Радиологически изолированный синдром: прогноз и предикторы трансформации в рассеянный склероз

Авторы:

Кабаева А.Р.,

Бойко А.Н.,

Кулакова О.Г.,

Фаворова О.О.

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2020;120(7-2):7-12.

DOI: 10.17116/jnevro20201200727

Прочитано: 2885 раз

Скачать PDF

Резюме

Повышение доступности МРТ в повседневной практике невролога и ее чувствительности привели к тому, что специалисты все чаще стали сталкиваться с типичными для рассеянного склероза (РС) изменениями, по данным МРТ, при отсутствии анамнестических и клинических указаний на поражение ЦНС. Такая нозологическая форма была определена как радиологически изолированный синдром (РИС). Все больше случаев РИС затем переходят в РС (до 30% в первые 5 лет после установления РИС). На данный момент отсутствуют биологические маркеры, позволяющие объединить РИС и РС в один патологический процесс и в ранние сроки начать терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). Активно ведутся проспективные исследования по выявлению демографических, клинических, нейровизуализационных и биохимических предикторов трансформации. Выявление молекулярно-биологических характеристик РИС, объединяющих этот фенотип, является актуальной задачей и позволит своевременно начать терапию патологического процесса уже на субклинической стадии.

Ключевые слова

радиологически изолированный синдром
ранний рассеянный склероз
МРТ
олигоклональные IgG

Дата поступления: 14.05.2020

Дата принятия в печать: 18.05.2020

Дата публикации: 11.11.2020

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время рассматривается как аутоиммунно-воспалительное и нейродегенеративное заболевание ЦНС. РС является одной из наиболее актуальных проблем современной неврологии, поражая молодых людей в трудоспособном возрасте и приводя к их инвалидизации при отсутствии своевременно примененной патогенетической терапии [1]. Диагноз РС, прежде всего, является клиническим, однако для ранней его диагностики активно используется МРТ головного и спинного мозга [2, 3].

Повышение чувствительности и доступности МРТ привело к тому, что неврологи все чаще стали сталкиваться с типичными для РС изменениями по данным МРТ при отсутствии анамнестических и клинических указаний на поражение ЦНС, т.е. при отсутствии даже минимальных нарушений функций. Причины проведения МРТ у этих пациентов обычно не связаны с какими-либо специфическими неврологическим жалобами и чаще всего обусловлены нетяжелой травмой головы, мигренью или головными болями другого характера [4, 5]. В 2009 г. для описания этой нозологической формы было введено понятие радиологически изолированный синдром (РИС) [6]. D. Okuda и соавт. [5] разработали критерии РИС, основанные на структурных изменениях на МРТ при исключении клинических проявлений и других заболеваний, которые могли бы быть причиной очагового поражения ЦНС. Позднее критерии были модифицированы в согласительном докладе MAGNIMS и частично включены в пересмотр критериев Макдональда 2017 г.

Модифицированные диагностические критерии РИС:

а) критерии включения:

демонстрация диссеминации очагов в пространстве (≥1 Т2-гиперинтенсивного очага, поражающего минимум две из перечисленных ниже локализаций):

— перивентрикулярное белое вещество;

— кортикальные-юкстакортикальные области;

— спинной мозг;

— инфратенториальные области.

б) критерии исключения:

— имеются признаки неврологического дефицита (по данным анамнеза и/или объективного осмотра), указывающие на РС.

— МРТ-изменения можно объяснить любым другим болезненным процессом, в особенности старением, сосудистыми аномалиями, а также воздействием токсических агентов или лекарственных средств.

По данным исследования, проведенного в Швеции, распространенность РИС составляет 0,8 случаев на 100 тыс. человеко-лет. Заболеваемость РС в этом же регионе составляет 10,2 случаев на 100 тыс. человеко-лет [7]. Риск развития РИС достоверно выше среди кровных родственников больных РС по сравнению со здоровой популяцией [8]. Однако люди с РИС не определены как группа, имеющая высокий риск РС, в отличие от пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС), у которых имеется первый клинический эпизод патологического процесса, иногда даже с минимальными изменениями на МРТ (например, оптический неврит).

Прогноз

С момента первого описания РИС становится актуальным вопрос об отнесении этого фенотипа к доклиническому РС, так как, по данным проспективных исследований, у части пациентов РИС переходит в РС. За период 5-летнего наблюдения у ¹/₃ пациентов с РИС развился клинически изолированный синдром (КИС), ремиттирующий РС (РРС) или первично-прогрессирующий РС (ППРС), у ¹/₃ были выявлены МРТ-признаки активности процесса, у остальных не было отмечено отрицательной динамики [6]. Более длительное исследование показало, что за 10 лет дебют РС был зарегистрирован у 53% пациентов с РИС, при этом у 5% пациентов клиническая картина соответствовала критериям ППРС [9]. По данным другого исследования, за 6 лет наблюдения диагноз ППРС был установлен у 12% пациентов, что соответствует распространенности данного варианта течения заболевания среди пациентов с РС [10, 11].

Тактика ведения пациентов с РИС остается дискутируемым вопросом в связи с тем, что этот синдром не признан вариантом РС, а препараты патогенетической терапии могут давать побочные эффекты. При этом наблюдательная тактика, откладывающая лечение, может привести к необратимым нарушениям в ЦНС [12, 13]. В связи с этим в настоящее время высокоактуален вопрос выявления факторов риска раннего перехода РИС в РС, что поможет выделить группу пациентов с высоким риском трансформации, нуждающихся в активном лечении.

Демографические и клинические предикторы трансформации

В настоящее время активно проводятся проспективные исследования по выявлению демографических, клинических, нейровизуализационных и биохимических предикторов трансформации. По данным 10-летнего наблюдательного исследования на группе из 451 пациента с РИС, установлено, что риск развития РС выше в молодом (до 37 лет) возрасте, а также среди лиц мужского пола [9]. Среди детей с РИС за 2 года наблюдения начало РС было установлено у 42%, что подтверждает обратную корреляцию возраста и риска перехода [14]. По данным другого многоцентрового исследования, мужской пол ассоциировался с риском перехода в ППРС [10]. На небольшой группе женщин с РИС было показано, что беременность может повышать риск выявления признаков активности заболевания по данным МРТ и перехода в РС [15].

Исходя из критериев РИС, такое состояние исключает наличие каких-либо признаков неврологического дефицита. Эта группа пациентов нуждается в более тщательном обследовании, поэтому рутинный неврологический осмотр необходимо дополнять нейропсихологическим тестированием. В настоящее время ведутся работы по изучению нейропсихологического профиля пациентов с РИС и возможности на основании этих данных выделить факторы риска трансформации в РС. Когнитивные нарушения при РИС встречаются в 20—30% случаев [16—19]. Характерными особенностями данного состояния являются снижение скорости обработки информации, нарушение произвольного внимания, эпизодической памяти и исполнительных функций [16—19]. По результатам имеющихся исследований не получено убедительных данных, что когнитивные нарушения могут быть фактором риска трансформации РИС в РС, как это было отмечено при КИС [20, 21].

При оценке психоэмоционального фона лиц с РИС в 50% случаев были выявлены признаки депрессии, которая в ¹/₃ случаев соответствовала критериям тяжелой депрессии [22]. Более того, у пациентов с РИС чаще выявляется соматизация, а качество жизни хуже, чем у пациентов с КИС и пациентов контрольной группы [22].

Психоэмоциональный стресс как фактор риска развития и обострения РС среди лиц с РИС на данный момент изучен недостаточно. Принимая во внимание тот факт, что спустя 4—9 нед после перенесенного сильного негативного стресса у больных РС, по данным МРТ, увеличивается риск появления новых очагов, естественно предположить, что стресс служит фактором риска развития РИС и предиктором его дальнейшей трансформации [23—25].

Инструментальные предикторы трансформации

Наиболее активно ведутся работы по выявлению факторов риска трансформации в РС по данным МРТ-исследования [4, 24, 26, 27]. Среди предложенных предикторов начала заболевания особого внимания заслуживают выявление контрастируемых очагов, большое количество очагов в режиме Т2, наличие спинальных или инфратенториальных очагов [24, 26—29]. В настоящее время наиболее чувствительным и специфичным фактором ранней трансформации в РС служит наличие очагов демиелинизации в шейно-грудном отделе [26, 28]. Выявление контрастируемых очагов или атрофии, по данным МРТ-исследования, не является достоверным фактором риска; этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [29].

Для дифференциальной диагностики синдромов, сопровождаемых наличием гиперинтенсивных очагов на Т2-режиме, в недавних исследованиях был предложен признак центральной вены [30, 31]. По данным МРТ-исследований, у пациентов с РС чаще, чем при других состояниях, выявляется гипоинтенсивная линия в центре очага демиелинизации, которая представляет собой вену. Феномен центральной вены был также выявлен среди лиц с РИС, при этом 95% пациентов имели 6 очагов с характерным признаком или более, удовлетворяя «правилу шести», важному при учете этого феномена [32]. Помимо диагностического значения, этот признак коррелировал с наличием спинальных очагов, что позволяет рассматривать его в качестве предиктора трансформации РИС в РС.

Среди других характеристик нейровизуализации при РИС была отмечена атрофия таламусов и мозжечка [33, 34]. Хотя это наблюдение не имеет прогностического значения, оно позволяет расценивать РИС как доклиническую стадию РС: атрофия таламусов выявляется на ранних стадиях РРС, КИС и у детей с РС, а атрофия мозжечка — у лиц с КИС [35—39].

В последних исследованиях было описано наличие корковых очагов у 40% лиц с РИС, что объясняет распространенность когнитивных нарушений в этой группе пациентов [40]. Были выявлены микроструктурные изменения в белом веществе при диффузионно-тензорной МРТ, а также сниженные уровни N-ацетиласпартат/креатинина при протонной МР-спектроскопии, указывающие на нарушение метаболизма при РИС [41, 42]. Прогностическая ценность полученных данных пока не показана, однако они соответствуют представлению о РИС как доклинической стадии РС.

При РИС описаны также изменения толщины слоя нервных волокон сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) [43, 44]. К характерным изменениям относятся истончения слоя нервных волокон сетчатки и утолщение внутреннего ядерного слоя, что коррелировало с появлением МРТ-признаков активности процесса у 20 пациентов с РИС [43]. В другом исследовании было выявлено истончение височных перипапиллярных секторов слоя нервных волокон сетчатки, которое сопровождалось появлением первых клинических симптомов [44].

Среди других методов исследования важную прогностическую роль играет метод зрительных вызванных потенциалов (ЗВП). По данным МРТ-исследования, изменения по результатам ЗВП коррелируют с наличием известных маркеров острого воспалительного процесса в ЦНС; в частности, изменения по результатам ЗВП отмечены у большинства пациентов с 9 гиперинтенсивными очагами и более [27]. ЗВП также рассматривается как важный прогностический фактор при РИС: нарушение проведения было отмечено у 87% пациентов, которым в дальнейшем был выставлен диагноз КИС, и у 53% пациентов, которые перешли в РС.

Биохимические предикторы трансформации

Поиск биохимических маркеров, связанных с более высоким риском РС у лиц с РИС, пока не привел к однозначным результатам. По данным недавнего исследования, среди 61 ребенка с РИС наличие олигоклональных иммуноглобулинов класса G (ОКИ) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) ассоциировалось с более высоким риском развития РС (до 7% в течение 4 лет наблюдения) [45]. Важно отметить, что наличие ОКИ повышает до 73% специфичность критерия «диссеминация в пространстве» MAGNIMS от 2016 г. В 2018 г. международное исследование РИС также выявило повышение частоты РС при РИС, учитывая наличие в ЦСЖ ОКИ и легких цепей нейрофиламентов [46]. Авторы предложили рассматривать наличие диссеминации в пространстве в сочетании с присутствием ОКИ в ЦСЖ в качестве дополнительного критерия для ранней диагностики РС. Результаты нашей работы соответствуют данным литературы: в течение 3-летнего наблюдения у 81% пациентов с РИС и наличием ОКИ в ЦСЖ был дебют РС [47].

Одним из перспективных маркеров раннего РС является хитиназа-3-подобный белок 1, который показал свою прогностическую значимость риска трансформации КИС в РС [48]. Наличие хитиназы-3-подобного белка 1 в ЦСЖ среди лиц с РИС коррелирует с наличием ОКИ, однако не может быть использовано в качестве независимого предиктора трансформации РС [49].

В другом исследовании в качестве биохимического маркера при РИС было изучено содержание програнулина в ЦСЖ [50]. Повышенный уровень програнулина, свидетельствующий об аксональном повреждении у лиц с РИС, соответствовал таковому у пациентов с РС. При этом в изучаемой группе пациентов с РИС не были выявлены легкие цепи нейрофиламентов, что позволяет говорить о том, что програнулин является более ранним маркером. В связи с этим актуально дальнейшее изучение этого маркера и его роли в трансформации в РС.

По результатам одного исследования [51], предложено использовать уровень интерлейкина-8 в ЦСЖ в качестве предиктора трансформации. Однако это исследование было проведено на небольшой группе пациентов (n=18). Определение интерлейкина-17 в крови и ЦСЖ среди пациентов с РИС, КИС и РС не привело к однозначным результатам [52]. Антитела к сорцину, кальций-связывающему белку, были обнаружены в сыворотке у 75% лиц с РИС, перешедшему в РС [53]. Таким образом, интерлейкин-8 и антитела к сорцину представляют собой перспективные биохимические предикторы трансформации и нуждаются в дальнейшем изучении. При этом следует отметить, что проведение люмбальной пункции для анализа ЦСЖ у здоровых лиц с РИС часто вызывает большие проблемы, в том числе этического плана.

Следовательно, в настоящий момент значимыми маркерами раннего развития РС являются молодой возраст, мужской пол, наличие спинальных очагов и ОКИ в ЦСЖ. Дальнейшие исследования по определению и изучению уже установленных нейровизуализационных, клинических и биохимических факторов риска трансформации РИС в РС, безусловно, являются важной задачей.

Однако особый интерес представляет поиск маркеров раннего развития РС с помощью таких современных подходов молекулярной медицины, как геномные и транскриптомные исследования, которые у пациентов с РИС ранее не проводились. В частности, анализ экспрессии генов с помощью транскриптомного профилирования — одного из наиболее информативных методов изучения молекулярных основ патологических процессов — может оказаться наиболее эффективным методом предсказания вероятности развития РС у людей с выявленным РИС.

В целом выявление маркеров раннего развития РС позволит своевременно начинать терапию на самых ранних этапах демиелинизирующего процесса, предупреждая развитие необратимых изменений, приводящих к инвалидизации пациентов.

Работа подготовлена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №20-015-00073.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Литература / References

Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2015.10.006
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O’Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2):292-302. https://doi.org/10.1002/ana.22366
Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17(2):162-173. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30470-2
De Stefano N, Giorgio A, Tintoré M, Pia Amato M, Kappos L, Palace J, Yousry T, Rocca MA, Ciccarelli O, Enzinger C, Frederiksen J, Filippi M, Vrenken H, Rovira À; MAGNIMS study group. Radiologically isolated syndrome or subclinical multiple sclerosis: MAGNIMS consensus recommendations. Mult Scler. 2018;24(2):214-221. https://doi.org/10.1177/1352458517717808
Okuda DT, Siva A, Kantarci O, Inglese M, Katz I, Tutuncu M, Keegan BM, Donlon S, Hua le H, Vidal-Jordana A, Montalban X, Rovira A, Tintoré M, Amato MP, Brochet B, de Seze J, Brassat D, Vermersch P, De Stefano N, Sormani MP, Pelletier D, Lebrun C; Radiologically Isolated Syndrome Consortium (RISC); Club Francophone de la Sclérose en Plaques (CFSEP). Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One. 2014;9(3):e90509. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0090509
Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, Baranzini SE, Goodin DS, Hauser SL, Pelletier D. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: The radiologically isolated syndrome. Neurology. 2009;72(9):800-805. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000335764.14513.1a
Forslin Y, Granberg T, Jumah AA, Shams S, Aspelin P, Kristoffersen-Wiberg M, Martola J, Fredrikson S. Incidence of radiologically isolated syndrome: a population-based study. AJNR Am J Neuroradiol. 2016;37(6):1017-1022. https://doi.org/10.3174/ajnr.A4660
Gabelic T, Ramasamy DP, Weinstock-Guttman B, Hagemeier J, Kennedy C, Melia R, Hojnacki D, Ramanathan M, Zivadinov R. Prevalence of radiologically isolated syndrome and white matter signal abnormalities in healthy relatives of patients with multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2014;35(1):106-112. https://doi.org/10.3174/ajnr.A3653
Lebrun-Frenay C, Kantarci O, Siva A, Cara-Dallière C, Louapre C, Durand-Dubief F, Thouvenot E, Vemersch P, Inglese M, De Stefano N, Mathey G, Le page E, Uygunoğlu U, Tintore M, Laplaud D, De Seze J, Ciron J, Pelletier J, Brochet B, Berger E, Bensa C, Bourre B, Casez O, Mondot L, Zeydan B, Cohen M, Azevedo C, Makhani N, Sormani MP, Pelletier D, Okuda D, RISC, SFSEP, OFSEP. Radiologically isolated syndrome: A 10-year follow-up study to identify factors predicting a clinical event. Multiple Sclerosis Journal. 2019;25(2 suppl):123-130. https://doi.org/10.1177/1352458519868070
Kantarci OH, Lebrun C, Siva A, Keegan MB, Azevedo CJ, Inglese M, Tintoré M, Newton BD, Durand-Dubief F, Amato MP, De Stefano N, Sormani MP, Pelletier D, Okuda DT. Primary progressive multiple sclerosis evolving from radiologically isolated syndrome. Ann Neurol. 2016;79(2):288-294. https://doi.org/10.1002/ana.24564
Kantarci O, Siva A, Eraksoy M, Karabudak R, Sütlaş N, Ağaoğlu J, Turan F, Ozmenoğlu M, Toğrul E, Demirkiran M. Survival and predictors of disability in Turkish MS patients. Turkish Multiple Sclerosis Study Group (TUMSSG). Neurology. 1998;51(3):765-772. https://doi.org/10.1212/wnl.51.3.765
Labiano-Fontcuberta A, Benito-León J. Radiologically isolated syndrome should be treated with disease-modifying therapy — No. Mult Scler. 2017;23(14):1820-1821. https://doi.org/10.1177/1352458517726385
Okuda DT. Radiologically isolated syndrome should be treated with diseasemodifying therapy — Yes. Mult Scler. 2017;23(14):1818-1819. https://doi.org/10.1177/1352458517729462
Makhani N, Lebrun C, Siva A, Brassat D, Carra Dallière C, de Seze J, Du W, Durand Dubief F, Kantarci O, Langille M, Narula S, Pelletier J, Rojas JI, Shapiro ED, Stone RT, Tintoré M, Uygunoglu U, Vermersch P, Wassmer E, Okuda DT, Pelletier D. Radiologically isolated syndrome in children: clinical and radiologic outcomes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017;4(6):e395. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000395
Lebrun C, Le Page E, Kantarci O, Siva A, Pelletier D, Okuda DT; Club Francophone de Sclerose en Plaques (CFSEP); Radiologically Isolated Syndrome Consortium (RISC) Group. Impact of pregnancy on conversion to clinically isolated syndrome in a radiologically isolated syndrome cohort. Mult Scler. 2012;18(9):1297-1302. https://doi.org/10.1177/1352458511435931
Labiano-Fontcuberta A, Martínez-Ginés ML, Aladro Y, Ayuso L, Mitchell AJ, Puertas-Martín V, Cerezo M, Higueras Y, Benito-León J. A comparison study of cognitive deficits in radiologically and clinically isolated syndromes. Mult Scler. 2016;22(2):250-253. https://doi.org/10.1177/1352458515591072
Labiano-Fontcuberta A, Benito-Leon J. Radiologically isolated syndrome: An update on a rare entity. Mult Scler. 2016;22:1514-1521. https://doi.org/10.1177/1352458516653666
Lebrun C1, Blanc F, Brassat D, Zephir H, de Seze J; CFSEP. Cognitive function in radiologically isolated syndrome. Mult Scler. 2010;16(8):919-925. https://doi.org/10.1177/1352458510375707
Amato MP, Hakiki B, Goretti B, Rossi F, Stromillo ML, Giorgio A, Roscio M, Ghezzi A, Guidi L, Bartolozzi ML, Portaccio E, De Stefano N; Italian RIS/MS Study Group. Association of MRI metrics and cognitive impairment in radiologically isolated syndromes. Neurology. 2012;78(5):309-314. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31824528c9
Zipoli V, Goretti B, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S, Portaccio E, Amato MP. Cognitive impairment predicts conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. Mult Scler. 2010;16(1):62-67. https://doi.org/10.1177/1352458509350311
Yamout B, Al Khawajah M. Radiologically isolated syndrome and multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2017;17:234-237. https://doi.org/10.1016/j.msard.2017.08.016
Labiano-Fontcuberta A, Aladro Y, Martínez-Ginés ML, Ayuso L, Mitchell AJ, Puertas V, Cerezo M, Higueras Y, Benito-León J. Psychiatric disturbances in radiologically isolated syndrome. J Psychiatr Res. 2015;68:309-315. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2015.05.008
Burns MN, Nawacki E, Kwasny MJ, Pelletier D, Mohr DC. Do positive or negative stressful events predict the development of new brain lesions in people with multiple sclerosis? Psychol Med. 2014;44(2):349-359. https://doi.org/10.1017/S0033291713000755
Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, De Seze J, Wiertlievski S, Brochet B, Clavelou P, Brassat D, Labauge P, Roullet E; CFSEP. Unexpected multiple sclerosis: Follow-up of 30 patients with magnetic resonance imaging and clinical conversion profile. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(2):195-198. https://doi.org/10.1136/jnnp.2006.108274
Свиридова А.А., Кабаева А.Р., Роговский В.С., Кожиева М.Х., Мельников М.В., Бойко А.Н. Норадреналин и микробиом кишечника на ранних стадиях демиелинизирующего процесса: клинико-иммунологические параллели. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):28-34. https://doi.org/10.17116/jnevro20191191028.
Okuda DT, Mowry EM, Cree BA, Crabtree EC, Goodin DS, Waubant E, Pelletier D. Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Neurology. 2011;76(8):686-692. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31820d8b1d
Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, Wiertlevski S, Brassat D, de Seze J, Rumbach L, Pelletier J, Labauge P, Brochet B, Tourbah A, Clavelou P; Club Francophone de la Sclérose en Plaques. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: Follow-up of 70 patients. Arch Neurol. 2009;66(7):841-846. https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.119
Zeydan B, Gu X, Atkinson EJ, Keegan BM, Weinshenker BG, Tillema JM, Pelletier D, Azevedo CJ, Lebrun-Frenay C, Siva A, Okuda DT, Kantarci K, Kantarci OH. Cervical spinal cord atrophy: An early marker of progressive MS onset. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018;5(2):e435. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000435
Bisulca J, De Lury A, Coyle PK, Syritsyna O, Peyster R, Bangiyev L, Duong TQ. MRI features associated with high likelihood of conversion of radiologically isolated syndrome to multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2019;36:101381. https://doi.org/10.1016/j.msard.2019.101381
Mistry N, Abdel-Fahim R, Samaraweera A, Mougin O, Tallantyre E, Tench C, Jaspan T, Morris P, Morgan PS, Evangelou N. Imaging central veins in brain lesions with 3-T T2*-weighted magnetic resonance imaging differentiates multiple sclerosis from microangiopathic brain lesions. Mult Scler. 2016;22(10):1289-1296. https://doi.org/10.1177/1352458515616700
Cortese R, Magnollay L, Tur C, Abdel-Aziz K, Jacob A, De Angelis F, Yiannakas MC, Prados F, Ourselin S, Yousry TA, Barkhof F, Ciccarelli O. Value of the central vein sign at 3T to differentiate MS from seropositive NMOSD. Neurology. 2018;90(14):1183-1190. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005256
Suthiphosuwan S, Sati P, Guenette M, Montalban X, Reich DS, Bharatha A, Oh J. The Central Vein Sign in Radiologically Isolated Syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(5):776-783. https://doi.org/10.3174/ajnr.A6045
Azevedo CJ, Overton E, Khadka S, Buckley J, Liu S, Sampat M, Kantarci O, Lebrun Frenay C, Siva A, Okuda DT, Pelletier D. Early CNS neurodegeneration in radiologically isolated syndrome. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2(3):e102. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000102
George IC, El Mendili MM, Inglese M, Azevedo CJ, Kantarci O, Lebrun C, Siva A, Okuda DT, Pelletier D. Cerebellar volume loss in radiologically isolated syndrome. Mult Scler. 2019;1352458519887346. https://doi.org/10.1177/1352458519887346
Wylezinska M, Cifelli A, Jezzard P, Palace J, Alecci M, Matthews PM. Thalamic neurodegeneration in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 2003;60(12):1949-1954. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000069464.22267.95
Henry RG, Shieh M, Okuda DT, Evangelista A, Gorno-Tempini ML, Pelletier D. Regional grey matter atrophy in clinically isolated syndromes at presentation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(11):1236-1244. https://doi.org/10.1136/jnnp.2007.134825
Aubert-Broche B, Fonov V, Ghassemi R, Narayanan S, Arnold DL, Banwell B, Sled JG, Collins DL. Regional brain atrophy in children with multiple sclerosis. Neuroimage. 2011;58(2):409-415. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.03.025
Calabrese M, Mattisi I, Rinaldi F, Favaretto A, Atzori M, Bernardi V, Barachino L, Romualdi C, Rinaldi L, Perini P, Gallo P. Magnetic resonance evidence of cerebellar cortical pathology in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(4):401-404. https://doi.org/10.1136/jnnp.2009.177733
Rocca MA, Preziosa P, Mesaros S, Pagani E, Dackovic J, Stosic-Opincal T, Drulovic J, Filippi M. Clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis: Dynamic patterns of gray and white matter changes — A 2-year MR imaging study. Radiology. 2016;278(3):841-853. https://doi.org/10.1148/radiol.2015150532
Giorgio A, Stromillo ML, Rossi F, Battaglini M, Hakiki B, Portaccio E, Federico A, Amato MP, De Stefano N. Cortical lesions in radiologically isolated syndrome. Neurology. 2011;77(21):1896-1899. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318238ee9b
Giorgio A, Stromillo ML, De Leucio A, Rossi F, Brandes I, Hakiki B, Portaccio E, Amato MP, De Stefano N. Appraisal of brain connectivity in radiologically isolated syndrome by modeling imaging measures. J Neurosci. 2015;35(2):550-558. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2557-14.2015
Stromillo ML, Giorgio A, Rossi F, Battaglini M, Hakiki B, Malentacchi G, Santangelo M, Gasperini C, Bartolozzi ML, Portaccio E, Amato MP, De Stefano N. Brain metabolic changes suggestive of axonal damage in radiologically isolated syndrome. Neurology. 2013;80(23):2090-2094. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318295d707
Knier B, Berthele A, Buck D, Schmidt P, Zimmer C, Mühlau M, Hemmer B, Korn T. Optical coherence tomography indicates disease activity prior to clinical onset of central nervous system demyelination. Mult Scler. 2016;22(7):893-900. https://doi.org/10.1177/1352458515604496
Vural A, Okar S, Kurne A, Sayat-Gürel G, Acar NP, Karabulut E, Oğuz KK, Kadayıfçılar S, Karabudak R. Retinal degeneration is associated with brain volume reduction and prognosis in radiologically isolated syndrome. Mult Scler. 2020;26(1):38-47. https://doi.org/10.1177/1352458518817987
Makhani N, Lebrun C, Siva A, Narula S, Wassmer E, Brassat D, Brenton JN, Cabre P, Carra Dallière C, de Seze J, Durand Dubief F, Inglese M, Langille M, Mathey G, Neuteboom RF, Pelletier J, Pohl D, Reich DS, Ignacio Rojas J, Shabanova V, Shapiro ED, Stone RT, Tenembaum S, Tintoré M, Uygunoglu U, Vargas W, Venkateswaren S, Vermersch P, Kantarci O, Okuda DT, Pelletier D; Observatoire Francophone de la Sclérose en Plaques (OFSEP), Société Francophone de la Sclérose en Plaques (SFSEP), the Radiologically Isolated Syndrome Consortium (RISC) and the Pediatric Radiologically Isolated Syndrome Consortium (PARIS). Oligoclonal bands increase the specificity of MRI criteria to predict multiple sclerosis in children with radiologically isolated syndrome. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019;5(1):2055217319836664. https://doi.org/10.1177/2055217319836664
Matute-Blanch C, Villar LM, Álvarez-Cermeño JC, Rejdak K, Evdoshenko E, Makshakov G, Nazarov V, Lapin S, Midaglia L, Vidal-Jordana A, Drulovic J, García-Merino A, Sánchez-López AJ, Havrdova E, Saiz A, Llufriu S, Alvarez-Lafuente R, Schroeder I, Zettl UK, Galimberti D, Ramió-Torrentà L, Robles R, Quintana E, Hegen H, Deisenhammer F, Río J, Tintoré M, Sánchez A, Montalban X, Comabella M. Neurofilament light chain and oligoclonal bands are prognostic biomarkers in radiologically isolated syndrome. Brain. 2018;141(4):1085-1093. https://doi.org/10.1093/brain/awy021
Boyko A. Radiologically isolated syndrome with oligoclonal bands in CSF (RIS + OCB) can be classified as high MS risk group. Mult Scler. 2019;1352458519879622. https://doi.org/10.1177/1352458519879622
Cantó E, Tintoré M, Villar LM, Costa C, Nurtdinov R, Álvarez-Cermeño JC, Arrambide G, Reverter F, Deisenhammer F, Hegen H, Khademi M, Olsson T, Tumani H, Rodríguez-Martín E, Piehl F, Bartos A, Zimova D, Kotoucova J, Kuhle J, Kappos L, García-Merino JA, Sánchez AJ, Saiz A, Blanco Y, Hintzen R, Jafari N, Brassat D, Lauda F, Roesler R, Rejdak K, Papuc E, de Andrés C, Rauch S, Khalil M, Enzinger C, Galimberti D, Scarpini E, Teunissen C, Sánchez A, Rovira A, Montalban X, Comabella M. Chitinase 3-like 1: Prognostic biomarker in clinically isolated syndromes. Brain. 2015;138(Pt 4):918-931. https://doi.org/10.1093/brain/awv017
Thouvenot E, Hinsinger G, Demattei C, Uygunoglu U, Castelnovo G, Pittion-Vouyovitch S, Okuda D, Kantarci O, Pelletier D, Lehmann S, Marin P, Siva A, Lebrun C. Cerebrospinal fluid chitinase-3-like protein 1 level is not an independent predictive factor for the risk of clinical conversion in radiologically isolated syndrome. Mult Scler. 2019;25(5):669-677. https://doi.org/10.1177/1352458518767043
Pawlitzki M, Sweeney-Reed CM, Bittner D, Lux A, Vielhaber S, Schreiber S, Paul F, Neumann J. CSF-Progranulin and Neurofilament Light Chain Levels in Patients With Radiologically Isolated Syndrome — Sign of Inflammation. Front Neurol. 2018;9:1075. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.01075
Rossi S, Motta C, Studer V, Macchiarulo G, Germani G, Finardi A, Furlan R, Martino G, Centonze D. Subclinical central inﬂammation is risk for RIS and CIS conversion to MS. Mult Scler. 2015;21(11):1443-1452. https://doi.org/10.1177/1352458514564482
Lebrun C, Cohen M, Pignolet B, Seitz-Polski B, Bucciarelli F, Benzaken S, Kantarci O, Siva A, Okuda D, Pelletier D, Brassat D; on behalf SFSEP, BIONAT Network; RISC. Interleukin 17 alone is not a discriminant biomarker in early demyelinating spectrum disorders. J Neurol Sci. 2016;368:334-336. https://doi.org/10.1016/j.jns.2016.07.052
Sehitoğlu E, Cavuş F, Ulusoy C, Küçükerden M, Orçen A, Akbaş-Demir D, Coban A, Vural B, Tüzün E, Türkoğlu R. Sorcin antibody as a possible predictive factor in conversion from radiologically isolated syndrome to multiple sclerosis: a preliminary study. Inflamm Res. 2014;63(10):799-801. https://doi.org/10.1007/s00011-014-0754-0