Поддержание равновесия и ходьба являются сложными функциями. Для их обеспечения необходима слаженная работа всех систем организма. Однако непосредственным «исполнителем» двигательных программ является опорно-двигательная система.

В связи с многообразием соматических причин двигательных нарушений большую роль в регуляции равновесия и ходьбы играет нервная система, значение которой часто недооценивается.

Так, для обеспечения равновесия и ходьбы необходимы поступление сенсорной информации в ЦНС и регуляция моторных функций. Сенсорную информацию обеспечивают проприоцепция, зрение и вестибулярный аппарат. Важную роль в поддержании равновесия и ходьбы играют ядра ствола головного мозга (вестибулярные, ретикулярная формация, педункуло-понтинное ядро) и черная субстанция. Контролируют равновесие и ходьбу как корковые структуры (особенно медиальные отделы лобной коры, в том числе дополнительная моторная кора и парацентральная долька), так и подкорковые (базальные ядра, таламус) и мозжечок. Кортико-, вестибуло-, ретикулоспинальные и другие нисходящие тракты передают информацию от различных отделов ЦНС к передним рогам спинного мозга, клетки которых в свою очередь регулируют мышечную активность [1].

Классификация нарушений ходьбы, предложенная D. Nutt и соавт. [2], включает 4 уровня:

1. Расстройства ходьбы вследствие заболеваний опорно-двигательной системы, соматической патологии, заболеваний периферической нервной системы, нарушений сенсорной афферентации.

2. Расстройства ходьбы вследствие поражения пирамидной, мозжечковой и экстрапирамидной систем.

3. Интегративные нарушения ходьбы корково-подкоркового уровня.

4. Психогенные расстройства ходьбы.

В клинической практике особенно сложно бывает определить, с чем связаны нарушения ходьбы у пожилых, обремененных целым рядом соматических заболеваний. Пожилой пациент, не предъявляющий жалоб на боли в суставах и не имеющий диагноза «артроз» или «артрит», является большой редкостью. Дыхательная и сердечная недостаточность, нарушения артериального и венозного кровотока также могут существенно ограничивать двигательную активность пациента, приводить к нарушению равновесия и укорачивать расстояние, которое пациент может пройти без отдыха. Кроме того нарушения ритма сердца, гипотензия, гипогликемия — частые причины падений у пожилых.

Риск падений увеличивается с возрастом, а при наличии дополнительных факторов риска он возрастает многократно. M. Tinetti и соавт. [3] было проведено исследование с целью выявления факторов риска падений, в которое были включены 336 пациентов старше 75 лет. Наблюдение проводилось в течение года, за это время падения отмечались у 32% пациентов, из них 24% получили серьезные травмы, 6% — переломы. Наиболее значимыми факторами риска оказались прием седативных препаратов (OR=28,3), когнитивное снижение (OR=5,0), расстройства функции ног (OR=3,8), нарушения равновесия и ходьбы (OR=1,9).

P. Sheridan и J. Hausdorff [4] в своей работе отмечали, что пациенты с когнитивным снижением падают чаще, чем пожилые без таких расстройств. Этому факту можно найти несколько объяснений. С одной стороны, лобная кора осуществляет контролирующую функцию за равновесием и ходьбой. Дизрегуляторный когнитивный дефект проявляется в снижении внимания, нарушении инициации ходьбы, что приводит к повышению риска падений. С другой стороны, когнитивный дефицит и нарушения ходьбы могут быть коморбидными вследствие общих нейромедиаторных нарушений, лежащих в основе их развития. Холинергический дефицит или дисбаланс между дофаминергической и холинергической нейромедиаторными системами может быть причиной нарушения ходьбы и когнитивного снижения [5]. Соответственно ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) могут потенциально улучшать ходьбу как за счет улучшения когнитивных функций (прежде всего внимания), так и за счет усиления холинергической передачи непосредственно на уровне ствола и подкорковых структур головного мозга.

Разработана стратегия по уменьшению риска падений у пожилых [6]. Она включает в себя выявление факторов риска падений и их коррекцию, тренировку опорно-двигательной и вестибулярной систем, по возможности отмену психотропных препаратов, необходимые изменения в домашней среде пациента. Однако эта стратегия оказывается малоэффективной в отношении пациентов с деменцией [7—9].

Ситуация осложняется еще и тем, что нередко пациенту назначают более 4 препаратов, побочное действие которых увеличивает риск падений [10]. В связи с этим встает вопрос о возможности назначения одного лечебного средства, которое могло бы улучшить когнитивные и двигательные функции, не приводя к развитию нежелательных явлений.

В последнее десятилетие активно обсуждается влияние ИХЭ на ходьбу и равновесие пациентов с когнитивными нарушениями. Даже небольшое положительное действие ИХЭ на пациентов с деменцией, уменьшающее риск падений, является важным ввиду отсутствия других эффективных средств у этой категории больных.

Наиболее часто применяемым препаратом из группы ИХЭ является донепезил. Показанием для его назначения являются болезнь Альцгеймера (БА) и деменции альцгеймеровского типа [11]. При тяжелой деменции донепезил применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с мемантином [12]. Меньшая доказательная база имеется в отношении его эффективности при сосудистой деменции [13], болезни телец Леви [14], болезни Паркинсона (БП) с деменцией [15] и конитивном снижении вследствие черепно-мозговой травмы [16].

Еще в 2004 г. N. Bohnen и соавт. [17] наблюдали у пациентов с БА на фоне лечения донепезилом улучшение моторных функций рук. Это дало основание предположить, что донепезил может положительно действовать и на моторные функции нижних конечностей (в исследовании N. Bohnen и соавт. они не изучались).

В 2009 г. канадские ученые М. Montero-Odasso и соавт. [18] опубликовали результаты пилотного открытого контролируемого исследования влияния донепезила на ходьбу пациентов с когнитивными нарушениями. В основную группу были включены 6 пациентов с мягкой БА, в контрольную — 8 пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР). Оценивались скорость ходьбы и вариабельность времени, потраченного на один шаг, при простой ходьбе и двойной задаче (ходьба + обратный счет от 100). У пациентов с БА увеличилась скорость ходьбы и уменьшилась вариабельность продолжительности одного шага уже через месяц приема донепезила 5 мг/сут, эффект нарастал через 3 мес приема донепезила 10 мг/сут. Положительный эффект донепезила на ходьбу был более выражен при простой ходьбе, однако отмечался и при двойной задаче. У пациентов с УКР через 6 мес наблюдались снижение скорости ходьбы и увеличение вариабельности продолжительности шага. В дальнейшем это исследование было продолжено (II фаза исследования), и в 2015 г. были опубликованы новые данные [19]. Во II фазе принимали участие 43 пациента с мягкой Б.А. Через 4 мес терапии донепезилом у больных статистически значимо повысилась скорость ходьбы и уменьшилась вариабельность продолжительности шага как при простом, так и при двойном задании. Полученные результаты позволили начать III фазу исследования [20], в которую были включены 60 пожилых пациентов с УКР с целью изучения влияния донепезила на параметры ходьбы. Пациенты были рандомизированы в две группы: основная группа получала донепезил в течение 1 мес в дозе 5 мг/сут, затем в течение 5 мес в дозе 10 мг/сут, контрольная группа — плацебо. Через 6 мес при трех видах двойного задания (ходьба + обратный счет от 100 и серийное вычитание из 100 по 7 + называние животных) скорость ходьбы возросла у пациентов, принимающих донепезил, по сравнению с контрольной группой. Однако разница показателей в группах не была статистически значимой, количество падений также не различалось.

В литературе имеются данные [21], свидетельствующие о том, что донепезил ускоряет реабилитацию пациентов с «мягкой» БА после перелома шейки бедра.

При оценке влияния на ходьбу ИХЭ и мемантина были получены неоднозначные результаты. В одном из исследований [22], в котором участвовали 86 пациентов с БА, у больных, принимавших мемантин, в большей степени улучшились показатели простой ходьбы, тогда как пациенты, получавшие ИХЭ, лучше справились с двойной задачей. Авторы другой работы [23] провели метаанализ, включивший 4 исследования, посвященных влиянию противодементных препаратов на ходьбу у пациентов с БА: в одном исследовании изучали эффективность терапии галантамином, в другом — донепезилом, в третьем — мемантином, в четвертом — комбинацией мемантина и ИХЭ. Влияния ИХЭ на вариабельность продолжительности шага выявлено не было.

Действие донепезила на ходьбу изучается и при Б.П. Проявлениями холинергического дефицита при этом заболевании считаются когнитивные нарушения, нарушения ходьбы, психотические нарушения, нарушения в REM-фазе сна. Подтверждением роли холинергического дефицита в развитии этих нарушений может служить эффективность стимуляции педункуло-понтинного ядра, отвечающего за холинергическую иннервацию ствола головного мозга и подкорковых структур. Влияние на когнитивные нарушения лучше изучено для ривастигмина, а в качестве корректора нарушений ходьбы более широко используется донепезил [24—27].

В качестве пилотного исследования итальянские ученые F. Lauretani и соавт. [28] изучили влияние ИХЭ у 78-летнего пациента с БП, УКР и падениями в анамнезе. Назначение агонистов дофаминовых рецепторов значительно улучшило двигательные функции пациента. После достижения стабилизации на фоне дофаминергической терапии добавление ИХЭ привело как к улучшению когнитивных функций, так и к дальнейшему улучшению ходьбы и равновесия.

M. Mancini и соавт. [29] было начато двойное слепое рандомизированное клиническое исследование эффективности донепезила при лечении Б.П. Пациенты в течение 6 нед получали лечение, затем следовал перерыв 6 нед, затем еще 6 нед — повторный курс лечения. Донепезил применяли в течение 3 нед в дозе 5 мг/сут, затем 3 нед — в дозе 10 мг/сут либо плацебо. Таким образом, каждый пациент испытывал на себе и действие плацебо, и действие препарата. Определяли среднеквадратичное отклонение центра тяжести при стабилометрии и вариабельность продолжительности шага при ходьбе, а также анализировали результаты нейропсихологического тестирования для оценки внимания и показатели низколатентной афферентной ингибиции по данным транскраниальной магнитной стимуляции, которые считаются показателями состояния холинергической системы. Результаты исследования пока не опубликованы, тем не менее есть основания считать, что они позволят оценить роль холинергического дефицита в нарушениях ходьбы и равновесия при БП и, возможно, приведут к расширению показаний для назначения ИХЭ.

В рамках рассматриваемой проблемы представляет также интерес клинический случай улучшения ходьбы на фоне приема донепезила у пациента 58 лет, перенесшего нейроинфекцию [30]. У пациента развился вторичный паркинсонизм с выраженным нарушением ходьбы из-за нарушения инициации ходьбы и застываний. Терапия препаратами леводопы 1000 мг/сут и селегилином 10 мг/сут не привела к значимому улучшению ходьбы, тогда как добавление к терапии донепезила 10 мг/сут значительно улучшило ходьбу. Клиническое улучшение сопровождалось усилением перфузии лобных долей головного мозга по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Аналогичный эффект донепезила был описан в случае деменции с тельцами Леви [31]. У 73-летнего пациента на фоне приема препаратов леводопы развились зрительные галлюцинации, в связи с чем их пришлось отменить. При назначении донепезила 10 мг/сут было достигнуто как улучшение когнитивных функций, так и регресс паркинсонизма. По данным ОФЭКТ клиническое улучшение также сопровождалось двусторонним усилением перфузии лобных долей.

Как правило, донепезил хорошо переносится. Однако необходимо помнить также и о том, что усиливая холинергическую передачу, донепезил может вызвать или усилить двигательные нарушения, особенно тремор [32, 33]. Этот побочный эффект донепезила является обратимым, двигательные нарушения быстро регрессируют после отмены препарата.

Таким образом, донепезил может помочь уменьшить двигательные нарушения у пациентов с деменцией и паркинсонизмом, особенно если проведение дофаминергической терапии было неэффективно или сопряжено с развитием серьезных побочных эффектов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Чеботарева А.Д. — https://orcid.org/0000-0003-3763-0586; e-mail: anja77@mail.ru

Дудченко Н.Г. — https:/orcid.org/0000-0001-8852-8587; e-mail: hope-med91@mail.ru

Как цитировать:

Чеботарева А.Д., Дудченко Н.Г. Применение донепезила при нарушениях ходьбы у пожилых пациентов с деменцией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9 вып. 2):56-59. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909256

Автор, ответственный за переписку: Чеботарева Анна Дмитриевна — e-mail: anja77@mail.ru