Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Якушина Т.И.

Белова Ю.А.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Случаи беременности у пациенток с агрессивным рассеянным склерозом на фоне приема натализумаба

Авторы:

Якушина Т.И., Белова Ю.А.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1381

Загрузок: 19


Как цитировать:

Якушина Т.И., Белова Ю.А. Случаи беременности у пациенток с агрессивным рассеянным склерозом на фоне приема натализумаба. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(2‑2):94‑97.
Iakushina TI, Belova IuA. Cases of pregnancy in patients with aggressive multiple sclerosis treated with natalizumab. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(2‑2):94‑97. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro20191192294

Рекомендуем статьи по данной теме:
Биобан­ки­ро­ва­ние в кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ни­ях с учас­ти­ем па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):7-15
Диаг­нос­ти­чес­кая эф­фек­тив­ность кри­те­ри­ев за­бо­ле­ва­ний спек­тра оп­ти­ко­ней­ро­ми­ели­та в рос­сий­ской кли­ни­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):16-25
При­вер­жен­ность ле­че­нию в ве­де­нии па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):26-32
Оп­ти­маль­ный про­филь па­ци­ен­та для ле­че­ния офа­ту­му­ма­бом: ана­лиз рос­сий­ских дан­ных из ис­сле­до­ва­ния 3-й фа­зы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):37-42
Вли­яние бе­ре­мен­нос­ти на рас­се­ян­ный скле­роз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):43-49
Роль це­реб­ро­вас­ку­ляр­ных за­бо­ле­ва­ний в прог­рес­си­ро­ва­нии рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):53-57
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):59-68
Оп­рос­ни­ки для оцен­ки фун­кции ру­ки у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):36-42
Осо­бен­нос­ти пер­вич­ных форм го­лов­ной бо­ли при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):70-73
Ней­ро­фи­ла­мент лег­ких це­пей: ди­аг­нос­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):115-119

В связи с широкой распространенностью рассеянного склероза (РС) среди женщин репродуктивного возраста неврологу часто приходится выступать в качестве эксперта по вопросам планирования и ведения беременности [1]. До 90-х годов прошлого столетия высказывались противоречивые мнения в отношении влияния беременности на течение Р.С. Женщинам, страдающим РС, настоятельно не рекомендовали планировать беременность и рожать, что негативно отражалось на качестве жизни пациенток. За последние 25 лет значительно изменился взгляд на эту проблему, что обусловлено рядом причин: появлением препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), которые способствуют стабилизации состояния больных; публикацией результатов международных наблюдений за течением беременности у больных РС, определенными успехами в изучении патогенеза заболевания [2—4].

В ходе ряда исследований [1, 4, 5] было показано, что частота осложнений беременности и родов у пациенток с РС соответствует таковой в общей популяции, а сама беременность оказывает положительное, стабилизирующее воздействие на течение заболевания. Причиной этого является иммунная перестройка в организме женщины во время беременности. Плод по отношению к матери является чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Это происходит за счет изменений в системных и местных иммунных реакциях [3, 4, 6]. Физиологическое течение беременности сопровождается нарастанием содержания в крови ингибирующих циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), приводящих к уменьшению количества Т-клеток, изменению соотношения CD4/CD8-лимфоцитов, увеличению синтеза В-клетками полиреактивных антител, которые играют значительную роль в первоначальном иммунном ответе и обеспечивают иммунологическую защиту плода. Гормональные сдвиги, происходящие в этом периоде, сопровождаются повышением уровня эстриола, 17-β-эстрадиола, прогестерона и пролактина. Эстрогены и прогестерон ингибируют окись азота и тормозят выработку некоторых провоспалительных цитокинов клетками микроглии, что в конечном итоге приводит к торможению иммунных процессов. Иммуносупрессии способствует и усиленная выработка в период беременности кальцитриола — белка, угнетающего лимфоцитарную продукцию и пролиферацию провоспалительных цитокинов. Влияние беременности на организм во многом схоже с действием ПИТРС, лечебное действие которых реализуется за счет иммуносупрессии [4, 6—10].

Как показали результаты многочисленных пилотных исследований, длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами способствует стабилизации заболевания и существенно снижает риск обострений во время беременности и в послеродовом периоде [3, 5]. Однако в ряде случаев при агрессивном течении РС терапия препаратами ПИТРС 1-й линии (интерфероны, глатирамера ацетат — ГА) оказывается неэффективной, у пациентов сохраняются обострения и нарастает неврологический дефицит, что является показанием к переводу этой когорты больных на терапию препаратами 2-й линии терапии, к которым относится натализумаб (НЗ). Согласно постановлению Минздрава России, применение НЗ в качестве монотерапии показано пациентам с ремитирующим РС при обязательном наличии 2 из перечисленных критериев: 1) развитие двух и более обострений за последние 12 мес; 2) прогрессирование на 1 балл и более по шкале EDSS за последние 12 мес; 3) появление одного и более активных очагов при МРТ в режимах Т1 или Т2 и новых очагов в режиме Т2 за последние 12 мес [11, 12].

Для оценки влияния НЗ на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований на животных: 3 на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти наблюдения не выявили тератогенных эффектов или влияния на рост потомства, однако показали влияние НЗ на плод, включавшее анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени.

Данных о введении НЗ беременным женщинам недостаточно. На 2015 г. в мире были зарегистрированы 974 беременности на фоне терапии НЗ, из которых 683 закончились рождением здоровых детей (595 срочных родов и 88 преждевременных), в 201 случае произошло спонтанное прерывание беременности, у 2 женщин были внематочные беременности, 88 сделали медицинский аборт. По данным проспективного исследования [13], из 35 пациенток с РС, забеременевших на фоне терапии НЗ, 29 родили здоровых детей. У 1 ребенка была зарегистрирована гексадактилия, 5 случаев завершились невынашиванием беременности на ранних стадиях, 1 случай — плановым абортом.

Все женщины детородного возраста, страдающие РС и принимающие ПИТРС, должны быть предупреждены о необходимости контрацепции в период лечения и прекращении иммуномодулирующей и иммуносупрессорной терапии на этапе планирования беременности. Если беременность все же наступает, лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и возобновлено сразу после родов или после завершения грудного вскармливания. По данным FDA​1​᠎, НЗ по действию на плод относится к категории С (в исследованиях на животных показано отрицательное влияние на плод). Согласно инструкциям, терапию НЗ необходимо отменять за 3 мес до планируемого зачатия. Это связано с тем, что НЗ сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие в течение 12 нед после введения последней дозы, поэтому необходимо соблюдать сроки вымывания препарата. Однако практикующим врачам зачастую приходится сталкиваться со случаями незапланированной беременности, наступившей на фоне продолжающейся иммуномодулирующей терапии.

В настоящее время, согласно российской инструкции по медицинскому применению НЗ от 28.09.18​2​᠎, при оценке соотношения риска и пользы применения препарата тизабри во время беременности необходимо учитывать клиническое состояние пациентки, а также возможность реактивации заболевания после отмены терапии.

Приводим описание клинических случаев беременности у пациенток с агрессивным течением РС, получающих терапию НЗ.

Наблюдение 1. Пациентка Н., 1992 г. р. В октябре 2010 г. (18 лет) — дебют заболевания, проявившийся чувствительными нарушениями. За медицинской помощью не обращалась, регресс симптоматики произошел в течение 2 нед. В январе 2011 г. — второй эпизод, вновь проявившийся чувствительными расстройствами и слабостью в ногах. При МРТ головного мозга было выявлено многоочаговое поражение с признаками активности процесса, установлен диагноз РС, проведено лечение кортикостероидами, назначена терапия Г.А. На фоне лечения ГА с мая 2011 г. по октябрь 2013 г. было зарегистрировано 5 обострений. По данным МРТ головного мозга от 11.10.11 (через 5 мес от начала терапии) установлено 4 активных очага, МРТ от 22.03.12 — 5 активных очагов, МРТ от 13.11.12 — 2 активных очага.

В связи с резистентностью к ГА больная с 10.10.13 переведена на терапию препаратом 2-й линии — финголимодом, на фоне которого было зарегистрировано 3 обострения (в октябре 2013 г., в марте 2014 г. и в декабре 2014 г.). По данным МРТ головного мозга от 31.03.14 выявлено 6 активных очагов. В связи с агрессивным течением заболевания и полирезистентностью к проводимому лечению пациентка была переведена на терапию Н.З. Первая инфузия НЗ — 05.05.15, начало терапии — без особенностей. С мая 2015 г. по декабрь 2016 г. пациентке было сделано 20 инфузий препарата, обострений не наблюдалось. Последнее введение НЗ — 02.12.16, через 3 нед была диагностирована беременность 5 нед (последняя менструация 15.11.16). После проведенной беседы о возможных рисках и осложнениях в присутствии родственников было принято решение о пролонгировании беременности. Беременность протекала без осложнений, однако в марте 2017 г. (17 нед беременности) у пациентки было зарегистрировано обострение, клинически проявившееся слабостью в правых конечностях, болями при движении правого глазного яблока. МРТ не проводилось. Больная получила курс метилпреднизолона внутривенно в суммарной дозе 5000 мг, состояние стабилизировалось.

18.08.17 (39 нед беременности) пациентка родила здоровую девочку путем кесарева сечения, которое было применено в связи с неврологическим дефицитом, нижним спастическим парапарезом (значения по шкале EDSS — 3,5 балла). Масса тела ребенка — 3600 г, оценка по шкале Апгар — 8—9 баллов. В сентябре 2017 г. (через 1 мес после родов) было вновь зарегистрировано обострение, потребовавшее проведения гормональной терапии. С октября 2017 г. лечение НЗ было возобновлено, рестарт терапии — без особенностей. Последний осмотр — 18.09.18, проведена 31 инфузия НЗ, состояние стабильное, обострений нет, значения по шкале EDSS — 3,5 балла. Ребенку на момент осмотра — 1 год и 1 мес, девочка была здорова, физическое и психическое развитие соответствовало возрасту.

Наблюдение 2. Пациентка Б., 1989 года рождения. Дебют заболевания в 2006 г. (17 лет), проявившийся онемением языка слабостью в правых конечностях. За медицинской помощью не обращалась. Второй эпизод — в июле 2009 г.: онемение в правой кисти, головокружение, повышенная утомляемость. При уточнении семейного анамнеза установлено, что мать пациентки страдает РС. С июля 2009 г. по ноябрь 2012 г. принимала участие в клиническом исследовании. За период наблюдения было зарегистрировано 2 обострения, в связи с чем участие в исследовательской программе было прекращено, с января 2013 г. пациентке была назначена терапия Г.А. На фоне лечения ГА в течение года отмечалось 3 обострения (март 2013 г., сентябрь 2013 г., декабрь 2013 г.), проводилась терапия метилпреднизолоном. В связи с неэффективностью терапии ГА 28.02.14 больная была переведена на терапию финголимодом, на фоне которого за 2,5 года было зарегистрировано 4 обострения (июль 2014 г., август 2015 г., январь 2016 г., июнь 2016 г.). МРТ головного мозга от 20.07.14: множественные активные очаги; МРТ шейного отдела: множественные неактивные очаги на уровне позвонков С2—С6, в грудном отделе очагов не выявили. При МРТ головного мозга от 26.08.15 было обнаружено 2 активных очага, при МРТ от 05.02.16 — 1 активный очаг. Все обострения купировались проведением кортикостероидной терапии.

В связи с агрессивным течением заболевания и полирезистентностью к проводимому лечению пациентка была переведена на терапию Н.З. Первое введение НЗ — 08.08.16, старт терапии — без особенностей. Однако в сентябре—октябре 2016 г. был отмечен самовольный пропуск инфузий, связанный с низкой приверженностью к терапии. В ноябре 2016 г. на фоне прекращения лечения было зарегистрировано обострение, подтвержденное данными МРТ. Был проведен курс лечения метилпреднизолоном, терапия НЗ возобновлена. С ноября 2016 г. по август 2017 г. было проведено 10 инфузий препарата, обострений не наблюдалось. Последнее применение НЗ — 19.08.17, через 1 нед была диагностирована беременность, срок 9 нед (последняя менструация в конце июня 2017 г.). После проведенной беседы о возможных рисках и осложнениях в присутствии родственников было принято решение о пролонгировании беременности. Беременность протекала без особенностей, однако в декабре 2017 г. наросла слабость в ногах, усилились атаксия и интенционный тремор. Клинически было диагностировано обострение (24 нед беременности), проведен курс внутривенного введения метилпреднизолона в суммарной дозе 5000 мг, на фоне которого состояние стабилизировалось.

09.04.18 (39 нед беременности) пациентка родила здорового мальчика путем кесарева сечения, которое было проведено в связи с неврологическим дефицитом, выраженным атактическим синдромом, интенционным тремором (значения по шкале EDSS — 4,5 балла). Масса тела ребенка — 3290 г, оценка по шкале Апгар — 8 баллов. Через 2 нед после родов пациентке был возобновлена терапия НЗ, осложнений не наблюдалось. 17.05.18 (через 1 мес после родов) было зарегистрировано обострение, потребовавшее проведения гормональной терапии, лечение НЗ было продолжено. Последний осмотр — 12.09.18, в послеродовый период было проведено 5 инфузий препарата, состояние у пациентки стабильное, обострений не было, значения по шкале EDSS — 5,0 балла. Ребенку на момент осмотра — 5 мес, мальчик был здоров, физическое и психическое развитие соответствовало возрасту.

Заключение

РС и лечение препаратами ПИТРС не являются противопоказаниями к беременности и родам. Все женщины детородного возраста, страдающие РС и принимающие ПИТРС, должны быть предупреждены о необходимости контрацепции в период лечения и прекращении иммуномодулирующей терапии на этапе планирования беременности. Лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и возобновлено сразу после родов или после завершения грудного вскармливания. При незапланированной беременности решение вопроса о возможности ее сохранения принимается лечащим врачом совместно с пациенткой и ее родственниками.

Риск возникновения обострений во время беременности и в послеродовом периоде при отмене ПИТРС у пациентов с агрессивным РС увеличивается, что требует более тщательного наблюдения за пациентами. При обострениях на фоне беременности возможно назначение коротких внутривенных курсов кортикостероидов. Предпочтение отдается метилпреднизолону, так как он, в отличие от дексаметазона, метаболизируется в организме до прохождения плацентарного барьера. Применение его безопасно, начиная со II триместра беременности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Якушина Т.И.https://orcid.org/0000-0002-2245-039Х

Белова Ю.А.https://orcid.org/0000-0003-1509-9608

*e-mail: yakutanya@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-2245-039х

1FDA pregnancy categories; 08.05.13; доступно по: http://safefetus.com/search.php/index/fda; http://www.drugs.com/pregnancy-categories.html

2Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата тизабри ЛСР-008582/10 от 28.09.18.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.