В настоящее время появилась возможность эффективного патогенетического лечения рассеянного склероза (РС), что существенно увеличило длительность жизни пациентов [1]. В связи с этим все активнее изучаются вопросы коморбидных заболеваний при РС, которые могут влиять на состояние здоровья, качество и продолжительность жизни больных Р.С. Одними из наиболее важных коморбидных патологий при РС являются онкологические заболевания, которые в настоящее время считаются одной из основных причин смерти больных молодого возраста [2].

В настоящем обзоре проанализированы результаты исследований частоты развития злокачественных новообразований у пациентов с РС, в том числе получающих современные иммуномодулирующие и иммуносупрессивные препараты патогенетического лечения РС (препараты, изменяющие течение РС — ПИТРС).

Длительное время изучается вопрос о заболеваемости и распространенности злокачественных новообразований у больных РС. В табл. 1 приведены

Недавно были проанализированы данные 4 популяционных регистров больных РС — в Дании, Швеции, Канаде (провинция Британской Колумбии) и Великобритании (регистр Оксфорда), где в сумме было выявлено 3808 случаев злокачественных опухолей у больных РС [13]. Результаты показали, что в целом риск злокачественных опухолей при РС не повышен: минимальное повышение риска в датском регистре (ОР=1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94—1,09) сочетается с достоверно пониженным риском в шведском регистре (ОР=0,88; 95% ДИ 0,84—0,93) и регистре Британской Колумбии (ОР=0,88; 95% ДИ 0,78—0,99). В датском регистре отмечено достоверное повышение риска развития опухолей молочной железы (ОР=1,21; 95% ДИ 1,05—1,39), а в регистре Оксфорда — опухолей почек (ОР=2,1; 95% ДИ 1,02—4,0) и мозга (ОР=2,4; 95% ДИ 1,2—4,5). Повышение частоты опухолей мозга выявлено и в шведском регистре (ОР=1,18; 95% ДИ 0,93—1,48). В то же время отмечено достоверное снижение риска развития опухолей кишечника (регистры Британской Колумбии и Швеции), легких и респираторного тракта (датский регистр), простаты (датский регистр), кожи (регистр Оксфорда) и яичников (датский и шведский регистры) [13].

Был проведен метаанализ [14] 38 эпидемиологических исследований по изучению риска развития опухолей различной локализации при РС, проведенных в 1953—2010 гг. в Европе (68,4% от включенных исследований), Северной Америке (23,7%) и Азии (7,9%). В анализ было включено 11 исследований, посвященных заболеваемости (варьировала от 0,50 до 10,55%), 13 — распространенности опухолей (варьировала от 0,01 до 16,4%), причем их них только 5 могут рассматриваться как популяционно основанные (распространенность опухолей 2,23%, 95% ДИ 1,18—3,29). При этом не было выявлено повышения риска развития для всех опухолей, опухолей мозга, легких, кожи, щитовидной железы, гинекологической и мочеполовой систем, молочных желез, дыхательных путей, лимфом или меланом. Отмечалось, что чаще риск опухолей при РС был ниже, чем в группах сравнения. Авторы подчеркнули, что повышение частоты опухолей мозга, особенно менингиом, может быть связано с более частым проведением МРТ при РС, вследствие чего происходит выявление опухолей мозга на ранних стадиях. А повышение частоты опухолей мочеполовой системы обусловлено более частым обращением к урологам из-за нарушений функций тазовых органов, наблюдающихся при РС. В то же время любой хронический воспалительный процесс может способствовать развитию опухолей, при РС могут наблюдаться повышение частоты случаев депрессии, курения, снижение физической активности и изменение диеты, что влияет на риск развития новообразований. Кроме того, было выявлено наибольшее влияние возраста пациентов на риск развития опухолей при РС.

Таким образом, в настоящее время нет убедительных популяционных данных о повышении в целом риска развития злокачественных опухолей у больных РС, а некоторое повышение рисков опухолей определенной локализации (опухоли мозга и мочеполовой системы) может быть связано с более активным наблюдением за больными РС с применением дополнительных методов обследования, что способствует выявлению процесса на ранних стадиях. Снижение риска развития некоторых опухолей может быть обусловлено более молодым возрастом больных РС, тогда как такие новообразования в популяции чаще развиваются у лиц более старшего возраста. В то же время тенденция к повышению риска развития неопластических процессов в молочной и щитовидной железе делает необходимым более внимательное наблюдение за пациентами с РС в плане раннего выявления новообразований. С другой стороны, принимаемые лекарственные средства также могут изменять риск развития злокачественных опухолей при РС.

В литературе имеются многочисленные сообщения о случаях развития злокачественных опухолей у пациентов с РС, получающих разные виды ПИТРС. Эти сообщения о единичных случаях не предоставляют точной информации, так как такое коморбидное сочетание может быть случайным и не связанным с приемом ПИТРС. За последние 10 лет было проведено несколько наблюдательных эпидемиологических исследований по изучению риска развития рака на фоне наиболее часто используемых ранее ПИТРС — иммуносупрессоров (цитостатики), особенно митоксантрона (МИТ), а также инъекционных ПИТРС 1-й линии — интерферонов (ИФН) β и глатирамера ацетата (ГА). В табл. 2 приведены

В Германии был проведен детальный анализ риска развития всех злокачественных опухолей у 676 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 8,7 (6,8—11,2) года и получивших в среднем кумулятивную дозу МИТ 79,0 (50,8—102,4) мг/м². После начала лечения МИТ риск любых злокачественных новообразований составил 1,5, при этом наиболее высокий ОР был зарегистрирован для колоректальных опухолей (2,98) и ОМЛ (10,44). Дополнительный анализ факторов, влияющих на риск развития опухолей после инициации курса МИТ, показал, что основное значение имеет возраст пациентов на момент начала терапии, тогда как пол, наличие другого иммуносупрессивного лечения в анамнезе и кумулятивная доза МИТ (более 75 или менее 75 мг/м²) не были достоверно связаны с риском развития опухолей, включая ОМЛ [15].

Имеются описания и случаев развития хронической миелоидной лейкемии на фоне лечения МИТ у больных РС [30]. Наличие этого серьезного и относительно частого нежелательного явления существенно снижает сейчас возможность использования МИТ в лечении РС.

Для других ИС с цитотоксическим действием не было показано однозначной связи с риском онкологических заболеваний у больных Р.С. Сообщалось о связи приема АЗА с повышенным риском любых неопластических процессов [22], но проведенный метаанализ в рамках Кокрейновской базы данных [31] не выявил такой достоверной ассоциации. Не была установлена связь курсов лечения ЦИК с повышением риска развития опухолей при РС [17, 18].

В одном канадском исследовании [24] отмечалось статистически недостоверное повышение риска злокачественных опухолей молочной железы на фоне лечения ИНФ. При изучении риска развития опухолей в когорте из 5146 больных с ремиттирующим РС, у которых выявлено 227 случаев злокачественных новообразований, ОР развития рака груди составил 1,77 (95% ДИ 0,92—3,42) и не зависел от длительности лечения ИНФ [24]. Последующие тщательные исследования [25—27] не установили влияния длительного курса ИНФ-β на риск развития злокачественных новообразований. Анализ глобальной базы данных уровней развития различных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (GLOBOCAN database), в которую были включены данные о частоте развития опухолей у 12 894 больных на фоне лечения ИФН и 25 786 лиц контрольной группы, подтвердил отсутствие связи между приемом ИНФ и риском развития злокачественных опухолей любой локализации [25].

Также в одном исследовании [7] сообщалось о повышении частоты опухолей молочной железы у женщин, получавших ГА, но эти данные не подтвердились в последующем [32]. На сегодняшний день рядом работ [32—34] убедительно показано, что длительные курсы инъекционных ПИТРС 1-й линии (ИНФ и ГА) не связаны с рисками развития злокачественных опухолей даже при длительном использовании препаратов.

Для изучения риска развития злокачественных опухолей на фоне лечения новыми ПИТРС активно используются данные клинических исследований II и III фазы. Контролируемые рандомизированные клинические исследования остаются «золотым стандартом» при оценке эффективности, переносимости и безопасности новых препаратов, в том числе и с точки зрения модуляции риска канцерогенеза. При анализе результатов таких исследований II и III фазы необходимо учитывать некоторые факторы:

1) все клинические исследования проводятся на особо подобранной группе пациентов, которые часто отличаются от реальной популяции пациентов с РС, так как имеют определенный возраст, тяжесть и активность заболевания, исключаются пациенты с хроническими соматическими заболеваниями и другими характеристиками, которые могут влиять на риск развития злокачественных новообразований, т. е. оценивается особая небольшая выборка пациентов;

2) пациенты регулярно осматриваются неврологами и другими специалистами, поэтому вероятность выявления у них онкологических заболеваний на ранних стадиях намного выше, чем в популяции больных РС в целом, т. е. в клиническом исследовании имеется более высокая вероятность диагностики опухолей, в том числе на ранних стадиях неопластического процесса;

3) при клинических исследованиях частота нежелательных явлений при проведении терапии определенным препаратом (активная группа) сравнивается со специально подобранной группой больных, получающей плацебо или референтный препарат (группы сравнения), поэтому относительный риск нежелательного явления рассчитывается не к частоте развития событий в общей популяции пациентов РС, а к особой выборке, и вероятность случайного распределения этих событий в малой группе сравнения весьма высока.

Был проведен метаанализ [35] 11 рандомизированных клинических исследований ПИТРС как 1-й линии (ИФН, ГА, терифлуномид, диметилфумарат), так и 2-й (финголимод, натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб), но которые могут применяться с самого начала лечения при высокоактивном течении Р.С. Результаты показали, что даже исследования одного препарата (например, финголимода), проведенные в одно и то же время (2010 г.) продемонстрировали как повышение, так и снижение риска развития злокачественных опухолей при сравнении активной группы и групп сравнения. Частота развития опухолей на фоне всех исследованных препаратов в целом не отличалась от показателей в группах сравнения (t-square 56,3%; p=0,009) [36].

Показательны в этом плане результаты клинических исследований препарата окрелизумаб (гуманизированное анти-В-клеточное моноклональное антитело против молекулы CD20), который изучался при РС с обострениями [37] и при первично-прогрессирующем РС (ППРС) [38]. В группах пациентов, получавших окрелизумаб, было зарегистрировано 4 (0,48% от всех пролеченных) случая опухолей при РС с обострениями и 11 (2,3%) случаев при ППРС, тогда как в группах сравнения эти события были реже: 2 (0,24%) при РС с обострениями и 2 (0,8%) при ППРС [37, 38]. В исследовании при ППРС больные были существенно более старшего возраста, что объясняет более высокую частоту опухолей в этой группе [15]. Среди этих 15 случаев выявления опухолей на фоне лечения окрелизумабом у 6 (40%) больных имелись опухоли молочной железы и у 3 (20%) — базальноклеточная карцинома. Был проведен дополнительный анализ риска развития всех опухолей, и особенно опухолей молочной железы, у пациентов, получавших окрелизумаб на протяжении 2 лет. При сравнении результатов пациентов из клинических исследований с данными регистров больных РС в Дании и Канаде не было выявлено повышения риска развития всех опухолей и отдельно опухолей молочной железы [39]. Таким образом, риск развития как всех опухолей, так и опухолей молочной железы у больных, получивших лечение окрелизумабом, на протяжении 2 лет варьировал в пределах эпидемиологических данных для разных популяций. Тем не менее в плане управления рисками нежелательных явлений при применении окрелизумаба указывается на необходимость дополнительного контроля риска развития опухолей, особенно рака молочной железы, а женщинам рекомендуется тщательное выполнение всех профилактических обследований, рекомендованных для данной возрастной группы.

Еще более напряженная ситуация сложилась в отношении кладрибина — другого препарата из группы ПИТРС, который сейчас разрешен для лечения высокоактивного РС в странах Европейского Союза, но на момент подготовки настоящего обзора не был зарегистрирован в Российской Федерации. В клиническом исследовании III фазы и его продолжении [40, 41] было зарегистрировано 13 случаев злокачественных опухолей разной локализации. Так как в группе сравнения в исследовании III фазы была отмечена более низкая частота опухолей, то коммерческое использования препарата было заморожено на несколько лет. Но затем при наблюдении за пациентами, получившими курс лечения кладрибином на протяжении до 10 лет, не было выявлено никакого повышения риска развития любых злокачественных новообразований или каких-либо определенных опухолей [42, 43] и препарат был разрешен к применению при РС во многих странах.

В связи с этим особого внимания заслуживают данные, полученные из реальной клинической практики, особенно по данным регистров и больших наблюдательных исследований. Анализ данных из регистра больных РС Нью-Йорка (США) не выявил повышения риска развития опухолей при использовании ПИТРС [44]. В другом большом исследовании во Франции [12] были проанализированы данные 1089 больных РС, которые когда-либо получали ИНФ (52,5%), ГА (23,0%), натализумаб (10,2%) и реже — терифлуномид, диметилфумарат финголимод, МИТ или другие иммуносупрессоры/цитостатики, причем 24,8% от всех включенных больных никогда не принимали ПИТРС. Авторы выявили снижение общего риска развития злокачественных опухолей у больных РС (OР=0,63; 95% ДИ 0,57—0,70) по отношению к подобранной контрольной группе, несмотря на использование ПИТРС, и предположили, что ПИТРС оказывают противоопухолевое действие. Единственным фактором, связанным с более высоким риском развития опухолей, был возраст пациентов (р<0,001), тогда как женский пол, курение и употребление алкоголя не влияли на риск развития неопластических заболеваний, независимо от количества курсов ПИТРС [12]. Кроме того, были получены данные о наличии противоопухолевой активности у таких ПИТРС, как терифлуномид [45], диметилфумарат [46] и финголимод [47].

В то же время имеются многочисленные сообщения о случаях злокачественных новообразований на фоне приема различных новых ПИТРС. Были опубликованы наблюдения развития лимфомы [48] на фоне приема терифлуномида, ОМЛ [49], а также В-клеточной лимфомы [50] и 5 случаев меланомы [51] на фоне приема финголимода и развития меланомы после лечения алемтузумабом [52]. Серия из 7 случаев злокачественного течения меланомы, диагностированной в период с 2008 по 2011 г., была отмечена на фоне приема натализумаба (табл. 3)

В последующем были описаны еще нескольких случаев мелономы, в качестве основной причины которой предполагался курс натализумаба. В работе, опубликованной в США [60], был показан случай уретральной меланомы у 43-летней женщины на фоне терапии натализумабом (26 введений) на протяжении 2 лет и 2 мес. На момент диагностики при проведении позитронно-эмиссионной томографии у пациентки не было выявлено удаленных метастазов и ей было проведено хирургическое лечение. Через 5 мес был диагностирован рецидив уретральной меланомы злокачественного течения с множественными метастазами, повлекший смерть пациентки.

Был проведен систематический анализ всех случаев развития рака после ПИТРС по данным американского регистра SONAR [60]. В этот регистр включались результаты всех нежелательных явлений, полученных Американским комитетом по регистрации питания и лекарств (Food and Drug Administration’s (FDA) Adverse Event Reporting System — FAERS) в 2004—2014 гг., а также в ходе наблюдательной программы TOUCH, целью которой было раннее выявление другого грозного осложнения терапии натализумабом — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). В результате было выявлено 137 случаев меланом у больных РС, получавших натализумаб. Женщины составили 77%, средний возраст постановки диагноза меланомы — 45 лет (от 21 до 74 лет). Только в 22% случаев были отмечены предшествующие пигментные пятна и родинки. У 83% больных меланома локализовалась на открытых поверхностях, доступных солнечным лучам. Было отмечено несколько случаев локализации меланом на слизистых, что бывает довольно редко. Опухоль впервые была выявлена неврологами (в 29%), врачами других специальностей (7%), медицинскими сестрами (18%), самими пациентами (14%) или членами их семей (4%). У 34% больных меланома была диагностирована в течение первых 2 лет лечения натализумабом, у 8% — при продолжительности курса более 4 лет, у 37% больных точный срок не был установлен. Во всех случаях натализумаб был отменен, несмотря на активное течение РС [60].

Важно отметить, что в целом риск развития меланомы при РС считается сниженным [6, 13, 61, 62]. Анализ 4 популяционных регистров [13] показал невысокие риски меланомы при РС: ОР равнялись 0,83 в регистре Британской Колумбии, 1,03 — в датском регистре, 0,9 — в регистре Оксфорда и 0,74 — в шведском регистре. Повышение риска на фоне лечения натализумабом делает необходимым тщательное мониторирование состояния уже имевшихся пигментных пятен и выявление меланомы на ранних стадиях у больных РС, получающих натализумаб [60]. В план управления рисками и фармаконадзоре при получении натализумаба FDA в 2015 г. были добавлены меры по ранней диагностике меланомы, помимо профилактики ПМЛ [63].

В одном из исследований, проведенном во Франции [64], было описано 74 случая меланом у пациентов РС, получающих натализумаб. Авторы этой работы при наблюдении за 775 пигментными очагами не выявили какого-либо однозначного влияния натализумаба на пролиферативную активность и инвазивность клеток меланомы in vitro.

Натализумаб — гуманизированное антитело к компоненту α4 интегрина-α4β1. Блокирование α4-интегрина препятствует адгезии и проникновению активированных лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер, что быстро и значительно снижает активность воспаления и аутоиммунных реакций в ткани мозга при Р.С. Нормальные меланоциты и клетки на ранних стадиях меланомы не экспрессируют α4-интегрин, в отличие от клеток метастатической меланомы [65]. Экспрессия интегрина-α4β1 обратным образом связана с инвазивным потенциалом клеток агрессивной меланомы, т. е. экспрессия этого рецептора может подавлять инвазивную стадию меланомы, а его блокирование натализумабом — усиливать репликацию, инвазию и миграцию клеток меланомы [64, 65]. Введение натализумаба может способствовать более активному течению меланом, и соответственно, их более раннему выявлению.

Получены убедительные данные в плане повышения риска лейкемий, связанного с приемом митоксантрона. В отношении других иммуносупрессоров/цитостатиков нет достоверных данных. Не влияет на риск развития любых опухолей длительное использование инъекционных ПИТРС 1-й линии (ИФН и ГА). В отношении других препаратов из группы ПИТРС — терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, алемтузумаба, окрелизумаба и кладрибина (последний препарат пока не разрешен в России) возможно (но пока не доказано) повышение риска развития неопластических заболеваний [66]. Необходимо строго выполнять планы управления рисками, принятыми для каждого препарата. Например, на фоне курса лечения окрелизумабом женщины с РС должны регулярно осматриваться маммологом в соответствии с возрастными рекомендациями. Особое внимание следует уделять мониторингу возможного развития злокачественных меланом на фоне лечения натализумабом. Дополнительного внимания требуют больные РС детского возраста и старше 60 лет, когда повышается риск злокачественных новообразований [66].

Необходимы дальнейшие исследования по уточнению влияния современных ПИТРС на риск развития и особенности течения опухолей. Эти исследования должны быть основаны на популяционных регистрах больных и больших наблюдательных исследованиях за не менее чем 5-летний период. При этом важно учитывать влияние возраста, пола, факторов риска развития неопластических процессов (курение, комбинации лекарственных препаратов). Информативны результаты длительных когортных наблюдений за пациентами с определенным фактором риска или на фоне определенного лечения (группы риска).

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: boykoan13@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-2975-4151