Церебральный инсульт занимает 2-е место среди смертельных случаев от болезней системы кровообращения в Российской Федерации. В 2015 г. в нашей стране было зарегистрировано 418 602 случая инсульта, что составило 535 случаев на 100 тыс. взрослого населения (82% — инфаркты головного мозга, 18% — кровоизлияния различного генеза) [1].

У 65% пациентов, перенесших инсульт, в резидуальном периоде сохраняются нарушения чувствительности, двигательной функции и координации [2]. У 25% больных остается незначительная инвалидность, около 40% имеют среднюю или тяжелую степень инвалидности [3].

После инсульта может возникать широкий спектр неврологических нарушений с различными латентными периодами, например гемипарез, неправильная осанка, пространственное игнорирование, афазия и спастичность, а также аффективные нарушения и когнитивный дефицит, хроническая боль и депрессия. Благодаря современным достижениям в лечении острой стадии инсульта (тромболизис и тромбэктомия) и связанным с этим снижением смертности от инсульта, возникла тенденция к увеличению доли пациентов, живущих с постинсультными нарушениями и нуждающихся в длительном уходе и реабилитации. Развитие современных высокотехнологичных методов лечения острых нарушений мозгового кровообращения приведет еще к большему росту числа таких пациентов. Следовательно, проблема реабилитации является крайне важной и социально значимой.

Двигательные нарушения являются основной причиной инвалидности у перенесших инсульт [4]. В настоящий момент внедряются различные реабилитационные стратегии с целью улучшения моторного восстановления у пациентов после инсульта, однако их эффекты ограничены, особенно для пациентов с тяжелыми нарушениями моторики. Спастичность, возникающая после инсульта в 18—38%, затрудняет выполнение повседневных действий, участие в жизни общества и, следовательно, ухудшает качество жизни [5].

Огромное значение в инвалидизации имеют когнитивные нарушения. По данным литературы [6], легкие постинсультные когнитивные расстройства через 6 мес после инсульта имеются не менее чем у 80% больных. По нашим данным [7], в остром периоде инсульта когнитивные нарушения отмечаются у 95% больных, а в раннем восстановительном — у 80%.

Сохраняющиеся у больного постинсультные нарушения оказывают значимое влияние на все стороны его жизни. Так, 5-летнее проспективное наблюдение за больными, перенесшими инсульт, в рамках исследования Action on Secondary Prevention Interventions and Rehabilitation in Stroke (ASPIRE-S) [8] показало, что когнитивные нарушения через 6 мес после инсульта были независимо связаны с ухудшением качества жизни (B –0,595 (95% ДИ –0,943; –0,248), более низкими уровнями независимости (B –3,605 (95% ДИ –5,705; –1,505) и повышенной вероятностью появления депрессивных симптомов (ОШ 4,60 (95% ДИ (1,22; 17,40). Показано, что тяжелые расстройства общения могут быть фактором риска падений после инсульта [9].

Таким образом, комплексная программа реабилитации имеет важное значение для оптимизации результатов лечения после инсульта. Реабилитация — это процесс, в котором используются три основных принципа восстановления: адаптация, реституция и нейропластичность. На основе этих принципов существует множество разных реабилитационных подходов (как фармакологических, так и нефармакологических). Недавние исследования не продемонстрировали явного преимущества, связанного с очень ранним началом реабилитационной терапии после инсульта, с точки зрения эффективности. Однако все больше фактов свидетельствует о том, что безопасно начинать занятия в первые 24—48 ч после инсульта [10].

Темпы течения восстановительных процессов отличаются в различные временные промежутки. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что существует период повышенной пластичности, когда пациент является более отзывчивым к лечению (так называемое «критическое окно» для восстановления). Таким «критическим окном» усиленной нейропластичности являются первые 3—6 мес после развития инсульта. Состояние повышенной пластичности тесно взаимодействует с сенсомоторной системой и в первую очередь способствует восстановлению двигательной функции [11]. Систематический обзор 14 исследований выявил, что в среднем восстановление достигает плато через 15 нед после инсульта для пациентов с тяжелым гемипарезом и через 6,5 нед для пациентов с легким гемипарезом [12].

До настоящего времени вопрос временных рамок терапии остается открытым. Для решения этого вопроса в настоящее время проводится большое рандомизированное контролируемое исследование Critical Periods After Stroke Study (CPASS) [13], которое фокусируется на определении оптимального времени после инсульта для проведения интенсивной реабилитации.

Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что несмотря на плавное снижение чувствительности к лечению, критическое окно для восстановления выходит за рамки 12 мес после начала инсульта. Следовательно, имеется длительный критический период повышенной нейропластичности после инсульта, который позволяет достичь положительных результатов даже в поздние хронические стадии, и сущеcтвует необходимость проведения терапии пациентам с хронической и поздней хронической стадией после инсульта [14].

В острой фазе инсульта наиболее важна нейропротекция — нейрорегенерация еще недостаточно активна. Когда начинается фаза восстановления, цель предотвращения гибели нейронов постепенно заменяется целью реорганизации нейронных систем, т. е. стимуляцией нейропластичности. Это указывает на непрерывность и связь биологических процессов нейропротекции и нейропластичности, влияющих на клинические исходы, а также свидетельствует о важности внешнего воздействия на них. Учитывая непрерывность происходящих процессов, лечение также должно быть длительным.

В последние годы новые методы терапии позволили достичь значительных успехов при ведении пациентов в остром периоде ишемического инсульта. Внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (тромболизис) в пределах 4,5 ч значительно снижает уровень летальности, зависимости от посторонней помощи через 3—6 мес, однако возможность его применения ограничена определенным временным интервалом после начала заболевания, а также другими противопоказаниями [15]. Схожая картина отмечается и при использовании тромбоэкстракции. Данные методы имеют достаточно много ограничений и могут использоваться в достаточно небольшом количестве случаев. По разным источникам [16, 17] число больных, которым подходит такое лечение, составляет менее 20%.

Это делает необходимым поиск терапевтических стратегий, направленных на патофизиологический каскад, который начинается с ишемии и в конечном итоге приводит к необратимому повреждению тканей. Одним из перспективных направлений признается использование препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами, которые не только снижают степень повреждения мозговой ткани, но также способствуют стимуляции собственного восстановительного потенциала нервной системы.

Нейротрофические факторы представляют собой сигнальные молекулы, активность которых реализуется через различные пути, они принимают участие в фундаментальных биологических процессах, регулирующих функции нервной системы. Нейротрофические факторы (мозговой нейротрофический фактор — BDNF; VEGF, NGF, нейрокины, нейрорегулины и др.) в комбинации с антителами регулируют во время эмбрионального развития и в здоровом растущем организме дифференциацию, функциональную способность и выживаемость специфической популяции нейронов. Во время нейронального повреждения они играют важную роль при регенерации синаптических связей (реактивный синаптогенез) и при различных процессах нейрональной пластичности. Концентрация нейротрофических факторов в ЦНС зависит при нормальных условиях преимущественно от активности нейронов и экспрессии управляющих генов [18]. Например, было показано, что физическая активность обеспечивает повышение концентрации BDNF в головном мозге, что в свою очередь способствует поддержанию когнитивных функций и настроения [19].

Роль BDNF после инсульта подчеркивалась во многих исследованиях. Его действие связано не только с индукцией антиапоптотических механизмов, уменьшающих размер поражения, но также с вторичной гибелью нейронов. Кроме того, моторное восстановление после инсульта связано с увеличением концентрации BDNF в коре головного мозга, что приводит к реорганизации коры посредством синаптогенеза, усиленного формирования и разветвления дендритов, тем самым способствуя пластичности нейронов после инсульта [20].

Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин — белковый гидролизат вытяжки из головного мозга свиней. Церебролизин демонстрирует характеристики, схожие с эндогенными нейротрофическими факторами. В экспериментальных исследованиях были продемонстрированы многочисленные эффекты церебролизина, которые обеспечивают более высокие темпы репаративных процессов при очаговых повреждениях головного мозга. Среди механизмов действия препарата следует отметить его влияние на антиапоптотические процессы, синаптическое ремоделирование, облегчение синаптической передачи, олигодендрогенез, нейроногенез и ангиогенез, обеспечивающих ремоделирование нейроваскулярной единицы [21].

Совсем недавно было проведено экспериментальное прямое сравнительное проспективное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [22], целью которого было изучение эффективности четырех пептидергических препаратов на основании оценки функционального исхода после инсульта и объема инфаркта на одной модели инсульта. Практически одинаковый функциональный исход наблюдался при применении физиологического раствора в качестве контроля и препаратов когнистар, церебролизат и кортексин; и напротив, при лечении препаратом церебролизин выявлялось значительное улучшение неврологического статуса по сравнению с физиологическим раствором, а также препаратами сравнения (p<0,002). Начиная с 7 сут, функциональные исходы у животных, получавших препарат церебролизин, были значительно более благоприятными, несмотря на то что достоверной разницы по объему инфаркта не было.

Результаты другого исследования [23] показали, что церебролизин усиливает нейроногенез в зубчатой извилине гиппокампа, что указывает на способность препарата стимулировать восстановительные процессы головного мозга после повреждения, особенно восстановление когнитивной дисфункции.

Церебролизин уменьшает отложения β-амилоида, апоптоз и аутофагию в ипсилатеральном таламусе после корковой ишемии, что приводит к уменьшению вторичного повреждения таламуса и лучшему функциональному восстановлению после инфаркта головного мозга [24].

Введение церебролизина после фокального ишемического инсульта уменьшает размер зоны инфаркта, что связано с более высокой выживаемостью нейронов в области периферического глиального рубца [25].

При этом очень важным является факт, что действие препарата во многом определяется его дозировкой. В частности, в эксперименте [26] было доказано дозозависимое влияние церебролизина на объем ишемического поражения.

Еще одним, безусловно, важным фактором является временной интервал начала терапии. В том случае, когда предполагается воздействие на ишемический каскад и активацию собственных эндогенных защитных механизмов, максимально раннее введение препарата должно приводить в более значимому клиническому эффекту. В то же время в экспериментальных работах [26, 27] было продемонстрировано, что даже если введение препарата начинали и не в острейшей, а в острой фазе инсульта, т. е. через 48 ч после появления симптомов, результат по эффективности превосходил группу плацебо. Кроме того, авторы подтвердили положительное влияние препарата на размер ишемического очага.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [28], включавшем 46 пациентов с острым ишемическим инсультом (ИИ), которые получали 30 мл церебролизина ежедневно в течение 10 сут, было выявлено увеличение мозгового кровотока в средней мозговой артерии.

Эффективность применения церебролизина у больных, перенесших инсульт, подтверждена во многих клинических исследованиях. В 2009 г., после того как были опубликованы результаты исследования, проведенного в Азии [29], было начато большое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (CASTA) [30] с участием 1071 пациента из 49 центров для оценки эффективности и безопасности церебролизина у перенесших острый И.И. После лечения церебролизином (30 мл внутривенно в течение 10 сут) число пациентов с ИИ, у которых была отмечена положительная неврологическая динамика, было значительно выше, чем в группе плацебо.

Результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого клинико-экономического исследования [31], посвященного изучению эффективности терапии церебролизином, в котором препарат применяли в дозе 20 мл/сут в течение 10 сут в остром периоде полушарного ИИ с проведением повторного курса лечения на 6-й месяц от начала заболевания, продемонстрировали статистически значимое положительное влияние церебролизина на динамику неврологического дефицита за 12 мес наблюдения. Были достигнуты улучшение качества жизни, снижение неврологического дефицита и увеличение независимости больных в повседневной жизни. Клинико-экономические исследования эффективности и полезности затрат подтвердили фармакоэкономическую целесообразность применения препарата у пациентов с острым ИИ.

Препарат продемонстрировал положительное влияние на двигательные нарушения после инсульта в проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [32] комбинации лечения церебролизином в сочетании со стандартной программой реабилитации в подострой стадии инсульта у 70 пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями двигательной функции. Церебролизин применяли в дозе 30,0 мл/сут в течение 7 сут после начала инсульта (курс 21 сут). Пластичность двигательной системы оценивали с помощью диффузионно-тензорной МРТ (дтМРТ/трактография — DTI) и функциональной МРТ покоя (фМРТп; англ. rsfMRI). Сочетание стандартной реабилитационной терапии с лечением церебролизином при подостром инсульте показало дополнительное преимущество в восстановлении моторики и пластических изменений кортикоспинального тракта у пациентов с тяжелыми нарушениями моторики [32]. Было выявлено более быстрое восстановление у перенесших инсульт в группе комбинированной терапии (церебролизин + программа реабилитации) по сравнению с контрольной группой к 90-м суткам, a в подгруппе с тяжелым двигательным дефицитом была обнаружена статистическая разница между группами на каждой из точек оценки (по окончании терапии, на 60-е и 90-е сутки). При этом к 90-м суткам положительная динамика относительно исходного уровня двигательной функции верхней конечности была в 3 раза выше в группе комбинированной терапии.

Таким образом, назначение церебролизина больным, получающим курс реабилитационной терапии, является оправданным. И это одно из немногих исследований, демонстрирующее нейровизуализационное подтверждение изменений нейропластичности под воздействием медикаментозной терапии. Другим важным выводом было то, что процессы нейровосстановления/нейропластичности были усилены церебролизином даже при начале применения спустя 8 сут от начала инсульта [32].

Дальнейшее подтверждение эти результаты получили в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемое исследовании Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS) [33], в которое также было посвящено изучению эффективности церебролизина (30 мл/сут) в восстановлении после инсульта. Все пациенты участвовали в стандартизированной программе реабилитации в течение 21 сут, которая была начата в течение 72 ч после начала инсульта. При оценке на 90-е сутки было получено значительное превосходство результатов восстановления в группе церебролизина по сравнению с плацебо. Поскольку в процессе осуществления самообслуживания особую роль играет функция верхней конечности, она была оценена отдельно. Динамика изменений по тесту оценки функции руки (ARAT), который проводили на 90-е сутки и определяли непараметрическими методами, выявила значительное превосходство церебролизина по сравнению c плацебо (оценка по критерию Манна—Уитни (MW) 0,71; 95% ДИ 0,63—0,79; p<0,0001). Важно отметить, что статистически достоверное улучшение моторной функции руки на фоне лечения церебролизином отмечалось на 14-е сутки терапии. Более быстрое восстановление обеспечивало повышение реабилитационного потенциала пациента в целом, увеличение повседневной активности, улучшение качества жизни. Число пациентов на фоне терапии церебролизином, которые, несмотря на наличие некоторых симптомов, были способны выполнять все повседневные обязанности было в 3 раза больше, чем в контрольной группе. Положительный эффект церебролизина оставался стабильным на протяжении всего периода наблюдения. При этом безопасность церебролизина была сопоставима с безопасностью плацебо.

Объединенный метаанализ [34] результатов двух идентичных исследований инсульта (CARS-1 и CARS-2), оценивающих эффективность церебролизина в восстановлении моторных функций во время ранней реабилитации, не только подтвердил позитивное влияние препарата на двигательную функцию и неврологический статус у пациентов после острого ИИ, но и показал, что с точки зрения безопасности результаты были сопоставимы с плацебо, демонстрируя благоприятное соотношение пользы—риска.

Включение церебролизина в медикаментозную терапию больных, которым кроме того были назначены тренировки Lokomat и классические реабилитационные методики, улучшало результаты реабилитации. Положительная динамика состояния пациента была особенно значительной в течение первых 6 мес после инсульта [35].

Одним из дополнительных компонентов, способствующих регрессу постинсультных двигательных нарушений, была нормализация мышечного тонуса. В ретроспективном сравнительном исследовании терапии постинсультной спастичности церебролизин вводили в суточной дозе 10 мл в течение более 30 сут [36]. У пациентов, получавших церебролизин, отмечалось значительное снижение спастичности мышц верхних и нижних конечностей, достигавшее достоверности к 30-м суткам, тогда как в контрольной группе наблюдались только незначительные изменения. О похожих результатах сообщают и другие авторы [37].

Однако в условиях доказательной медицины разрозненных результатов отдельных исследований, иногда отличающихся по дизайну, для выводов об эффективности препарата недостаточно. В связи с этим был проведен метаанализ [38], целью которого стало исследование эффективности и безопасности церебролизина у пациентов с полушарным ИИ с фокусом на раннее функциональное восстановление по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) и модифицированной шкале Рэнкина (Modified Rankin Scale — mRS). Всего в анализ вошло 9 исследований [28, 30, 33, 39—44], которые включали 1879 пациентов обоего пола в возрастном диапазоне 18—88 лет. Проводился анализ одновременно на основе индивидуальных данных пациентов, полученных из базы исследований, и агрегированных данных, полученных из публикации или отчета об исследовании. Анализ включал рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, завершенные клинические исследования, в которых церебролизин вводили в дозе 30—50 мл/сут не менее 1 нед (10—21 сут) и терапию начинали в течение 72 ч после развития инсульта. Критерием первичного исхода в метаанализе была оценка по шкале NIHSS на 21—30-е сут. Величина эффекта (критерий MW) для оценки по NIHSS на 30-е сутки (или 21-е сутки) указывала на более высокую эффективность препарата церебролизин по сравнению с плацебо (MW=0,60; p<0,0001; n=1879). Был сделан вывод, что церебролизин на 60% повышает шанс на лучшие исходы после инсульта. Совокупное число пролеченных пациентов на 1 излеченного (NNT) для клинически значимых изменений при проведении ранней оценки (на 21/30-е сутки) по шкале NIHSS составило 7,7 (95% ДИ 5,2—15,0) («клинически значимое» изменение означало изменение 4 и более пунктов по шкале NIHSS или разрешение симптомов по критерию NINDS).

В дополнительном развернутом ранговом анализе оценки по mRS на 90-е сутки у пациентов с инсультом умеренной и тяжелой степени был получен результат (MW=0,61), свидетельствующий о статистически значимо большей эффективности препарата церебролизин (95% ДИ 0,52—0,69; p=0,0118; n=314). Таким образом, и в этом исследовании пациенты, получившие терапию церебролизином, имели 61% шанс на лучшее восстановление. Сопоставимый эффект препарата был отмечен как после курса терапии в конце острого периода ИИ, так и в восстановительном периоде через 90 сут.

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 75 (8,5%) из 885 пациентов, получавших препарат церебролизин, и у 72 (8,1%) из 895, получавших плацебо. Никаких существенных различий между группами церебролизина и плацебо в любом параметре безопасности зарегистрировано не было. Таким образом, церебролизин можно считать хорошо переносимым и сопоставимым с плацебо по количеству нежелательных явлений препаратом при наличии небольшого превосходства в отношении смертельных исходов. Риск смерти от ИИ на 19% (ОШ) или 17% (ОР) был ниже в группе церебролизина в сравнении с плацебо.

Таким образом, применение церебролизина у больных с полушарным ИИ дает пациенту более высокий шанс на выживание, улучшает раннее восстановление после инсульта и повышает вероятность более быстрого восстановления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Боголепова А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-6327-3546; e-mail: annabogolepova@yandex.ru

Как цитировать:

Боголепова А.Н. Возможности нейротрофической терапии в раннем восстановлении после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8 вып. 2):84-89. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908284

Автор, ответственный за переписку: Боголепова Анна Николаевна — e-mail: annabogolepova@yandex.ru