Воспалительные демиелинизирующие заболевания нервной системы представляют собой группу заболеваний, при которых происходит аутоиммуно-воспалительное повреждение миелина и миелинобразующих клеток с последующей дегенерацией и гибелью аксонов и нейронов ЦНС [1, 2]. Рассеянный склероз (РС) и заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОМ) являются наиболее распространенными нозологиями этой группы. РС и ЗСОМ приводят к формированию стойкого неврологического дефицита и являются самыми дорогостоящими среди неврологических заболеваний [3]. Так, РС является основной причиной инвалидизации лиц трудоспособного возраста среди неврологических заболеваний, а затраты на одного пациента могут достигать 65 000 евро в год [4].

Долгое время ЗСОМ, в частности оптикомиелит Девика (ОД) и «азиатский» оптикоспинальный вариант РС, считались агрессивными формами РС [5]. После обнаружения в 2004 г. высокоспецифичных для ОД антител к аквапорину-4 (AQP-4) заболевание было выделено в отдельную нозологическую форму [6]. В 2006 г. были разработаны критерии диагностики оптиконейромиелита, которые были уточнены в 2008 г. [7, 8]. В 2015 г. были разработаны критерии диагностики ЗСОМ для пациентов с положительным и отрицательным или неизвестным статусом по антителам к AQP-4 [9]. Формирование термина ЗСОМ обусловлено обнаружением антител к AQP-4 не только при классическом варианте ОД, но и его неполных формах (изолированный неврит, изолированный миелит), других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся неврологической симптоматикой и выработкой антител к AQP-4, азиатском оптикоспинальном варианте РС [10]. Последний пересмотр диагностических критериев РС произошел в 2016 и 2017 г. [11], однако для РС до сих пор не существует высокоспецифичных биомаркеров заболевания. В 2015 г. были опубликованы обновленные диагностические критерии для ЗСОМ [12—14].

Несмотря на имеющиеся успехи, проблема дифференциальной диагностики РС и ЗСОМ остается актуальной. Чувствительность оптимального метода определения антител к AQP-4 (реакция непрямой иммунофлюоресценции с клеточной презентацией антигена) составляет 80—91%, специфичность — 100%. При других методиках чувствительность в среднем составляет 70%, специфичность — 98—100%. На выявление антител также влияют технология забора, хранения и обработки биоматериала, прием иммуносупрессоров, фаза заболевания [15]. Имеются случаи серонегативного нейрооптикомиелита, при которых не удается обнаружить антитела к AQP-4, но в части случаев обнаруживаются антитела к миелинолигодендроцитарному гликопротеину (MOG) или аквапорину-1 (AQP-1) [15—17].

Особое значение дифференциальная диагностика имеет на ранних этапах заболевания, когда назначение иммуномодулирующей терапии наиболее эффективно. Однако не все используемые для изменения течения РС препараты могут использоваться в терапии ЗСОМ. Интерфероны-β, натализумаб, алемтузумаб, финголимод не только неэффективны в терапии ЗСОМ, но даже способны ухудшать течение заболевания [18, 19]. Возможно, это связано с преимущественным влиянием препаратов на клеточное звено иммунитета, тогда как ведущим звеном патогенеза ЗСОМ является патологическая активность гуморального звена [20, 21].

РС более распространен среди европеоидов, а ЗСОМ — среди африканцев и представителей Восточной и Юго-Восточной Азии, где частота оптикомиелита среди всех демиелинизирующих заболеваний ЦНС составляет около 30%, достигая в некоторых субпопуляциях 48—65%. В европейских странах и США этот показатель составляет 1—2%. Наиболее высокие показатели распространенности РС отмечены в Канаде (240—285 случаев РС на 100 тыс. населения), на Британских островах (118—231 на 100 тыс. населения) и в скандинавских странах (93—219 на 100 тыс. населения). Азиатские страны относятся к регионам с низкой распространенностью РС. В Китае, Японии, Южной Корее, на Тайване, в Малайзии, Гонконге и Таиланде распространенность РС составляет 0,7—2,0 на 100 тыс. населения, однако некоторые исследования показывают более высокие показатели распространенности РС в данных странах: в Японии — 7,7—16,2, в Гонконге — 4,8, на Тайване — 2,96, в Южной Корее — 3,5—3,6 на 100 тыс. населения, что может объясняться включением в число случаев РС ЗСОМ как азиатского варианта РС [22—26]. Данных о распространенности ЗСОМ очень мало, что связано как с редкостью заболевания, так и с относительно недавним выделением его в отдельную нозологическую форму [24].

Распространенность РС в государствах Центральной Азии, в частности в Казахстане, малоизучена. Казахстан, являясь многонациональным государством, может дать ценную информацию о влиянии этнической принадлежности на риск развития и течение заболевания. По имеющимся данным от 1988 г., в соседних с Казахстаном странах распространенность РС составляет 1—5,7 на 100 тыс. населения, в Казахстане на тот момент распространенность в северных регионах составила 16 на 100 тыс. населения, что, вероятно, объяснялось большим количеством проживающих там славян [27]. В настоящее время национальный состав Казахстана изменился — увеличилась представленность азиатского населения, которая достигает 80%. По данным К.К. Альмахановой [28], на севере Казахстана (Астана) распространенность РС составила 9,5 случая на 100 тыс., на юге (Шымкент) — 5,2 на 100 тыс.

Семей находится в западной части Восточно-Казахстанской области, удален от экватора на 50° с.ш. Популяция городского округа (акимата) г. Семей на момент исследования составляла 348 175 жителей. Национальный состав: казахи — 247 192 (71,18%) человека, остальные народности — 28,82%, из них 85 218 (24,54%) — русские, 8836 (2,54%) — татары, 2116 (0,61%) — немцы, 668 (0,19%) — украинцы, 161 (0,05%) — белорусы, 296 (0,09%) — уйгуры, 392 (0,11%) — корейцы, 429 (0,12%) — узбеки, 1976 (0,57%) — другие. Самая многочисленная этническая группа казахов по своему генетическому происхождению является неоднородной. Так, при популяционном анализе ДНК казахов было выявлено, что 55—60% из них являются потомками восточноазиатских популяций (Сибирь, Монголия), 15—20% — европейских популяций (Восточная и Южная Европа), 15—17% — популяций Ближнего Востока и Средней Азии [29, 30]. Около 1/3 населения составляют славянские народы (русские, украинцы, белорусы), генофонд которых очень близок друг к другу и в целом совпадает с общеевропейским [31].

Цель исследования — изучить клинико-эпидемиологические характеристики РС и ЗСОМ в регионе г. Семей с учетом этнической принадлежности больных.

Информацию о больных собирали по данным всех лечебных учреждений города (по данным амбулаторных и стационарных карт) с 2000 по 2017 г., у большинства больных диагноз подтверждался при личном осмотре. Пациентов, не проживающих на территории Семейского региона, исключали. В результате были выявлены 46 пациентов с установленным диагнозом РС, постоянно проживающих в регионе Семея. Им всем проводили МРТ головного и спинного мозга, по данным которой были подтверждены типичные для РС изменения. После осмотра пациентов, оценки неврологического статуса, данных МРТ, общеклинических и дополнительных методов обследования были исключены диагностические ошибки и пациентов разделили на две группы: РС и ЗСОМ. Диагноз Р.С. считался достоверным при соответствии критериям МакДоналда 2010 г. [32, 33], диагноз ЗСОМ — при соответствии международным диагностическим критериям консенсуса ЗСОМ 2015 г. [9]. Поскольку в Казахстане отсутствует возможность определения антител к AQP-4, при обследовании использовали критерии для неизвестного/негативного статуса по антителам к AQP-4. По этой причине в 5 случаях не представлялось возможным исключить ЗСОМ, и пациенты были отнесены к группе РС, так как в целом соответствовали диагностическим критериям РС, но имели признаки ЗСОМ. К азиатской субпопуляции были отнесены представители казахской этнической группы, к европеоидной — представители русской, украинской, немецкой, польской, греческой этнических групп.

Статистическую обработку данных осуществляли с вычислением показателей распространенности, заболеваемости, средних показателей возраста, возраста дебюта, продолжительности заболевания, количества лет, прошедших от момента дебюта до постановки диагноза, балла по шкале EDSS, частоты отдельных клинических признаков в дебюте и на момент осмотра, различных типов течения РС с учетом этнической и гендерной принадлежности. Вследствие малой выборки и распределения данных, отличного от нормального, описание средних величин было проведено с указанием медианы (Ме) и межквартильного интервала (IQR). При обнаружении в исследуемых группах различий для количественных данных использовали непараметрический критерий Манна—Уитни, различия считались достоверными при р<0,05. При сравнении частоты клинических признаков в исследуемых группах рассчитывалось отношение распространенностей (ОР) с указанием 95% доверительного интервала (ДИ).

Из 46 пациентов с установленным диагнозом РС критериям РС соответствовали 32 (23 женщины и 9 мужчин), из них 13 — представители азиатских национальностей, 19 — европейских.

Показатели распространенности РС, возраста пациентов, возраста дебюта, продолжительности заболевания, значения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) на момент дебюта и осмотра приведены в табл. 1.

Среди представителей европеоидной расы, постоянно проживающих в г. Семей, распространенность РС оказалась статистически значимо выше, чем среди азиатских народностей (ОР=2,64; 95% ДИ 1,31—5,36). Среди общего числа больных РС преобладали женщины (в 2,5 раза), что согласуется с данными литературы. Однако среди пациентов с РС в азиатской субпопуляции явного преобладания женщин не было выявлено, а женщин европеоидной субпопуляции с РС, напротив, оказалось в 5 раз чаще, чем мужчин.

В общей популяции в 2/3 всех случаев РС имел место ремиттирующий тип течения; ¼ случаев была представлена вторично-прогрессирующим типом течения РС (ВПРС), у 9,4% пациентов наблюдалось первично-прогрессирующее течение РС (ППРС), что согласуется с данными литературы.

В азиатской субпопуляции доля случаев ВПРС оказалась на 22% выше, чем у представителей европейской субпопуляции (ОР=5,3; 95% ДИ 0,84—33,5). Разница не достигла статистически значимого уровня достоверности, что может быть связано с малой выборкой. У женщин и у представителей европейской субпопуляции в 70% случаев встречался ремиттирующий тип течения РС, что также согласуется с данными литературы. ППРС чаще (22,2%) отмечен у мужчин.

Наиболее частыми проявлениями дебюта заболевания в азиатской популяции были зрительные нарушения (54%), глазодвигательные нарушения в виде двоения (23%), а также мозжечковая атаксия (15%) и спинальные нарушения (15%). В европейской субпопуляции наиболее частыми первыми клиническими проявлениями являлись легкие моно- и гемипарезы (47%), мозжечковые нарушения (26%), ретробульбарный неврит (26%) и чувствительные нарушения (21%). Статистически значимой разницы в частоте проявлений различных симптомов дебюта между азиатской и европейской субпопуляциями не было установлено. Однако следует отметить, что зрительные нарушения в дебюте у азиатов чаще были представлены грубым снижением зрения (вплоть до амавроза) без характерной клиники ретробульбарного неврита, что для РС не типично. Значительных отличий в частоте первых клинических проявлений РС между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

На момент осмотра пациентов клиническая картина заболевания была представлена в большей степени мозжечковой и пирамидной симптоматикой, а также чувствительными и когнитивными нарушениями, без статистически значимых различий между азиатами и европеоидами, мужчинами и женщинами. Однако бульбарные нарушения и клиника поперечного миелита наблюдались только в азиатской субпопуляции.

Особенности дебюта (зрительные нарушения с остаточным дефицитом) и клинической картины (спинальная симптоматика и бульбарный синдром), выявленные в азиатской субпопуляции, были отмечены в группе пациентов с сомнительным диагнозом РС и требуют дальнейшего диагностического поиска для исключения или подтверждения ЗСОМ. Преобладание ВПРС в азиатской субпопуляции, вероятно, объясняется малой выборкой (13 пациентов), однако может являться и этнической особенностью РС.

К ЗСОМ были отнесены 10 случаев, зарегистрированных только в азиатской субпопуляции. Общая распространенность составила 4,9. Соотношение мужчины: женщины — 1:9. Показатели среднего возраста (р=0,02) и возраста дебюта (р=0,01), значений по шкале EDSS на момент дебюта (р<0,001) и на момент осмотра (р<0,001) при ЗСОМ оказались выше, чем таковые показатели при РС. В 1 случае заболевание носило монофазный характер, с одновременным вовлечением обоих зрительных нервов и спинного мозга. У других пациентов отмечался ремиттирующий характер течения с первичным развитием оптического неврита (5 случаев) либо распространенного протяженного миелита (4 случая). Показатели распространенности ЗСОМ, возраста, возраста дебюта, продолжительности заболевания, значений по шкале EDSS на момент дебюта и осмотра приведены в табл. 2.

В последующем у 70% пациентов отмечалось развитие сочетанного поражения зрительных нервов и спинного мозга, в 2 случаях к клинике оптического неврита и протяженного миелита присоединилась стволовая симптоматика. У 1 пациентки наблюдалась клиника тяжелого двустороннего оптического неврита с последующим (через 5 лет) развитием распространенного протяженного миелита и стволовой симптоматики. В среднем до вовлечения в патологический процесс новой зоны проходило 2,2 (Ме=1,5; IQR=3,2) года, в некоторых случаях — 3—5 лет. При МРТ головного мозга у 30% пациентов выявлялись неспецифические очаги демиелинизации, у 40% — очаги глиоза, у 30% — отсутствие патологических изменений (за исключением признаков оптического неврита). МРТ спинного мозга при наличии клиники миелита соответствовало МРТ-критериям протяженного распространенного миелита в острой или хронической стадии.

При рассмотрении отдельно азиатской субпопуляции было выявлено, что в доле хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний ЦНС 43,5% занимают ЗСОМ, 34,8% — РС и в 21,7% случаев необходимо уточнение диагноза, поскольку при динамическом наблюдении и исследовании антител к AQP-4, AQP-1, MOG у этих пациентов возможно выявление ЗСОМ.

Важно подчеркнуть, что у 7 из 10 больных ЗСОМ первоначально был установлен диагноз РС, 5 больных из группы РС требуют дальнейшей дифференциальной диагностики с ЗСОМ. Эти случаи, отмеченные именно в азиатской субпопуляции, демонстрируют тот факт, что у каждого второго азиата с клиническими признаками аутоиммунного демиелинизирующего заболевания необходимо подозревать ЗСОМ. При этом если лечение острого состояния/периода заболеваний не различается, то дальнейшее лечение пациента принципиально различается у пациентов с РС и ЗСОМ. Международные рекомендации ориентированы на раннее назначение препаратов, изменяющих течение заболевания (ПИТРС) при РС, некоторые из которых рекомендованы уже на стадии клинически изолированного синдрома. В странах с высокой распространенностью РС такой подход оправдан и позволяет значительно замедлить появление и нарастание инвалидизации. Напротив, в странах, где ведущей проблемой является не высокая распространенность РС, а сложности дифференциальной диагностики между РС и ЗСОМ, ценой раннего назначения ПИТРС в случае ошибочного диагноза, может стать ухудшение течения заболевания.

Таким образом, регион г. Семей относится к зоне низкой распространенности Р.С. Среди азиатской популяции общая распространенность РС и ЗСОМ составила 11,3 случая на 100 тыс. населения, для РС — 6,3, для ЗСОМ — 4,9 на 100 тыс. населения. Среди европеоидного населения распространенность РС составила 16,8 на 100 тыс. населения, что ниже, чем в регионах Российской Федерации (38—40 на 100 тыс. населения) [23] и более сопоставим с данными по Центрально-Азиатскому региону от 1988 г. (10—23 на 100 тыс. населения) [27].

Данные настоящего исследования показывают, что проживая в зоне низкого риска распространенности РС, европеоиды в 2,64 раза чаще заболевают РС, чем азиаты. Среди европеоидов не было выявлено ни одного случая ЗСОМ, тогда как у азиатов практически с одинаковой частотой развивались РС и ЗСОМ. Выявленные эпидемиологические особенности подтверждают генетическое влияние этнической принадлежности на риск возникновения РС и ЗСОМ. Однако целесообразно в будущих исследованиях, изучающих влияние этнической принадлежности на риск возникновения, клинические особенности и эффективность лечения РС, оценивать не только этнический состав, но и принадлежность к одной из гаплогрупп митохондриальной или Y-ДНК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Хайбуллин Т.Н. — д.м.н., проф., заведующий кафедрой неврологии Медицинского университета Семей, Семей, Казахстан

Кириллова Е.В. — аспирант кафедры неврологии Медицинского университета Семей, Семей, Казахстан

Бикбаев Р.М. — к.м.н., ассистент кафедры неврологии Медицинского университета Семей, Семей, Казахстан

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151

*e-mail: boykoan13@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-2975-4151