7 года соответственно, что примерно в среднем составляет 4,2 дополнительных года жизни без выраженного неврологического дефицита (3,9 года для мужчин и 4,5 года для женщин). Средний срок достижения EDSS 6,0 в 2019 г. составил 14,9±0,8 года для мужчин и 17,8±1,0 года для женщин, что было достоверно дольше (p<0,001), чем в 1999 г. — 10,1±2,8 года для мужчин и 9,9±1,6 года для женщин. Этот факт подтверждает увеличение времени без использования трости (опоры) в среднем на 5 лет для мужчин и 8 лет для женщин, что может быть связано как с широким распространением курения среди мужчин [16, 17], так и со значительно более высокой приверженностью женщин проводимой терапии.

Следует отметить, что при анализе получаемых препаратов на 01.01.19 для пациентов Ярославля и Ярославской области большинство получали препараты «первой линии терапии»: 193 (28,2%) — интерферон бета-1б, 230 (33,7%) — интерферон бета-1а; 174 (25,5%) — глатирамера ацетат; 29 (4,25%) — терифлуномид. Часть пациентов получали терапию второй линии: натализумаб — 44 (6,4%) человека, финголимод — 13 (1,9%). Число пациентов, имеющих EDSS, позволяющий использовать терапию ПИТРС (не выше 6,5), в Ярославской области в целом составило 769 человек, из них терапию первой линии получали 626 (91,25%), второй — 57 (8,75% от числа пациентов, получающих терапию в рамках программы «12 высокозатратных технологий»). Часть пациентов принимали участие в клинических исследованиях 2-й и 3-й фаз либо имели в анамнезе проведенную индукционную терапию (алемтузумаб, кладрибин, ритуксимаб или пересадку стволовых клеток), всего 27 человек. Таким образом, суммарный охват терапией составил 92,3% (710 пациентов, получающих терапию, из 769), что позволяет говорить о значительном влиянии именно этого фактора в изменении течения заболевания на территории Ярославской области.

Отдельным важным моментом, позволяющим говорить об изменении отношения пациентов к своему заболеванию и повышении качества жизни, следует считать резкое увеличение числа пациенток, планирующих беременность. Так, регистр детей, рожденных от матерей с РС, в Ярославской области на настоящее время насчитывает 87 детей, из них большая часть рождены в период между 2010 и 2019 г.

Заключение

Установлено существенное увеличение распространенности и заболеваемости РС на территории Ярославля в 2019 г. по сравнению с 1999 г. и переход региона из зоны среднего риска развития РС в зону высокого риска, причем прирост числа новых случаев заболевания происходит преимущественно за счет молодых женщин. Данные по области в целом оценены впервые, при этом распространенность также превышает 50 на 100 тыс. населения, что относит регион в целом к зоне высокого риска. Полученные данные позволяют констатировать существенный патоморфоз заболевания за исследуемый промежуток времени в сторону более мягкого течения с уменьшением частоты обострений, замедлением скорости прогрессирования и существенного изменения паттерна дебюта с преимущественно двигательного в 1999 г. в сторону зрительных и стволовых проявлений в 2019 г.. Широкомасштабное внедрение ПИТРС в клиническую практику позволило существенно снизить частоту обострений и замедлить прогрессирование инвалидизации, что, безусловно, улучшило качество жизни пациентов региона. Полученные данные подтверждают необходимость дальнейшего совершенствования помощи больным рассеянным склерозом с расширением списка препаратов, доступных для пациентов. В первую очередь это касается ПИТРС с более высоким уровнем NEDA-3, что позволит повысить качество жизни пациентов и еще более существенно отодвинуть время наступления инвалидизации и потери автономности.

Наше исследование затрагивает только один регион, что не позволяет экстраполировать полученные данные на всю территорию Российской Федерации. Различие используемых критериев постановки диагноза в 1999 и 2019 гг. не позволяет гарантировать полную сопоставимость финальных результатов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.