Одним из наиболее тяжелых по своим медико-социальным последствиям заболеваний пожилого и старческого возраста является болезнь Альцгеймера (БА), приводящая к глобальному нарушению не только когнитивных функций, но и к полной утрате больными возможностей повседневного функционирования. Заболевание отличается длительным бессимптомным или малосимптомным течением на начальном этапе с последующим неуклонным прогрессированием когнитивного дефицита вплоть до полного распада у больных всей психической деятельности. Как известно, носители генотипа ApoE(+) и родственники пациентов БА 1 степени родства представляют группу повышенного риска развития БА.

Общая численность больных БА в России составляет более 1 млн 800 тыс. человек [1]. В соответствии с мировым прогнозом [2] ожидается значительный рост мировой популяции пациентов с БА с троекратным увеличением к 2050 г., причем рост числа больных деменцией будет идти опережающими темпами в странах с низким и средним доходом.

Как было установлено ранее, когнитивная сфера родственников 1 степени родства больных БА отличается признаками дефицитарности, появляющейся за десятилетия до формирования у них деменции, чаще всего обусловленной БА. Наличие специфических когнитивных особенностей психической деятельности у кровных родственников позволяет идентифицировать уже в среднем возрасте тех из них, которые имеют высокий риск развития БА [3]. У кровных родственников больных БА выявлены более низкие по сравнению с группой контроля показатели кратковременной памяти, вербальной и зрительной памяти, исполнительных функций, абстрактного мышления и худшие способности к обучению [4—8].

В кроссекционных и лонгитудинальном исследованиях, проведенных в Научном центре психического здоровья [9—11], были установлены предикторы ухудшения когнитивного функционирования, в том числе развития синдрома мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment, MCI) и деменции, обусловленной БА, у родственников 1 степени родства больных БА. К ним относятся объективно выявляемые при клинико-нейропсихологическом обследовании признаки легкой когнитивной дисфункции (нарушение концентрации внимания, трудности усвоения новой информации и воспроизведении событий отдаленного прошлого), а также конституциональные когнитивные особенности (низкий уровень успеваемости в школе, трудности счета, запоминания цифрового материала и приобретения мануальных навыков, затруднения в пространственной ориентировке, нарушения концентрации внимания или сочетание одновременно присутствующих разных видов когнитивной конституциональной недостаточности).

Актуальность дальнейших исследований БА определяется высокой медико-социальной значимостью проблемы ее профилактики. В группах высокого риска по БА — среди родственников 1 степени родства больных БА и носителей генотипа ApoE4(+) поиски мер предупреждения развития деменции приобретают наибольшую актуальность. По данным J. Breithner [12], в общей популяции риск развития БА составляет 5%, тогда как у кровных родственников больных БА — 15—19%. По результатам исследования P. McGuffin и соавт. [13], риск развития БА у кровных родственников больных достигает 30—48%, тогда как в контрольной группе он равен 13—19%.

Возможность с помощью превентивного медикаментозного воздействия замедлить развитие когнитивного дефицита у родственников, больных БА, основана на доказательствах болезнь модифицирующего эффекта препарата с нейропротективными и нейротрофическими свойствами — церебролизина, полученных как при проведении многочисленных экспериментальных исследований, так и по результатам ряда клинических исследований, проводившихся в разных странах, у пациентов с мягкой и умеренной БА [14]. Данные метаанализа 6 рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований показали значительное положительное влияние на когнитивные функции и улучшение общего клинического состояния больных, пролеченных курсовой терапией церебролизином [15]. Кроме того, результаты 3-летнего проспективного исследования лиц с синдромом MCI амнестического типа показали возможность предупреждения развития у них деменции при применении повторных курсов в/в инфузий церебролизина, проводившихся дважды в год [16].

Церебролизин оказывает действие, сходное с эффектами нейротрофинов (NGF), являющихся регуляторными белками нейрональной ткани и обладающих нейротрофическим действием, т.е. способностью стимулировать пролиферацию, дифференцировку, формирование цитоархитектоники нейронов и развитие синаптической сети, что оказывает позитивное влияние на поддержание жизнеспособности и функционирования нейронов. Церебролизин обеспечивает спраутинг (рост аксонов) и образование новых синаптических связей [17]. Препарат стимулирует рост олигодендроцитов, восстанавливая структуру не только нейронов, но и клеток глии [18], а также путем активации VEGF+ клеток (VEGF — эндотелиальный фактор роста сосудов) стимулирует ангиогенез. Активация системы нейротрофических факторов, оказывающая положительное влияние на нейронную ткань, глию и сосуды, способствует восстановлению нейрососудистой единицы [19].

В рамках выполненных в Научном центре психического здоровья клинических исследований проведена оценка эффективности курсовой нейротрофической терапии препаратом церебролизин в группе 67 кровных родственников больных БА, имевших минимальные проявления когнитивной дисфункции. Результаты лечения показали положительный эффект по шкале CGI почти у 80% родственников, статистически значимое улучшение по шкалам MMSE и MoCA, а также по тестам, дифференцированно оценивающим различные составляющие когнитивного статуса [20].

Цель исследования — оценить немедленное и отсроченное влияние однократной курсовой терапии церебролизином на когнитивное функционирование родственников 1 степени родства пациентов БА, имеющих объективно подтвержденные признаки минимальной когнитивной дисфункции или синдром MCI, в том числе в зависимости от ApoE генотипа.

Материал и методы

В когорту клинико-катамнестического исследования было включено 72 кровных родственника пациентов с БА, 46 из которых имели объективно подтвержденные при клинико-нейропсихологическом обследовании признаки легкой когнитивной дисфункции (1-я группа) и 26 лиц (2-я группа) — синдром мягкого когнитивного снижения — MCI (рубрика по МКБ-10 F06.7).

У всех обследованных получено информированное согласие на проведение динамического клинико-психопатологического, психометрического и генетического исследований.

В 1-ю группу включены 13 мужчин и 33 женщины (средний возраст 65,4±8,8 года), во 2-ю группу — 4 мужчины и 22 женщины (средний возраст 67,3±6,7 года). Различия по возрастному распределению между 1-й и 2-й группами незначимы (табл. 1).

Таблица 1. Распределение лиц, включенных в 1-ю и 2-ю группы, по возрасту, полу и ApoE генотипу

Примечание. * — значимость различий между группами.

В 1-й группе ApoE4(+) генотип установлен у 20 человек, ApoE4(–) генотип — у 26 человек, а во 2-й группе — соответственно у 10 и 16 (табл. 1). Частота ApoE4(–) значимо чаще встречалась в группе с синдромом MCI.

Для оценки динамики показателей когнитивного функционирования применялся мультидисциплинарный подход с использованием следующих методов: клинико-психопатологического, психометрического, катамнестического, молекулярно-генетического и статистического.

Психометрический оценочный комплекс включал следующие шкалы и тесты: Шкалу общего клинического впечатления (CGI — Clinical Global Impression scale), мини-тест оценки когнитивных функций (MMSE — Mini-Mental State Examination), Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (МоСА — Montreal Cognitive Assessment), тест произвольного запоминания 10 слов (А.Р. Лурия, 1963), Бостонский тест называния (BNT — Boston naming test), субтест 6 Теста Векслера (David Wechsler’s Scale), тест рисования часов (CDT — Clock Drawing Test), тест запоминания 5 геометрических фигур, тест Бентона (BVRT — Benton Visual Retention Test), субтест «звуковые» ассоциации и субтест «категориальные» ассоциации (DRS — Mattis Dementia Rating Scale: Verbal fluency), тест Мюнстерберга (Munsterberg Test). Безопасность лечебного препарата оценивалась по Шкале оценки побочного действия UKU.

Молекулярно-генетический метод включал исследование геномной ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови с помощью стандартной методики фенол/хлороформной экстракции. Генотипирование ApoE аллелей проводилось методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре [21].

Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6 (Stat Soft Inc., США) (О.Ю. Реброва, 2002). Группы сравнивали с использованием непараметрических критериев U-критерия Манна—Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Церебролизин назначали внутривенно капельно в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. В 1-й день терапии вводили 10 мл церебролизина, во 2-й — 15 мл церебролизина; с 3-го по 20-й дни — 20 мл церебролизина. Инфузии выполнялись в течение 4 нед (по 5 дней в нед с последующим двухдневным перерывом). Продолжительность курсовой терапии составила 28 дней.

Сравнили изменение исходных показателей когнитивного функционирования (0-й день) у родственников 1-й и 2-й групп в зависимости от ApoE4(±) генотипа с аналогичными показателями немедленно после окончания курса (28-й день), а также через 1 и 2 мес после завершения курсовой терапии церебролизином, т.е. на 60-й и 90-й дни исследования.

Результаты

По данным катамнестической клинико-психометрической оценки, к окончанию курса терапии церебролизином как в 1-й, так и во 2-й группах родственников больных БА отмечалось статистически значимое улучшение по большинству когнитивных тестов и шкал, за исключением теста рисования часов у лиц, включенных в 1-ю группу (табл. 2), что объясняется практическим отсутствием у них нарушений оптико-пространственных функций, о чем свидетельствует высокая оценка по данному тесту до начала исследования (9,6±1,0 балла, при максимально возможной оценке — 10 баллов).

Катамнестическое наблюдение за пациентами 1-й и 2-й групп показало незначительное снижение оценок, достигнутых к окончанию курсовой терапии, по большинству тестов и шкал, но в 1-й группе как через 1, так и через 2 мес после окончания курса лечения уровень когнитивного функционирования оставался более высоким, чем до начала терапии (табл. 2). Эти данные показывают, что у родственников с легкой когнитивной дисфункцией в течение 2-месячного катамнестического периода присутствует отсроченный положительный эффект проведенной курсовой терапии церебролизином. Во 2-й группе, т.е. у родственников с синдромом MCI, отсроченный эффект лечения церебролизином был менее продолжительным и присутствовал не более чем в течение 1 мес наблюдения после завершения курса терапии. Через 2 мес посттерапевтический эффект нивелировался, что подтверждает возвращение психометрических показателей к значениям, близким к исходным.

Таблица 2. Терапевтическая динамика средних показателей когнитивного функционирования (по шкалам и тестам) в 1-й и 2-й группах, M+SD, баллы

Примечание. * – различия статистически значимы по сравнению с 0 днем: p<0,01

Поскольку одной из задач данной работы являлась оценка немедленных и отсроченных эффектов курсовой терапии церебролизином в зависимости от носительства ApoE4 генотипа, был проведен сравнительный анализ динамики когнитивных показателей внутри каждой группы для лиц, имевших ApoE4(+) и ApoE4(–) генотипы.

К окончанию курса лечения церебролизином и в 1-й и 2-й группах у большинства больных с ApoE4(+) генотипом было достигнуто выраженное и умеренное (по шкале CGI) улучшение (соответственно в 85 и 60% случаев) (табл. 3). У родственников, имевших ApoE4(–) генотип выраженного и умеренного улучшения удавалось достигнуть еще чаще (в 88,5 и 81,3% случаев соответственно).

Таблица 3. Изменение клинического состояния больных (по шкале CGI) в 1-й и 2-й группах к окончанию курса терапии (28-й день), через 1 и 2 мес после окончания терапии, баллы

Через 1 мес после окончания курсовой терапии умеренное улучшение (по шкале CGI) сохранилось только у 35% лиц из 1-й группы, имевших ApoE4(+) генотип и у 42,3% с генотипом АроЕ4(–). Во 2-й группе, т.е. у лиц с синдромом MCI, у 80% пациентов с ApoE4(+) генотипом и у 31,3% с ApoE4(–) генотипом состояние возвратилось к исходному, а у остальных оставалось на уровне минимального улучшения (у 20 и 68,7% соответственно).

Через 2 мес после окончания лечения в 1-й группе около 80% пролеченных родственников, независимо от ApoE4 генотипа, сохраняли минимальное улучшение (по шкале CGI), но среди лиц с ApoE4(–) генотипом 23,1% еще сохраняли умеренное улучшение. Во 2-й группе у всех пациентов с MCI, имевших ApoE4(+) генотип, спустя 2 мес после окончания лечения состояние вернулось к исходному. При наличии ApoE4(–) генотипа результаты 2-месячного катамнеза оказались похожими, однако у минимального числа пациентов (12,5%) все же сохранялось минимальное улучшение.

К окончанию курса терапии в 1-й группе у родственников с легким когнитивным дефицитом положительная динамика отмечена по большинству шкал и тестов как у лиц с ApoE(+) генотипом, так и с ApoE(–) генотипом (табл. 4). Однако у родственников с ApoE4(–) генотипом более чем в половине использованных тестов и шкал (7 из 13) терапевтический ответ на курсовое лечение церебролизином оказался статистически значимо лучшим, чем у лиц с генотипом ApoE(+) (табл. 4).

Таблица 4. Терапевтический эффект (разница средних показателей по шкалам и тестам) в 1-й группе в зависимости от ApoE генотипа, M+SD, быллы

Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с 0 днем: p<0,05.

При катамнестической оценке у лиц с легким когнитивным дефицитом (1-я группа) — носителей ApoE4(–) генотипа отсроченные эффекты терапии оказались более выраженными и стойкими как через 1 мес, так и через 2 мес после окончания лечения: статистически значимые различия между лицами с ApoE4(–) и ApoE4(+) генотипами отмечались по 9 из 13 тестов и шкал, применявшихся для оценки когнитивных функций. Через 2 месяца наблюдения у родственников с легким когнитивным дефицитом уровень когнитивного функционирования оставался выше исходного даже при наличии генотипа ApoE(+).

Во 2-й группе — у лиц с синдромом MCI — улучшение когнитивных функций к окончанию курса терапии также наблюдалось независимо от генотипа, однако статистически значимые различия в терапевтическом эффекте между носителями разных ApoE генотипов (в пользу ApoE4(–) генотипа) были менее выражены (по 4 из 13 тестов и шкал) по сравнению с 1-й группой (табл. 5).

Таблица 5. Терапевтический эффект (разница средних показателей по шкалам и тестам) во 2-й группе в зависимости от АроЕ генотипа, M+SD, баллы

Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с 0 днем: p<0,05.

Отсроченные эффекты курсовой терапии церебролизином во 2-й группе у носителей ApoE4(+) генотипа оказались значительно менее выражены уже после 1 мес посттерапевтического наблюдения: по 9 из 13 тестов и шкал у них отмечалось статистически значимое снижение показателей по сравнению с пациентами, имевшими ApoE4(–) генотип (табл. 5), а через 2 мес — положительные эффекты курсовой терапии церебролизином нивелировались, и различия между подгруппами с ApoE4(+) и ApoE4(ם) генотипами уже не наблюдались.

Обсуждение

Проведенное исследование подтвердило опубликованные ранее данные об эффективности курсовой терапии церебролизином у родственников 1 степени родства больных БА, имеющих признаки легкой когнитивной дисфункции [20] или синдром MCI [14].

Результаты катамнестического наблюдения за когортой пролеченных церебролизином родственников показали наличие отсроченного терапевтического эффекта лечения, который все же имел различия по продолжительности и выраженности между разными группами пролеченных родственников больных БА: более продолжительный (до 2 мес наблюдения) отсроченный эффект наблюдался у родственников с легкой когнитивной дисфункцией, тогда как у лиц с синдромом MCI посттерапевтический эффект оказался менее продолжительным (не более 1 мес).

Показано существенное влияние носительства ApoE(+) или ApoE4(–) генотипов на непосредственные и отсроченные эффекты курсовой терапии церебролизином как по общему клиническому впечатлению, так и по когнитивным шкалам и тестам. Важно отметить, что даже у носителей ApoE4(+) генотипа с легким когнитивным снижением в течение 2 мес после окончания лечения наблюдалось сохранение терапевтического эффекта на уровне, превышающем исходные параметры. У родственников с синдромом MCI влияние ApoE генотипа на немедленные и отсроченные посттерапевтические эффекты лечения оказались более значимыми: лучшие результаты достигались у родственников с MCI-носителей ApoE4(–) генотипа. Наиболее выраженное негативное влияние ApoE4(+) генотипа у лиц с MCI отмечалось в отношении показателей когнитивного функционирования, характеризующих отставленные эффекты терапии через 1 мес после окончания курса лечения, а через 2 мес влияние носительства того или иного ApoE генотипа практически полностью нивелировалось.

Полученные результаты показали целесообразность дальнейшего изучения как немедленных, так и отсроченных эффектов терапии церебролизином на когнитивное функционирование родственников 1 степени родства пациентов с БА с включением в исследование более многочисленной по численности когорты родственников и с большей продолжительностью периода наблюдения. Настоящее исследование представляет собой начальный этап проспективного исследования эффективности превентивной терапии деменции с использованием повторяющихся 1—2 раза в год курсов лечения церебролизином у лиц с наиболее высоким риском развития БА.

Сопоставление результатов данной работы с результатами зарубежных исследований не представляется возможным, поскольку в изученной литературе ранее не анализировались результаты непосредственных и отсроченных терапевтических эффектов церебролизина при когнитивной недостаточности разной степени выраженности у родственников I степени родства больных БА как вообще, так и в зависимости от присутствия у них различных ApoE генотипов.

Ограничением исследования является относительно небольшая выборка родственников и относительно короткая продолжительность катамнестического наблюдения. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение долговременных (не менее 5 лет) эффектов превентивной терапии с использованием церебролизина на большей по численности выборке родственников I степени родства.

Полученные данные тем не менее уже сейчас могут быть положены в основу разработки мер превентивного терапевтического воздействия, направленного на предупреждение прогрессирования когнитивного дефицита и развития деменции у лиц из группы наиболее высокого риска развития деменции — у родственников I степени родства, больных БА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.