Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) — длительно протекающее и неуклонно либо ступенеобразно (при развитии транзиторных ишемических атак и инсультов) нарастающее мелкоочаговое или диффузное поражение головного мозга, проявляющееся комплексом неврологических и нейропсихологических расстройств [1]. В настоящее время ХИМ составляет 60—75% от всех цереброваскулярных заболеваний [2].

Ишемические инсульты в большинстве случаев развиваются на фоне ХИМ и являются фактором, приводящим к нарастанию очаговых и диффузных ишемических или ишемически-дегенеративных изменений головного мозга, усугубляющих течение ХИМ и ускоряющих развитие у пациентов деменции. Учитывая, что ХИМ является цереброваскулярным синдромом, а не самостоятельной нозологической формой, лечение пациентов должно быть прежде всего ориентировано на основные фоновые заболевания и факторы риска, которые являются общими для острой и хронической цереброваскулярной патологии. Наиболее эффективными мерами по замедлению прогрессирования заболевания и профилактике развития инсульта и деменции являются адекватная антигипертензивная терапия, коррекция дислипидемии, лечение кардиальной патологии и воздействие на модифицируемые факторы риска (избыточное потребление соли, курение, гиподинамия и др.) [1].

Согласно современным представлениям [3], расстройства церебральной циркуляции и нарушение обеспечения тканей головного мозга кислородом, возникающие как при острой, так и при хронической ишемии, приводят к развитию так называемого ишемического каскада, в результате которого происходят деполяризация клеточных мембран, высвобождение глутамата, активация NMDA-рецепторов, активация кальциевых каналов и внутриклеточных ферментов, синтез оксида азота и образование свободных радикалов. Исходом этих процессов является апоптоз. Поэтому фармакотерапия больных с острой и хронической церебральной ишемией должна быть направлена не только на коррекцию факторов риска развития любой сосудистой патологии, но и на разрыв цепи ишемического каскада.

В Российской Федерации широкое применение в терапии острых и хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения получил отечественный препарат Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат). Мексидол по химической структуре представляет собой соль янтарной кислоты и оказывает антигипоксическое, мембранопротективное, ноотропное, антистрессорное, противосудорожное, вегетотропное, анксиолитическое действия. Благодаря многофакторному механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов Мексидол прерывает ишемический каскад, воздействуя на его важнейшие звенья: расстройство продукции энергии, глутаматную эксайтотоксичность и оксидантный стресс [3, 4]. В условиях ишемии и гипоксии Мексидол также способен положительно воздействовать на церебральный метаболизм и нормализовать состояние микроциркуляции, в первую очередь за счет улучшения функции эндотелия и реологических свойств крови, снижения агрегации тромбоцитов [4—6].

В настоящее время накоплен достаточно большой опыт клинического применения Мексидола в комплексной терапии как острой, так и хронической церебральной ишемии [7—13]. Результаты многочисленных клинических исследований [8—11, 13] продемонстрировали, что использование Мексидола у пациентов с ХИМ было ассоциировано со снижением проявлений астенического синдрома, психоэмоциональных расстройств и кохлеовестибулярных нарушений, улучшением когнитивных функций и качества жизни. Мексидол способствовал уменьшению гипертриглицеридемии, гипергликемии у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и метаболическим синдромом [14].

Более выраженный клинический эффект у пациентов как с острыми, так и с хроническими нарушениями мозгового кровообращения был продемонстрирован при длительной последовательной терапии Мексидолом: в начале лечения внутривенное или внутримышечное введение с последующим переходом на таблетированную форму. Соблюдение такой схемы позволяет полностью раскрыть терапевтический потенциал препарата и значительно повысить эффективность лечения [6, 10, 12—14].

В настоящее время с учетом дозозависимого эффекта Мексидола в терапии коморбидных сосудистых заболеваний рекомендуется последовательная схема применения препарата в увеличенных терапевтических дозах: 500—1000 мг/сут внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 14 дней с переходом на таблетированную форму 750 мг/сут в течение 60 дней [6, 10, 13].

Для удобства приема пациентами с коморбидными сосудистыми заболеваниями выпущен препарат Мексидол ФОРТЕ 250 с двойной дозировкой, которая позволяет принимать 3 таблетки в сутки вместо 6 и тем самым повышает приверженность больных лечению.

В подтверждение эффективности и безопасности новой схемы назначения парентеральной формы Мексидола и таблетированной формы Мексидол ФОРТЕ 250 были проанализированы результаты изучения эффективности и безопасности последовательного применения лекарственного препарата Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у больных с ХИМ на фоне артериальной гипертензии (АГ) и атеросклероза.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности терапии Мексидолом, используемым внутривенно струйно (500 мг 1 раз в день) в течение 14 дней, с последующим приемом перорально препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг 3 раза в день в течение 60 дней у больных с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза брахиоцефальных артерий (БЦА).

Обследованы 52 больных с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза БЦА (35 женщин и 17 мужчин, средний возраст 65,1±1,1 года), находившихся на амбулаторном лечении.

Критерии включения: возраст больных от 45 до 75 лет, установленный диагноз ХИМ, соответствующий критериям МКБ-10 и верифицированный методами нейровизуализации (магнитно-резонансная томография); стабильное течение заболевания не менее 1 мес до скрининга; наличие у пациентов сочетания АГ, атеросклероза БЦА; отсутствие лекарственной терапии препаратами вазоактивного, ноотропного, нейротрофического, нейрорегенерационного и антиоксидантного действия, в том числе с действующим веществом этилметилгидроксипиридина сукцинат, за 3 мес до начала лечения.

Критерии невключения: возраст моложе 45 и старше 75 лет; наличие развития инсульта и/или инфаркта миокарда за 6 мес до начала лечения; плохо контролируемая АГ с цифрами артериального давления (АД) более 200/100 мм рт.ст.; наличие деменции, сахарного диабета, застойной сердечной недостаточности II функционального класса и более; повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), щелочной фосфатазы, мочевины более чем в 3 раза; наличие онкологических заболеваний; прием вазоактивных, ноотропных, нейротрофических, нейрорегенерационных и антиоксидантных препаратов за 3 мес до начала лечения; беременность и лактация; установленная гиперчувствительность к этилметилгидроксипиридина сукцинату; злоупотребление алкоголем; участие в клинических исследованиях; наличие других симптомов/заболеваний, которые могут повлиять на результаты исследования.

Диагноз и степень АГ устанавливали на основании последних клинических рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертонии Российского медицинского общества по АГ 2019 г. [15] и зарубежных рекомендаций по лечению А.Г. Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов 2018 г. [16]. Атеросклероз БЦА верифицировали по результатам ультразвукового дуплексного сканирования БЦА, проведенного по стандартной методике на аппарате ACUSON Sequoia-512 («Siemens», Германия, линейный датчик частотой 10 МГц.

Всем больным проводили базовую терапию, включающую препараты, действие которых направлено на достижение коррекции факторов риска (антигипертензивная, гиполипидемическая, антиагрегантная или антикоагулянтная терапия).

Основную группу составили 26 пациентов (8 мужчин и 18 женщин, средний возраст 65,7±1,1 года), получавших лечение Мексидолом внутривенно струйно медленно (500 мг 1 раз в день) в течение 14 дней, с последующим приемом Мексидол ФОРТЕ 250 перорально в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 60 дней.

Группу сравнения составили 26 пациентов (9 мужчин и 17 женщин, средний возраст 64,5±1,2 года), сопоставимых с основной группой по возрасту, факторам риска и степени выраженности неврологических проявлений.

Неврологический статус пациентов обеих групп оценивали на момент начала лечения (1-й визит) и повторно на 14-е (2-й визит) и 74-е (3-й визит) сутки наблюдения с использованием визуальных аналоговых шкал (ВАШ) для оценки выраженности субъективных неврологических симптомов, шкалы астении MFI-20, шкалы тревоги и депрессии Гамильтона (HADS), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА), шкалы оценки двигательной активности у пожилых Тиннетти [17], шкалы общего впечатления (CGI), фиксировали оценку проводимой терапии пациентами и врачами, а также оценку данных объективных методов обследования (АД, частота сердечных сокращений — ЧСС, лабораторные показатели и др.). Обязательными были регистрация и анализ возникших нежелательных явлений. Приверженность лечению оценивали на 3-м визите (74-е сутки) по тесту Мориски—Грина [18].

Количественные данные обрабатывали с помощью стандартного пакета программ SPSS 13.0 for Windows; использовали критерии t и χ². Результаты считали достоверными при p<0,05.

Все пациенты завершили полный курс терапии (74 дня).

АГ наблюдали у 10 (38,5%) пациентов основной группы и 8 (30,8%) пациентов группы сравнения со средней длительностью течения 7,9±2,1 и 7,6±2,6 года соответственно. Атеросклеротическое поражение БЦА диагностировано у 6 (23,1%) пациентов основной группы и 5 (19,2%) пациентов группы сравнения, сочетание атеросклероза БЦА и АГ — у 10 (38,5%) и 13 (50,0%) больных соответственно. АГ 1-й степени зафиксирована у 7 (26,9%) больных основной группы и 6 (23,1%) больных группы сравнения, АГ 2-й степени — у 13 (50,0%) и 15 (57,7%) пациентов соответственно. Крупные гетерогенные атеросклеротические бляшки, вызывающие гемодинамически не значимые (от 40 до 70% диаметра сосуда) стенозы БЦА, были обнаружены у 7 (26,9%) больных основной группы и 8 (30,8%) пациентов группы сравнения, гемодинамически значимые атеросклеротические стенозы (≥70% диаметра сосуда) магистральных артерий головы выявлены у 3 (11,5%) и 2 (7,7%) больных соответственно.

На момент начала лечения пациенты основной группы и группы сравнения имели сопоставимую выраженность неврологических симптомов. У пациентов преобладали астенические жалобы — 45 (86,5%) больных, психоэмоциональные расстройства — 43 (82,7%), негрубые вестибулокоординаторные нарушения — 38 (73,1%). У пациентов как основной группы, так и группы сравнения также имелась легкая пирамидная симптоматика (в виде оживления и асимметрии сухожильных рефлексов, наличия аксиальных рефлексов, легких парезов конечностей) — 10 (19,2%) больных.

На фоне последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 наблюдали положительную динамику в виде уменьшения выраженности субъективных нарушений на протяжении всего периода лечения. Так, уже на 14-е сутки наблюдения отмечено достоверное снижение значений ВАШ у пациентов основной группы по сравнению с оценкой на 1-м визите (p<0,01) и у пациентов группы сравнения (p<0,05). При оценке показателей ВАШ на 3-м визите степень их регресса у пациентов основной группы статистически значимо превышала аналогичные показатели у больных группы сравнения (p<0,01). Положительная динамика, наблюдавшаяся в начале лечения (на 14-е сутки), у пациентов группы сравнения в последующем, на 74-й день наблюдения, не отмечена. Эффективность лечения Мексидолом в течение 74 дней в отношении такого частого субъективного симптома ХИМ, как головная боль, оказалась статистически недостоверной (табл. 1).

При оценке показателей двигательной активности по шкале Тиннетти установлено, что на на момент начала лечения у пациентов основной группы средний балл составлял 29,8±1,4, у пациентов группы сравнения — 30,0±1,1, что соответствовало умеренной степени нарушений равновесия и ходьбы. На фоне последовательного парентерального введения Мексидола и перорального приема Мексидол ФОРТЕ 250 на 74-й день отмечена достоверная положительная динамика степени расстройств равновесия и ходьбы по шкале Тиннетти — от умеренных до легких (р<0,01), тогда как статико-локомоторные нарушения у пациентов группы сравнения на завершающем визите оставались почти на прежнем уровне. Различия основной группы и группы сравнения достигали статистической значимости уже на 2-м визите (14-й день наблюдения) (p<0,05), продолжая нарастать к 3-му визиту (74-й день наблюдения) (p<0,01) (табл. 2).

При оценке когнитивных функций с помощью шкалы MoCА на момент начала лечения среди пациентов основной группы у 8 (30,8%) обследованных больных выявлена возрастная норма (26 баллов и более), в то время как у 18 (69,2%) пациентов были диагностированы умеренные когнитивные нарушения. Средний исходный показатель по шкале MoCА у этих пациентов составил 23,1±1,6 балла. В группе сравнения на момент начала лечения возрастная норма установлена у 10 (38,5%) пациентов, умеренные когнитивные расстройства — у 16 (61,5%) пациентов со средним исходным баллом по шкале MoCА 23,5±1,4. На 2-м визите достоверной положительной динамики когнитивных функций по шкале MoCА, а также различий между пациентами основной группы и группы сравнения не выявлено. Однако на 74-й день лечения на фоне последовательного парентерального введения Мексидола и перорального приема Мексидол ФОРТЕ 250 отмечено статистически значимое увеличение средней оценки когнитивных функций по шкале МоСА до 26,3±1,6 балла (p<0,05), при этом максимальная динамика отмечена в отношении кратковременной памяти (прирост по сравнению с исходным уровнем на 15%), зрительно-пространственных функций (на 17%), беглости речи (на 21%) и внимания (на 26%). Одновременно у пациентов группы сравнения когнитивные функции при завершающем визите оставались почти на прежнем уровне, составляя 24,1±1,2 балла по шкале МоСА.

При 1-м визите средний балл астении по шкале MFI-20 у пациентов основной группы составил 67,8±1,6, у пациентов группы сравнения — 66,5±1,8, что соответствовало выраженной астении. К 14-му дню наблюдения на фоне парентерального введения Мексидола отмечено статистически значимое улучшение среднего показателя до 57,6±1,5 балла (p<0,01). Такая же тенденция сохранялась в основной группе к 74-му дню лечения — 46,7±1,3 балла (p<0,01). У пациентов группы сравнения на 14-е сутки наблюдали достоверную положительную динамику в виде снижения среднего балла по шкале MFI-20 до 60,4±1,6 (p<0,05), однако при завершающем визите выраженность астении осталась почти на прежнем уровне, составляя 59,1±1,8 балла.

При оценке эмоциональных нарушений по шкале HADS установлено, что на 1-м визите у пациентов основной группы средний балл по субшкале тревоги составлял 26,9±0,8, у пациентов группы сравнения — 25,5±0,8, что соответствовало наличию у них симптоматической тревоги. На фоне последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов на 74-й день отмечено достоверное снижение уровня тревожных расстройств до субклинически выраженных (р<0,01). Различия основной группы и группы сравнения достигали статистической значимости уже на 2-м визите (p<0,05), продолжая нарастать к 3-му визиту (p<0,01). На 1-м визите у пациентов основной группы средний балл по субшкале депрессии составлял 16,5±1,1, у пациентов группы сравнения — 15,9±0,9, что соответствовало депрессивному расстройству средней степени тяжести. На 2-м визите достоверной положительной динамики по субшкале депрессии, а также различий между пациентами основной группы и группы сравнения не выявлено. Однако на 74-й день исследования на фоне парентерального введения Мексидола и перорального приема Мексидол ФОРТЕ 250 отмечено статистически значимое снижение выраженности депрессии до легкой (р<0,05). Достоверной положительной динамики по субшкалам тревоги и депрессии у пациентов группы сравнения при завершающем визите не зафиксировано (табл. 3).

По данным шкалы CGI, на 74-й день наблюдения на фоне последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 значительное улучшение отмечали 53,8% пациентов, минимальное улучшение — 46,2% пациентов. Положительная оценка терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 была дана врачами-исследователями в 84,6% случаев. В группе сравнения аналогичный показатель составил 30,8%.

В процессе лечения схема назначения парентеральной формы Мексидола и таблетированной формы Мексидол ФОРТЕ 250 в увеличенных терапевтических дозах продемонстрировала высокую безопасность: за весь период наблюдения непереносимости препарата и каких-либо нежелательных явлений у больных не зафиксировано. Не отмечено нежелательных лекарственных взаимодействий с другими препаратами, входившими в состав базисной терапии (антигипертензивные, гиполипидемические, антиагрегантные или антикоагулянтные), и клинически значимых изменений показателей АД, ЧСС, температуры тела, лабораторных показателей. На завершающем визите приверженность лечению продемонстрировали 100% пациентов, получавших препараты Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250.

Полученные результаты подтверждают эффективность и безопасность последовательного применения препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у больных с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза БЦА. Уже к окончанию парентерального применения Мексидола (14-е сутки наблюдения) отмечена достоверная положительная динамика по шкале ВАШ, шкале Тиннетти, шкале астении MFI-20 и субшкале тревоги HADS, которая продолжала нарастать к завершению перорального приема Мексидол ФОРТЕ 250 (на 74-е сутки наблюдения). Снижение уровня депрессивных расстройств по субшкале депрессии HADS достигало статистической значимости к 74-му дню лечения и составило в среднем 5,1 балла, т. е. 30,9% от исходного уровня. Достоверное улучшение когнитивных функций отмечено также при окончании курса лечения, достигая по шкале МоСА в среднем 26,3±1,6 балла, что соответствовало возрастной норме. Статистически значимая динамика по выбранным шкалам увеличивалась наравне с длительностью лечения при последовательном внутривенном введении Мексидола и пероральном приеме Мексидола ФОРТЕ 250 у больных с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза БЦА. В ходе лечения новая схема назначения парентеральной формы Мексидола и таблетированной формы Мексидол ФОРТЕ 250 в увеличенных терапевтических дозах продемонстрировала высокие уровни безопасности и приверженности пациентов лечению.

Таким образом, результаты оценки лечения лекарственным препаратом Мексидол в дозировках по схеме лечения 500 мг внутривенно струйно 1 раз в сутки в течение 14 дней с последующим пероральным приемом препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение 60 дней свидетельствуют о клинической эффективности и безопасности последовательной терапии у пациентов с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза БЦА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Абраменко Ю.В. — https://orcid.org/0000-0002-9753-2024; e-mail: abramenkojv@tvgma.ru

Автор, ответственный за переписку: Абраменко Юлия Вячеславовна — e-mail: abramenkojv@tvgma.ru