Рассеянный склероз (РС) в настоящее время рассматривается как аутоиммунно-воспалительное и нейродегенеративное заболевание ЦНС. РС является одной из наиболее актуальных проблем современной неврологии, поражая молодых людей в трудоспособном возрасте и приводя к их инвалидизации при отсутствии своевременно примененной патогенетической терапии [1]. Диагноз РС, прежде всего, является клиническим, однако для ранней его диагностики активно используется МРТ головного и спинного мозга [2, 3].

Повышение чувствительности и доступности МРТ привело к тому, что неврологи все чаще стали сталкиваться с типичными для РС изменениями по данным МРТ при отсутствии анамнестических и клинических указаний на поражение ЦНС, т.е. при отсутствии даже минимальных нарушений функций. Причины проведения МРТ у этих пациентов обычно не связаны с какими-либо специфическими неврологическим жалобами и чаще всего обусловлены нетяжелой травмой головы, мигренью или головными болями другого характера [4, 5]. В 2009 г. для описания этой нозологической формы было введено понятие радиологически изолированный синдром (РИС) [6]. D. Okuda и соавт. [5] разработали критерии РИС, основанные на структурных изменениях на МРТ при исключении клинических проявлений и других заболеваний, которые могли бы быть причиной очагового поражения ЦНС. Позднее критерии были модифицированы в согласительном докладе MAGNIMS и частично включены в пересмотр критериев Макдональда 2017 г.

Модифицированные диагностические критерии РИС:

а) критерии включения:

демонстрация диссеминации очагов в пространстве (≥1 Т2-гиперинтенсивного очага, поражающего минимум две из перечисленных ниже локализаций):

— перивентрикулярное белое вещество;

— кортикальные-юкстакортикальные области;

— спинной мозг;

— инфратенториальные области.

б) критерии исключения:

— имеются признаки неврологического дефицита (по данным анамнеза и/или объективного осмотра), указывающие на РС.

— МРТ-изменения можно объяснить любым другим болезненным процессом, в особенности старением, сосудистыми аномалиями, а также воздействием токсических агентов или лекарственных средств.

По данным исследования, проведенного в Швеции, распространенность РИС составляет 0,8 случаев на 100 тыс. человеко-лет. Заболеваемость РС в этом же регионе составляет 10,2 случаев на 100 тыс. человеко-лет [7]. Риск развития РИС достоверно выше среди кровных родственников больных РС по сравнению со здоровой популяцией [8]. Однако люди с РИС не определены как группа, имеющая высокий риск РС, в отличие от пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС), у которых имеется первый клинический эпизод патологического процесса, иногда даже с минимальными изменениями на МРТ (например, оптический неврит).

Прогноз

С момента первого описания РИС становится актуальным вопрос об отнесении этого фенотипа к доклиническому РС, так как, по данным проспективных исследований, у части пациентов РИС переходит в РС. За период 5-летнего наблюдения у ¹/₃ пациентов с РИС развился клинически изолированный синдром (КИС), ремиттирующий РС (РРС) или первично-прогрессирующий РС (ППРС), у ¹/₃ были выявлены МРТ-признаки активности процесса, у остальных не было отмечено отрицательной динамики [6]. Более длительное исследование показало, что за 10 лет дебют РС был зарегистрирован у 53% пациентов с РИС, при этом у 5% пациентов клиническая картина соответствовала критериям ППРС [9]. По данным другого исследования, за 6 лет наблюдения диагноз ППРС был установлен у 12% пациентов, что соответствует распространенности данного варианта течения заболевания среди пациентов с РС [10, 11].

Тактика ведения пациентов с РИС остается дискутируемым вопросом в связи с тем, что этот синдром не признан вариантом РС, а препараты патогенетической терапии могут давать побочные эффекты. При этом наблюдательная тактика, откладывающая лечение, может привести к необратимым нарушениям в ЦНС [12, 13]. В связи с этим в настоящее время высокоактуален вопрос выявления факторов риска раннего перехода РИС в РС, что поможет выделить группу пациентов с высоким риском трансформации, нуждающихся в активном лечении.

Демографические и клинические предикторы трансформации

В настоящее время активно проводятся проспективные исследования по выявлению демографических, клинических, нейровизуализационных и биохимических предикторов трансформации. По данным 10-летнего наблюдательного исследования на группе из 451 пациента с РИС, установлено, что риск развития РС выше в молодом (до 37 лет) возрасте, а также среди лиц мужского пола [9]. Среди детей с РИС за 2 года наблюдения начало РС было установлено у 42%, что подтверждает обратную корреляцию возраста и риска перехода [14]. По данным другого многоцентрового исследования, мужской пол ассоциировался с риском перехода в ППРС [10]. На небольшой группе женщин с РИС было показано, что беременность может повышать риск выявления признаков активности заболевания по данным МРТ и перехода в РС [15].

Исходя из критериев РИС, такое состояние исключает наличие каких-либо признаков неврологического дефицита. Эта группа пациентов нуждается в более тщательном обследовании, поэтому рутинный неврологический осмотр необходимо дополнять нейропсихологическим тестированием. В настоящее время ведутся работы по изучению нейропсихологического профиля пациентов с РИС и возможности на основании этих данных выделить факторы риска трансформации в РС. Когнитивные нарушения при РИС встречаются в 20—30% случаев [16—19]. Характерными особенностями данного состояния являются снижение скорости обработки информации, нарушение произвольного внимания, эпизодической памяти и исполнительных функций [16—19]. По результатам имеющихся исследований не получено убедительных данных, что когнитивные нарушения могут быть фактором риска трансформации РИС в РС, как это было отмечено при КИС [20, 21].

При оценке психоэмоционального фона лиц с РИС в 50% случаев были выявлены признаки депрессии, которая в ¹/₃ случаев соответствовала критериям тяжелой депрессии [22]. Более того, у пациентов с РИС чаще выявляется соматизация, а качество жизни хуже, чем у пациентов с КИС и пациентов контрольной группы [22].

Психоэмоциональный стресс как фактор риска развития и обострения РС среди лиц с РИС на данный момент изучен недостаточно. Принимая во внимание тот факт, что спустя 4—9 нед после перенесенного сильного негативного стресса у больных РС, по данным МРТ, увеличивается риск появления новых очагов, естественно предположить, что стресс служит фактором риска развития РИС и предиктором его дальнейшей трансформации [23—25].

Инструментальные предикторы трансформации

Наиболее активно ведутся работы по выявлению факторов риска трансформации в РС по данным МРТ-исследования [4, 24, 26, 27]. Среди предложенных предикторов начала заболевания особого внимания заслуживают выявление контрастируемых очагов, большое количество очагов в режиме Т2, наличие спинальных или инфратенториальных очагов [24, 26—29]. В настоящее время наиболее чувствительным и специфичным фактором ранней трансформации в РС служит наличие очагов демиелинизации в шейно-грудном отделе [26, 28]. Выявление контрастируемых очагов или атрофии, по данным МРТ-исследования, не является достоверным фактором риска; этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [29].

Для дифференциальной диагностики синдромов, сопровождаемых наличием гиперинтенсивных очагов на Т2-режиме, в недавних исследованиях был предложен признак центральной вены [30, 31]. По данным МРТ-исследований, у пациентов с РС чаще, чем при других состояниях, выявляется гипоинтенсивная линия в центре очага демиелинизации, которая представляет собой вену. Феномен центральной вены был также выявлен среди лиц с РИС, при этом 95% пациентов имели 6 очагов с характерным признаком или более, удовлетворяя «правилу шести», важному при учете этого феномена [32]. Помимо диагностического значения, этот признак коррелировал с наличием спинальных очагов, что позволяет рассматривать его в качестве предиктора трансформации РИС в РС.

Среди других характеристик нейровизуализации при РИС была отмечена атрофия таламусов и мозжечка [33, 34]. Хотя это наблюдение не имеет прогностического значения, оно позволяет расценивать РИС как доклиническую стадию РС: атрофия таламусов выявляется на ранних стадиях РРС, КИС и у детей с РС, а атрофия мозжечка — у лиц с КИС [35—39].

В последних исследованиях было описано наличие корковых очагов у 40% лиц с РИС, что объясняет распространенность когнитивных нарушений в этой группе пациентов [40]. Были выявлены микроструктурные изменения в белом веществе при диффузионно-тензорной МРТ, а также сниженные уровни N-ацетиласпартат/креатинина при протонной МР-спектроскопии, указывающие на нарушение метаболизма при РИС [41, 42]. Прогностическая ценность полученных данных пока не показана, однако они соответствуют представлению о РИС как доклинической стадии РС.

При РИС описаны также изменения толщины слоя нервных волокон сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) [43, 44]. К характерным изменениям относятся истончения слоя нервных волокон сетчатки и утолщение внутреннего ядерного слоя, что коррелировало с появлением МРТ-признаков активности процесса у 20 пациентов с РИС [43]. В другом исследовании было выявлено истончение височных перипапиллярных секторов слоя нервных волокон сетчатки, которое сопровождалось появлением первых клинических симптомов [44].

Среди других методов исследования важную прогностическую роль играет метод зрительных вызванных потенциалов (ЗВП). По данным МРТ-исследования, изменения по результатам ЗВП коррелируют с наличием известных маркеров острого воспалительного процесса в ЦНС; в частности, изменения по результатам ЗВП отмечены у большинства пациентов с 9 гиперинтенсивными очагами и более [27]. ЗВП также рассматривается как важный прогностический фактор при РИС: нарушение проведения было отмечено у 87% пациентов, которым в дальнейшем был выставлен диагноз КИС, и у 53% пациентов, которые перешли в РС.

Биохимические предикторы трансформации

Поиск биохимических маркеров, связанных с более высоким риском РС у лиц с РИС, пока не привел к однозначным результатам. По данным недавнего исследования, среди 61 ребенка с РИС наличие олигоклональных иммуноглобулинов класса G (ОКИ) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) ассоциировалось с более высоким риском развития РС (до 7% в течение 4 лет наблюдения) [45]. Важно отметить, что наличие ОКИ повышает до 73% специфичность критерия «диссеминация в пространстве» MAGNIMS от 2016 г. В 2018 г. международное исследование РИС также выявило повышение частоты РС при РИС, учитывая наличие в ЦСЖ ОКИ и легких цепей нейрофиламентов [46]. Авторы предложили рассматривать наличие диссеминации в пространстве в сочетании с присутствием ОКИ в ЦСЖ в качестве дополнительного критерия для ранней диагностики РС. Результаты нашей работы соответствуют данным литературы: в течение 3-летнего наблюдения у 81% пациентов с РИС и наличием ОКИ в ЦСЖ был дебют РС [47].

Одним из перспективных маркеров раннего РС является хитиназа-3-подобный белок 1, который показал свою прогностическую значимость риска трансформации КИС в РС [48]. Наличие хитиназы-3-подобного белка 1 в ЦСЖ среди лиц с РИС коррелирует с наличием ОКИ, однако не может быть использовано в качестве независимого предиктора трансформации РС [49].

В другом исследовании в качестве биохимического маркера при РИС было изучено содержание програнулина в ЦСЖ [50]. Повышенный уровень програнулина, свидетельствующий об аксональном повреждении у лиц с РИС, соответствовал таковому у пациентов с РС. При этом в изучаемой группе пациентов с РИС не были выявлены легкие цепи нейрофиламентов, что позволяет говорить о том, что програнулин является более ранним маркером. В связи с этим актуально дальнейшее изучение этого маркера и его роли в трансформации в РС.

По результатам одного исследования [51], предложено использовать уровень интерлейкина-8 в ЦСЖ в качестве предиктора трансформации. Однако это исследование было проведено на небольшой группе пациентов (n=18). Определение интерлейкина-17 в крови и ЦСЖ среди пациентов с РИС, КИС и РС не привело к однозначным результатам [52]. Антитела к сорцину, кальций-связывающему белку, были обнаружены в сыворотке у 75% лиц с РИС, перешедшему в РС [53]. Таким образом, интерлейкин-8 и антитела к сорцину представляют собой перспективные биохимические предикторы трансформации и нуждаются в дальнейшем изучении. При этом следует отметить, что проведение люмбальной пункции для анализа ЦСЖ у здоровых лиц с РИС часто вызывает большие проблемы, в том числе этического плана.

Следовательно, в настоящий момент значимыми маркерами раннего развития РС являются молодой возраст, мужской пол, наличие спинальных очагов и ОКИ в ЦСЖ. Дальнейшие исследования по определению и изучению уже установленных нейровизуализационных, клинических и биохимических факторов риска трансформации РИС в РС, безусловно, являются важной задачей.

Однако особый интерес представляет поиск маркеров раннего развития РС с помощью таких современных подходов молекулярной медицины, как геномные и транскриптомные исследования, которые у пациентов с РИС ранее не проводились. В частности, анализ экспрессии генов с помощью транскриптомного профилирования — одного из наиболее информативных методов изучения молекулярных основ патологических процессов — может оказаться наиболее эффективным методом предсказания вероятности развития РС у людей с выявленным РИС.

В целом выявление маркеров раннего развития РС позволит своевременно начинать терапию на самых ранних этапах демиелинизирующего процесса, предупреждая развитие необратимых изменений, приводящих к инвалидизации пациентов.

Работа подготовлена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №20-015-00073.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.