Депрессия является одним из частых коморбидных психических расстройств при эпилепсии. По данным разных авторов [1—4], она встречается у больных эпилепсией в 11,2—60% случаев, при этом у женщин — почти в 2 раза чаще, чем у мужчин [5, 6].

Сочетание этих заболеваний объясняют наличием ряда общих патогенетических механизмов. К ним относят нарушение метаболизма некоторых нейротрансмиттеров (серотонин, дофамин, ГАМК и глутамат), изменения структуры и функции височных и лобных областей головного мозга, нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [7]. Некоторые авторы [5] указывают на наличие у женщин связи между особенностями эпилептических приступов и формированием депрессивной симптоматики. Установлена, в частности, прямая зависимость степени выраженности депрессии и длительности ее течения от тяжести приступов. Отмечено также, что при фокальной эпилепсии с билатеральными тонико-клоническими приступами ощущения и переживания, которые больные испытывают в начале приступа в сохранном сознании, оказывают неблагоприятное влияние на эмоциональный фон и тем самым способствуют развитию стойких депрессивных расстройств. Это позволяет рассматривать фокальные и билатеральные тонико-клонические приступы как факторы риска развития депрессивных состояний.

Предполагают, что одним из факторов, способствующих развитию аффективных расстройств, является также длительно применяемая противоэпилептическая терапия. Нередко депрессия у пациентов с эпилепсией проявляется симптомами, которые могут быть расценены как побочные эффекты принимаемых больными противоэпилептических препаратов (ПЭП) [8]. Депрессогенным побочным действием обладают следующие ПЭП: фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, тиагабин и леветирацетам, причем эффект последнего дозозависим; вальпроаты, ламотриджин (ЛТД) также могут стать причиной депрессии, однако значительно реже, чем другие ПЭП [9—11]. Согласно мнению одних исследователей [7, 12], формированию депрессивной симптоматики способствуют также высокая частота приступов, левосторонняя и височная локализация очага эпилептической активности. Однако другие авторы [13, 14] каких-либо значимых факторов, приводящих к развитию депрессии при эпилепсии, не установили.

Известно, что беременность и послеродовой период характеризуются предрасположенностью к развитию аффективных нарушений. В последнем случае речь идет о послеродовой депрессии (ПРД). Имеются данные [15, 16], подтверждающие, что депрессия и тревога во время беременности или в течение первых 12 мес после родов являются наиболее распространенными их «осложнениями». Эти расстройства наблюдаются примерно в 1/3 случаев, причем этот показатель выше у больных эпилепсией [17, 18]. В некоторых работах [19, 20] подчеркивается, что наличие тревоги и депрессии сопряжено с возможностью преждевременных родов, низкой массой тела новорожденного н нарушениями когнитивного развития ребенка в дальнейшем.

В литературе имеется достаточно много работ, посвященных исследованию эпилепсии у беременных женщин [21—24], тем не менее лишь в единичных публикациях представлены сведения об аффективных нарушениях в этих случаях. В связи с этим изучение депрессивных расстройств у беременных с эпилепсией остается весьма актуальной проблемой, определяющей необходимость проведения дальнейших исследований в этой области с учетом ранее полученных данных и современных направлений в ее развитии.

Настоящий обзор ставит целью рассмотреть современные исследования, касающиеся сопряженности беременности, эпилепсии и депрессии по данным зарубежной литературы преимущественно последних двух десятилетий.

Прогностическими факторами развития депрессии у беременных женщин без эпилепсии считаются наличие депрессии в анамнезе, неудовлетворительный социальный статус и незапланированная беременность [25]. В этом аспекте было выполнено и исследование S. Reiter и соавт. [26], наблюдавших больных эпилепсией женщин на 18-й неделе беременности. Авторы установили повышение частоты психических заболеваний у пациенток с низким доходом, низким уровнем образования и депрессией до беременности. Кроме того, была выявлена более высокая по сравнению с женщинами без эпилепсии распространенность депрессии на ранних сроках беременности. Также определили, что при сочетании перечисленных факторов риска увеличивается вероятность развития депрессии и тревоги на поздних сроках беременности и в послеродовом периоде. По отдельным данным [27, 28], лишь при катамениальной эпилепсии у женщин риск развития и выраженность симптомов тревоги и депрессии могут быть несколько снижены, что связывают со снижением уровня эстрогенов, обладающих антидепрессивными свойствами, в критические для такой эпилепсии дни. Придается также значение способности эстрогенов увеличивать содержание серотонина в областях головного мозга, ответственных за настроение [28].

Одним из важных аспектов при ведении беременных, страдающих эпилепсией и депрессией, является выбор антидепрессантов, а также оценка риска ухудшения контроля над приступами во время беременности при их использовании. Однако на сегодняшний день имеющиеся в литературе сведения как о совокупном риске для плода сочетанного назначения ПЭП и антидепрессантов, так и о влиянии последних на контроль над приступами во время беременности, весьма скудны.

Несмотря на то что до сих пор не исключен риск врожденных пороков развития у плода при использовании антидепрессантов при лечении ими беременных женщин, частота их применения в этих случаях неуклонно растет в течение последних 20 лет [29—31]. При этом большинство беременных пациенток с депрессией в развитых странах лечатся селективными ингибиторами обратного захвата серотонина [32]. Это касается и терапии депрессии у беременных с эпилепсией. Более осторожный подход определяется в отношении к трициклическим антидепрессантам. Согласно данным литературы [33], препараты этой группы, принимаемые даже в терапевтических дозировках, как правило, обусловливают более высокий риск (от 0,4 до 1—2%) учащения эпилептических приступов.

Результаты более ранних исследований [34—36] показали, что лечение ПЭП снижает частоту приступов и выраженность психических расстройств при эпилепсии, в том числе и у некоторых больных эпилепсией с депрессией. Так, например, вальпроат и карбамазепин не только эффективны для контроля приступов, но также применяются при биполярном расстройстве [37]. Вместе с тем, по данным G. Goodwin и соавт., [38] ЛТД является единственным ПЭП, который обеспечивает профилактику депрессии у пациентов с биполярным расстройством. Также было установлено [32—36] более выраженное улучшение настроения у пациентов с эпилепсией, получавших ЛТД, по сравнению с другими ПЭП.

В исследовании М. Galanti и соавт. [17] был изучен риск развития депрессии у больных эпилепсией женщин, принимающих ПЭП, при этом основное внимание уделялось ПРД, а также потенциальной эффективности непрерывного лечения ПЭП с целью профилактики ПРД. Несмотря на полученные данные [32, 33, 36—39] о потенциальной пользе ЛТД при расстройствах настроения у пациентов с эпилепсией, в исследовании М. Galanti и соавт. [17] ЛТД не превосходил другие ПЭП по показателям снижения риска развития ПРД. В то же время авторы рекомендовали ЛТД как препарат первого выбора у больных эпилепсией женщин, находившихся в детородном возрасте.

Однако в работе G. Goodwin и соавт. [38] показатели ПРД оказались выше у женщин, получавших ЛТД, по сравнению с группой контроля, принимавшей другие ПЭП (30,3% против 17,4%, р<0,36), и были неизменно выше, независимо от того, отмечалось у них ранее большое депрессивное расстройство (БДР) (44,4% против 28,9%, р <0,64) или нет (15,8% против 8,3%, р=1,00). Необходимо отметить, что ни одно из этих различий не было статистически значимым. Также не было выявлено каких-либо данных, свидетельствующих о влиянии в прошлом БДР на выбор ЛТД для контроля приступов в период беременности. Что касается предикторов развития ПРД у больных эпилепсией женщин, то наибольшее влияние на расстройство в этом исследовании оказывала многоплодность (ОШ=12,5). По мнению авторов, имеется тенденция и к повышению частоты ПРД среди позднородящих женщин (35 лет и старше на момент родов). В частности, у позднородящих вероятность многоплодной беременности была выше (71,4% против 30,6%, p<0,04). Более высокая частота ПРД у многоплодных женщин отмечалась и в исследовании L. Mayberry и соавт. [30].

В исследовании М. Galanti и соавт. [17] ни одна незапланированная беременность не была значимым предиктором ПРД, хотя по данным R. Warner и соавт. [40], женщины с незапланированной беременностью имели значительно более высокий (38,0%) показатель ПРД. Причины такой противоречивости результатов, вероятно, связаны с особенностями методического выполнения работ и подходов к составлению выборки пациенток.

Таким образом, было установлено [17, 40—42], что ПРД развивается у больных эпилепсией чаще, чем в общей популяции, особенно у повторнородящих женщин; не было получено статистических доказательств, указывающих на связь развития ПРД с незапланированной беременностью или терапией ЛТД на протяжении всего перинатального периода.

Необходимо также отметить результаты крупного исследования, проведенного в Норвегии М. Bjørk и соавт. [43], которые изучали депрессию во время и после беременности в аспекте определения ее частоты, прогноза и связи с содержанием ПЭП в плазме крови пациенток. Беременность у 706 больных эпилепсией женщин сравнивали с беременностью у 106 511 женщин, не страдающих эпилепсией, в том числе 8372 пациенток с другими хроническими заболеваниями. Было выявлено, что ПРД или тревога чаще отмечались у больных эпилепсией (26,7 и 22,4% соответственно), чем у женщин без эпилепсии (18,9 и 14,8% соответственно, р<0,001 для обоих показателей) и пациенток с другими хроническими заболеваниями (23,1 и 18,4% соответственно, р=0,03 и р=0,01). Женщины, принимавшие ПЭП во время беременности, были особенно подвержены риску развития психоневрологических расстройств, независимо от принимаемого ПЭП. При этом риск дополнительно увеличивался при использовании нескольких ПЭП и высоких доз препаратов и, как следствие, их высокого уровня в плазме крови. Факторами риска, связанными с развитием депрессии и/или тревоги в группе больных эпилепсией, были также высокая частота приступов, физическое и/или сексуальное насилие в анамнезе, неблагоприятные социально-экономические факторы, предыдущая потеря ребенка, использование ранее ПЭП, незапланированная беременность и депрессия до беременности и/или тревога. Темп выздоровления через 3 года после родов у больных эпилепсией женщин с депрессией/тревогой или физическим/сексуальным насилием в анамнезе был ниже, чем у женщин без эпилепсии. Также было установлено, что больные эпилепсией женщины, у которых отмечалась депрессия, реже, чем пациентки без эпилепсии, получали антидепрессанты во время беременности.

Остается недостаточно изученным вопрос о вероятности ухудшения контроля над приступами во время беременности при использовании антидепрессантов. Данных литературы, непосредственно касающихся этой проблемы, мало. Поэтому большой интерес представляет исследование, проведенное в 2018 г. австралийскими специалистами N. Sivathamboo и соавт. [44], которые на основе данных национального регистра беременности за 1999—2016 гг. проанализировали использование во время беременности антидепрессантов наряду с ПЭП или без таковых. В этом исследовании были изучены исходы 2124 беременностей, из которых в 1954 случаях плоды были подвергнуты внутриутробному воздействию ПЭП, а в 170 случаях ПЭП не назначались. Оказалось, что у больных эпилепсией пациенток, принимающих антидепрессанты, было статистически достоверно больше несудорожных приступов по сравнению с непринимавшими антидепрессанты в течение последних 2 мес беременности. Не было обнаружено связи межу наличием депрессии и/или тревоги, массой ребенка при рождении и контролем приступов у матери. Авторы пришли к заключению, что комбинированная терапия антидепрессантами и ПЭП не приводит к дополнительному повышению тератогенного риска и не оказывает существенного влияния на контроль над приступами.

Своевременная диагностика депрессии и тревоги у страдающих эпилепсией женщин как в период беременности, так и после родов, имеет большое значение для клинической неврологии и психиатрии. Выявление и учет факторов риска развития этих расстройств должны способствовать расширению мер профилактики по предупреждению эмоциональных нарушений у женщин с эпилепсией, а ранняя диагностика депрессии и тревоги у больных эпилепсией беременных может предотвратить возможные риски как для матери, так и для ребенка.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Меликова Шахла Якуб — https://orcid.org/0000-0002-5173-6988; e-mail: melikova.shahla@mail.ru, e-mail: neuro81@rambler.ru

Автор, ответственный за переписку: Меликова Шахла Якуб — e-mail: melikova.shahla@mail.ru, e-mail: neuro81@rambler.ru