Изменение объема хориоидальных сплетений при дебюте демиелинизирующего заболевания

Актуальность ранней диагностики демиелинизирующих патологий, несмотря на обширный объем исследований, сохраняется в связи с инвалидизирующим потенциалом рассеянного склероза (РС) — хронического аутоиммунного заболевания, патогенез которого определяется демиелинизацией, нейровоспалением, нейродегенерацией и глиозом [1]. В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости взрослого населения идиопатическими воспалительными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС [2]. Около 75% всех выявленных случаев приходится на РС.

В настоящее время патогенез РС изучен недостаточно и наиболее актуальными для изучения являются ранние этапы заболевания, в том числе радиологически изолированный синдром (РИС) [3]. Для этого синдрома характерно выявление по данным инструментальных методов исследования демиелинизирующих очаговых поражений белого вещества ЦНС без каких-либо клинических проявлений и анамнестических данных [4]. С момента описания РИС ведутся дискуссии о том, является ли это состояние доклинической формой РС и есть ли необходимость инициировать терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), поскольку был доказан высокий риск развития РС у части пациентов с РИС. В ходе масштабного исследования с участием 451 пациента с РИС за период 5-летнего наблюдения у одной трети пациентов развился клинически изолированный синдром (КИС), ремиттирующий РС (РРС) или первично-прогрессирующий РС (ППРС), у одной трети были выявлены МРТ-признаки активности процесса, а оставшаяся группа наблюдаемых осталась стабильной [5].

Важно отметить, что при более длительном наблюдении за больными с РИС у 53% был зафиксирован переход в развернутую форму РС, а у 5% пациентов клиническая картина соответствовала критериям ППРС [6]. В ходе альтернативного исследования в течение 6-летнего наблюдения у 12% пациентов был установлен диагноз ППРС, что соответствует распространенности этого варианта течения заболевания среди пациентов с РС [7, 8].

РИС представляет собой неоднородный синдром: у одних пациентов заболевание может протекать без прогрессирования, в то время как у других наблюдается высокий риск развития РС при наличии определенных факторов, таких как семейный анамнез и специфические МРТ-маркеры. Для пациентов с РИС предикторами более быстрого развития клинически достоверного РС являются множественные T2-очаги на МРТ, очаги в инфратенториальной области или спинном мозге, а также наличие олигоклональных иммуноглобулинов (Ig) IgG в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [9—11]. Исследования показывают, что изменения зрительных вызванных потенциалов, молодой возраст и накопление контраста на МРТ также указывают на более быстрое прогрессирование РИС, в то время как поражение спинного мозга, особенно шейного отдела, является надежным маркером клинического прогрессирования [9—11]. Наличие очагов в спинном мозге в сочетании с изменениями в ЦСЖ и большим количеством очагов на МРТ в режиме T2 может служить основанием для выделения группы пациентов с РИС, нуждающихся в пристальном наблюдении и раннем начале патогенетической терапии [9—11]. Несмотря на необходимость дальнейших исследований с более длительным периодом наблюдения, имеющиеся данные позволяют стратифицировать пациентов с РИС на группы с низким и высоким риском развития РС, что может оптимизировать тактику ведения и лечения [9—11].

Продолжается поиск новых звеньев патогенеза раннего РС, и в фокусе внимания вновь оказываются хориоидальные сплетения (ХС) — высоко васкуляризированные специфические структуры ЦНС, располагающиеся в желудочковой системе головного мозга. ХС состоят из одного слоя эпителиальных клеток, расположенных на базальной мембране и имеют хорошо развитые микроворсинки, выступающие в просвете желудочка (рис. 1 на цв. вклейке) [12]. За счет большого количества микроворсинок увеличивается площадь поверхности эпителиальных клеток, что позволяет более эффективно осуществлять транспортные и другие функции. ХС в каждом желудочке отделено от окружающей паренхимы головного мозга эпендимальными клетками, выстилающими желудочки изнутри. Фенестрированные капилляры в ХС отделены от эпителиальных клеток тонким слоем соединительной ткани, называемой стромой [13]. Соседние эпителиальные клетки сплетения связаны плотными связями, которые образуют гематоликворный барьер (ГЛБ). Это обеспечивает селективную диффузию мелких молекул, ионов и воды [14]. ГЛБ наряду с гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) играет не менее важную роль регуляции гомеостаза головного мозга.

Рис. 1. Схематическое строение хориоидальных сплетений. Создано с помощью платформы https://www.biorender.com

ХС имеют ряд функций, в том числе одной из наиболее известных является выработка достаточного объема ЦСЖ и регуляции ее состава. В то же время регуляция гомеостаза происходит путем выведения продуктов жизнедеятельности и метаболитов с помощью глимфатического клиренса [12, 15, 16]. На сегодняшний день ХС представляют особенный интерес из-за их иммунологической активности и непосредственного участия в процессе нейровоспаления [17]. Кроме того, в исследовании, проведенном на лабораторных мышах, было показано, что данные структуры могут регулировать проницаемость для различных иммунных клеток и участвовать в их активации путем экспрессии различных молекул клеточной адгезии, таких как VCAM-1, ICAM-1 и MAdCAM-1, участвуя в привлечении иммунных клеток к клеткам ХС [18]. Экспрессия этих молекул увеличивается при РС, что способствует проникновению иммунных клеток в ЦНС [19]. Имеются данные о том, что в сосудистом сплетении присутствует собственная миелоидная популяция: стромальные макрофаги, стромальные дендритные клетки, стромальные миелоидные предшественники и эпиплексные клетки Колмера, расположенные на апикальной поверхности ХС [20]. Большое количество миелоидных клеток способствует активному антигенпрезентирующему процессу, что увеличивает перемещение T- и B-лимфоцитов в ЦНС [21, 22]. При патологических состояниях ЦНС барьерная функция ГЛБ изменяется наряду с изменениями в эпендиме, что приводит к просачиванию жидкости из желудочковой системы, что приводит к отеку и проникновению провоспалительных клеток в паренхиму головного мозга (ГМ) [23].

Немаловажен аспект взаимодействия ХС сплетений и окружающей ее микроглии, которая также принимает непосредственное участие процессах нейровоспаления. Это изучалось в работах французских ученых с использованием МРТ ГМ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), где у пациентов с РС было выявлено усиленное накопление радиофармпрепарата флуроин 18 — флюородиоксиглюкозы 714 (¹⁸F-DPA-714), что свидетельствует о повышенной экспрессии транслокаторного белка (TSPO), который, возможно, связан с инфильтрацией ХС макрофагами и микроглией [24—26]. Также в данных работах был исследован объем ХС на достаточно большой выборке пациентов с РС (n=97 РС, из которых 61 с РРС и 36 с ППРС) и здоровых лиц (n=44). В результате у пациентов с РС объем ХС был на 35% больше в сравнении с контрольной группой, в особенности у исследуемых с активным течением заболевания. Интересно, что авторами была проанализирована группа пациентов с РИС (n=27), и объем их ХС также был увеличен в сравнении с здоровыми, но значительно не отличался от пациентов с уже установленным РС [24, 26].

Для количественной оценки данного потенциального маркера ранней формы РС, как объем ХС, наиболее подходящей методикой является МРТ-морфометрия. Данный инструмент давно используется исследователями в области изучения медицины, в частности, различных неврологических патологий, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, новообразования ЦНС, болезнь Паркинсона и многих других [27—29]. Суть данного метода заключается в постобработке данных, полученных с помощью нейровизуализации (МРТ), и представляет собой последовательную обработку T1-взвешенных изображений головного мозга в специальном программном обеспечении. Ключевым этапом является сегментирование зон интереса. Результат такой обработки представляет собой количественное значение объема сегментированных структур [30].

Пациент С., 1979 г. рождения. В сентябре 2018 г. на фоне полного здоровья стал отмечать частые головные боли. Был осмотрен неврологом по месту жительства, выполнено МРТ головного мозга без контрастного усиления. По данным нейровизуализации выявлены множественные очаги в перивентрикулярных отделах, в области семиовальных центрах с обеих сторон, гиперинтенсивные в режимах T2 и FLAIR диаметром до 0,7 см, а также сходного характера единичные очаги в субкортикальных отделах лобно-теменной области, больше слева. Эти изменения были расценены как возможные очаги демиелинизации и рекомендовано проведение МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга с внутривенным контрастированием. Исследование было проведено в октябре 2018 г. По результатам МРТ сохранялись прежние очаги демиелинизации в головном мозге, контраст не накапливали. В спинном мозге на шейном уровне очагов выявлено не было. Находился под наблюдением невролога по месту жительства, рекомендовано проведение контроля МРТ через 1 год. В конце лета 2019 г. отметил нарастание частоты и выраженности эпизодов диффузной головной боли ноющего характера, с отсутствием эффекта от приема анальгетиков. Самостоятельно выполнил МРТ головного мозга с контрастным усилением в сентябре 2019 г., по данным которого визуализировано два новых очага со слабым накоплением контраста одного из них — над передним рогом левого бокового желудочка. Очаговых симптомов в неврологическом статусе не отмечалось. В дальнейшем не обследовался, люмбальная пункция не проводилась. В октябре 2022 г. направлен в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА с целью дообследования и определения дальнейшей тактики лечения. По данным проведенного во время госпитализации МРТ выявлены супра- и инфратенториальные очаги в веществе головного мозга, очаги в шейном отделе спинного мозга демиелинизирующего характера (рис. 2). Признаков активности процесса в виде накопления контрастного препарата не выявлено. Проведена диагностическая люмбальная пункция, выявлен поликлональный IgG в ЦСЖ и сыворотке крови (1 тип синтеза). Был выписан с диагнозом демиелинизирующего заболевания ЦНС, РИС с риском развития РС. Рекомендовано динамическое наблюдение невролога, проведение контроля МРТ через 6 мес.

Рис. 2. МРТ головного мозга от 2022 г.

а–г – в режимах T2-FLAIR, д – спинного мозга в режимах T2-STIR, е – T1 после введения контрастного вещества. Супра- и инфратенториальные очаги в веществе головного мозга, очаги в шейном отделе спинного мозга демиелинизирующего характера (обозначены стрелками) без признаков патологического накопления контрастного вещества.

В октябре 2023 г. через неделю после перенесенной респираторной инфекции появились чувствительные нарушения в виде онемения правой половины лица, через несколько дней присоединилась шаткость походки, отметил нечеткость зрения. Госпитализирован в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА повторно, проведено МРТ головного и спинного мозга, отмечено появление нового крупного очага в правой средней ножке мозжечка (рис. 3). В неврологическом статусе отмечались гипестезия правой половины лица, акцент сухожильных и периостальных рефлексов слева, шаткость при выполнении координаторных проб. В связи с наличием признаков обострения после проведенного дообследования проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1000, 5 введений после с положительным эффектом в виде регресса очаговой неврологической симптоматики. Пациент выписан с диагнозом: «РС, ремиттирующее течение», рекомендовано начало терапии ПИТРС 1-й линии.

Рис. 3. МРТ головного мозга от 2022 г., повторное исследование.

а–г – в режимах T2-FLAIR, д – спинного мозга в режимах T2-STIR, е – T1 после введения контрастного вещества. Сохраняются супра- и инфратенториальные очаги в веществе головного мозга, очаги в шейном отделе спинного мозга демиелинизирующего характера (обозначены белыми стрелками), появление нового крупного очага в правой средней ножке мозжечка (обозначен черными стрелками) без признаков патологического накопления контрастного вещества.

Также пациенту в период госпитализации в 2022 г. (рис. 4 на цв. вклейке) и 2023 г. (рис. 5 на цв. вклейке) была проведена МРТ-морфометрия по данным выполненной нейровизуализации (томограф GE Optima mr450w напряженностью магнитного поля 1,5 Тл TE-10 TR — 600). Было выявлено увеличение объема ХС на 35% (в абсолютных значениях 1,660 мм³ и 2,249 мм³). Для более точной интерпретации данных использовалось отношение объема ХС к интракраниальному объему (ИКО), умноженное на 1000, который является неизменной величиной. Таким образом, в результате мы получили коэффициент 1,049 и 1,404 (ИКО был 1583 см³ и 1601 см³). Подобный подход также использовался в работе некоторых исследователей [26, 31, 32].

Рис. 4. МРТ-морфометрия ХС, локализованных в боковых желудочках головного мозга от 2022 г.

Изображен процесс сегментирования ХС в аксиальной, сагиттальной и коронарной проекциях с финальной 3D-моделью. Объем ХС на момент исследования равен 1,660 мм3.

Рис. 5. МРТ-морфометрия ХС, локализованных в боковых желудочках головного мозга от 2023 г.

Изображен процесс сегментирования ХС в аксиальной, сагиттальной и коронарной проекциях с финальной 3D-моделью. На момент исследования отмечается увеличение объема ХС на 35% до 2,249 мм3.

Обработку данных можно совершить несколькими способами. Наиболее простым является использование автоматизированых алгоритмов, например, таких как Freesurfer, Fassurfer, платформа volbrain, где исследователю необходимо лишь загрузить результат нейровизуализации в необходимом формате (DICOM или NIfTI). Более трудоемкий метод — ручная сегментация изображений [33]. Каждый из методов имеет свои плюсы и минусы, но золотым стандартом пока остается мануальная обработка данных. Учитывая, что модели машинного обучения были обучены на основе ручных сегментаций, было принято решение использовать гибридную методику, где сегментация ХС была выполнена вручную с помощью программного обеспечения 3D slicer (https://github.com/Slicer/Slicer/tree/main, v. 5.7.0), а ИКО с помощью автоматизированной методики — платформы volbrain (https://volbrain.net/) [34, 35].

Таким образом, учитывая накопленный опыт по оценке ХС, а также увеличение объема сплетений в момент клинического обострения РС у нашего пациента, позволяет нам выдвинуть гипотезу о непосредственном участии ХС в процессе модуляции нейровоспаления и возможном участии в рекрутировании иммунных клеток. Данные представленного случая из практики позволяют предположить, что изменение объема ХС можно использовать для мониторинга активности нейровоспалительного процесса и прогнозирования дальнейшего развития РС. Необходимо дальнейшее изучение участия ХС и ГЛБ в патогенезе демиелинизирующего процесса для оценки возможности создания специфической терапии, влияющей на очаги поражения в перивентрикулярном пространстве.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.