Синдром Леннокса—Гасто представляет собой тяжелую эпилептическую энцефалопатию, как правило, с дебютом в детском возрасте [1]. Частота заболевания составляет от 1 до 10% от всех форм эпилепсии в детской популяции [2], соотношение мальчиков к девочкам — 5:1 [3]. Практически все пациенты имеют когнитивные и поведенческие нарушения [4].

Эпилепсия при синдроме Леннокса—Гасто чаще проявляется в возрасте от 3 до 5 лет, однако может иметь место как более раннее, так и позднее (во взрослом возрасте) начало [5]. Заболевание может эволюционировать из инфантильных спазмов (синдром Веста) [6].

Синдром полиэтиологичен: наиболее часто он является следствием пренатальных или перинатальных поражений головного мозга, инсульта, инфекций, пороков развития головного мозга или опухоли [7]. Примерно в 1/3 случаев причина развития синдрома не ясна, и предполагается, что она может быть генетической [8]. Клинико-энцефалографическая картина синдрома Леннокса—Гасто описана при мутациях в разных генах: SCN1A, GABRB3, ALG13, SCN8A, STXBP1, DNM1, FOXG1 и CHD2 [3, 8].

В 2010 г. выдающийся греческий эпилептолог С. Panayiotopoulos [2] писал: «Эпилепсии, описываемые диагнозом синдрома Леннокса—Гасто…, представляют собой самую противоречивую проблему детской эпилептологии… Существует значительная путаница, окружающая концепцию синдрома, его определение, соотношение с другими формами эпилепсии (особенно миоклоническими)».

Цель настоящей статьи — анализ современных критериев диагноза синдром Леннокса—Гасто и новых возможностей его лечения.

С клинической и энцефалографической точки зрения синдром Леннокса—Гасто характеризуется триадой симптомов [9]:

— приступами. Тонические приступы отмечаются в 100% всех случаев, атипичные абсансы — в 60% случаев (в том числе возможен статус абсансов), атонические приступы — в 50% случаев, наблюдаются также миоклонические;

— характерными межприступными изменениями на картине энцефалографии (ЭЭГ); медленными спайк-волновыми комплексами и генерализованной пароксизмальной быстрой активностью во сне (рис. 1 и

— когнитивными нарушениями.

Более подробно критерии диагноза синдрома Леннокса—Гасто приведены на рис. 3.

Всеми эпилептологами признана необходимость и важность своевременной и ранней диагностики заболевания, однако подчеркивается, что это не всегда возможно [5]. К основным причинам, обусловливающим трудности в диагностике, приводящим к «размыванию» диагноза синдрома относят следующие [2, 5, 10, 11]: полиэтилогичность синдрома; изменения клинических проявлений и картины ЭЭГ в процессе развития болезни и под влиянием терапии; существование эпилептических синдромов, сходных с синдромом Леннокса—Гасто; отсутствие в медицинской среде полного согласия по поводу диагностических критериев синдрома.

Рассмотрим более подробно все критерии диагноза — клинические и энцефалографические.

Прежде всего следует отметить, что ни один из типов приступов, свойственных синдрому, не является для него патогномоничным. Нередко основным симптомом заболевания считаются тонические приступы [5]. Некоторые авторы полагают, что для диагностики синдрома необходимо наличие атипичных абсансов, тем не менее эту точку зрения разделяют не все исследователи [2]. Общепринятой является точка зрения, что первым симптомом (в 50% всех случаев) являются внезапные тонические или атонические падения, которые называют «дроп-атаками» [7]. При типичных вариантах синдрома им могут предшествовать единичные вздрагивания, за которыми следует аксиальная атония или тоническое напряжение аксиальных мышц [12]. Однако возникновение вздрагиваний с последующей потерей мышечного тонуса имеет большее отношение к миоклонически-астатической эпилепсии, чем к синдрому Леннокса—Гасто. А «миоклонический» вариант синдрома Леннокса—Гасто, скорее всего, является миоклонически-астатической эпилепсией [2].

Ситуация с характерными для синдрома приступами усложняется тем, что при нем описываются и другие типы приступов — фокальные, в том числе фокальные клонические, а также генерализованные тонико-клонические (в 55% всех случаев) [5]. Эти типы приступов могут развиваться как до тонических приступов и атипичных абсансов, так и после них [13]. Если у пациента эпилепсия начинается с унилатеральных клоний — нет оснований сразу предполагать синдром Леннокса—Гасто. Скорее всего, в этих случаях речь идет об эпилептической энцефалопатии с продолженной спайк-волновой активностью во сне (continuous spikes and waves during sleep — CSWS). Усугубляет трудности постановки диагноза и тот факт, что у пациента с эпилептической энцефалопатией и CSWS возможны и дроп-атаки, вызванные негативным миоклонусом, и абсансы. Иногда пациенты с мутацией в гене SCN1A могут иметь фенотип, схожий с синдромом Леннокса—Гасто, для которого также будут характерны множественные типы приступов, когнитивный регресс и медленная спайк-волновая активность на ЭЭГ [14].

Основная биоэлектрическая активность по данным ЭЭГ при синдроме Леннокса—Гасто может изменяться в зависимости от возраста пациента и этиологии синдрома, представляя собой континуум «от субнормальной активности до (наиболее часто) плохо структурированной активности без физиологических ритмов, нарушаемой практически постоянными межприступными разрядами» [15]. Тем не менее подобные изменения основной активности — медленный и фрагментированный альфа-ритм c избыточной медленно-волновой активностью (фокальная или генерализованная) могут отмечаться при генетических эпилептических энцефалопатиях, при эпилептической энцефалопатии с CSWS, синдроме псевдо-Леннокса, атипичном варианте роландической эпилепсии, синдроме Ландау—Клеффнера.

По критериям Международной противоэпилептическая лига, для диагностики синдрома Леннокса—Гасто необходимо наличие следующей межприступной активности при ЭЭГ [15]:

— медленных спайк-волновых разрядов, активирующихся во время сна больше, чем в состоянии бодрствования, и имеющих тенденцию к билатеральной синхронизации;

— вспышки высокоамплитудных генерализованных полиспайков и комплексов полиспайк-медленная волна;

— возникновения быстрой ритмичной активности с частотой 10—25 Гц, которая продолжается несколько секунд (от 2 до 10 с) во время NREM-сна, получившей название генерализованной пароксизмальной быстрой активности во сне (Generalized рaroxysmal fast fctivity — GPFA). Клинически эти изменения на картине ЭЭГ могут не проявляться (быть субклиническими) или сопровождаться незначительным повышением тонуса в аксиальных группах мышц. Повышение мышечного тонуса можно определить только с помощью электромиографического электрода, и тогда такой ЭЭГ-паттерн будет считаться приступным, а не межприступным (рис. 4).

При межприступной ЭЭГ фокальные или мультифокальные спайки, комплексы «спайк—волна», медленные волны, полиспайки, которые являются неспецифичными и свидетельствуют о структурных изменениях головного мозга при синдроме Леннокса—Гасто, вносят дополнительные трудности в дифференциальный диагноз. Также затрудняет ЭЭГ-диагностику синдрома тот факт, что медленные спайк-волновые разряды во время бодрствования, по данным А. Asadi-Pooya и М. Sharifzade [16], могут отсутствовать у 13% пациентов с синдромом Леннокса—Гасто. Считается, что субклиническая GPFA специфична для этого синдрома, тем не менее V. Sagi и соавт. [17] описывают этот ЭЭГ-паттерн и у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией (эпилепсия с изолированными тонико-клоническими приступами и юношеская абсансная эпилепсия). Все пациенты, принимавшие участие в исследовании V. Sagi и соавт., имели нормальный интеллект и данные МРТ головного мозга без изменений. Таким образом, авторы исследования подчеркивают, что наличие GPFA не обозначает плохого прогноза течения эпилепсии.

ЭЭГ-паттерны тонического приступа и атипичного абсанса хорошо известны и могут отмечаться и при других эпилептических синдромах. В связи с этим следует указать, что при синдроме Леннокса—Гасто довольно трудно отличить клинический атипичный абсанс от межприступной активности с медленными спайк-волнами [16].

К атипичным ЭЭГ-симптомам, которые вызывают сомнения в диагнозе Леннокса—Гасто, Международная противоэпилептическая лига относит следующие [15]:

1. Отсутствие типичных приступных и межприступных паттернов во время бодрствования и сна.

2. Спайк-волновые разряды с частотой 2—3 Гц, субклинические или ассоциированные с миоклониями (если это доминирующий тип приступов) и/или высокоамплитудные медленные волны, перемешанные с мультифокальными спайками, которые ассоциированы с хаотичным миоклонусом. Подобные изменения предполагают наличие миоклонически-астатической эпилепсии.

3. Доминирование унилатеральных медленных волн, спайков или комплексов «спайк—медленная волна» и/или полиспайков в лобных отведениях, что, как правило, свидетельствует о наличии лобнодолевой эпилепсии с билатеральной синхронизацией.

4. Достаточно длительные (до 20—30 мин) пробеги ритмичных мономорфных комплексов «спайк—медленная волна» или медленных волн с частотой до 4—1,5 Гц, более или менее симметричных с преобладанием в лобных отделах. Они могут быть субклиническими или ассоциированы с тоническими и фокальными лобными или височными приступами, характерны для эпилепсии, вызванной кольцевой 20-й хромосомой.

Синдром Леннокса—Гасто считается подтвержденным, если зарегистрированы типичные приступы (преимущественно тонические) с типичными приступными и межприступными паттернами без атипичных ЭЭГ-характеристик [15]. Диагноз считается вероятным, если есть типичные ЭЭГ-паттерны бодрствования и сна, однако не зафиксированы тонические приступы.

Большинство пациентов с синдромом Леннокса—Гасто имеют интеллектуальные и поведенческие нарушения — агрессивность, гиперактивность и/или черты аутизма. Однако показано [3], что примерно 5% пациентов имеют нормальный интеллект, а 10—20% больных могут достигнуть «приемлемого» уровня интеллекта, несмотря на многочисленные ограничения, связанные с частыми приступами. Следовательно, и критерий когнитивных нарушений в диагностике синдрома Леннокса—Гасто имеет довольно значимый процент исключений.

В настоящее время синдром Леннокса—Гасто в клинической практике встречается редко в силу нескольких причин. Несмотря на, казалось бы, четкие критерии диагноза и яркие клинические проявления, не существует четких границ между синдромом Леннокса—Гасто и другими ранними эпилептическими энцефалопатиями. В качестве дифференциального диагноза предлагается рассматривать синдром Драве, эпилепсию с миоклонико-атоническими приступами, атипичную эпилепсию детства с центро-темпоральными разрядами, эпилептическую энцефалопатию с CSWS и синдром Ландау—Клеффнера [10]. В части случаев, опираясь на данные генетического обследования, у детей может быть поставлен диагноз ранней эпилептической энцефалопатии (мутации в генах GABRB3, ALG13, SCN8A и др.), хотя клинические симптомы и ЭЭГ-картина могут соответствовать синдрому Леннокса—Гасто. Кроме того, при решении диагностических вопросов важно принимать во внимание, что синдром проявляет себя с течением времени: как правило, приступы всех трех типов не развиваются одновременно. То же самое касается и ЭЭГ-изменений— при первых этапах заболевания может наблюдаться только изменение основной биоэлектрической активности. Кроме того, задержка/регресс развития также не всегда очевидны в начале болезни. Имеет также значение, что не всем пациентам назначается ЭЭГ сна (и тогда часто отпадает один из клинических либо диагностических ЭЭГ-критериев — например, тонические приступы во сне могут быть незаметными). И, наконец, возможно, что в настоящее время лучше, чем раньше, лечатся начальные проявления синдрома и не видна развернутая картина заболевания.

Наряду со сложностями диагностики, существуют и сложности лечения синдрома Леннокса—Гасто. Об этом свидетельствуют показатели, отражающие плохой прогноз течения, высокую летальность (5% детей умирают, летальность в 14 раз выше, чем при других эпилепсиях детства) [4], и тот факт, что у 80—90% пациентов судороги, а также когнитивные и поведенческие нарушения сохраняются и во взрослом возрасте [3].

В обычной клинической практике препаратом первого выбора при лечении синдрома является вальпроат (он эффективен при фокальных и генерализованных типах приступов). Возможной альтернативой являются ламотриджин и топирамат. К препаратам второго выбора относятся руфинамид, зонисамид, фелбамат и клобазам (последние два препарата в России не зарегистрированы) [3]. При отсутствии терапевтического эффекта вальпроата и ламотриджина целесообразно использовать в качестве препарата второго выбора руфинамид [18].

Эффективность лечения синдрома при тонических приступах демонстрирует следующее клиническое наблюдение.

Больная К., 13 лет (родилась 08.02.06), была консультирована в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева в 2015 г. по поводу фармакорезистентной фокальной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от молодых, здоровых родителей, от беременности, осложненной гестозом, во второй половине. Роды путем экстренного кесарева сечения произошли на 32-й неделе беременности. Ребенок из двойни (вторая девочка умерла на 3-и сутки жизни).

Анамнез заболевания: сразу после рождения ребенка были замечены гипопигментные пятна. В возрасте 2 мес появились некие «замирания», которые не расценивались как эпилептические приступы, и лечение ребенок не получал. В возрасте 7 мес развились инфантильные спазмы с последующим регрессом психомоторного развития. Был поставлен диагноз «синдром Веста», применялись различные препараты, включая инъекции тетракозактида, без существенного улучшения состояния ребенка. Некоторое урежение приступов было достигнуто при введении топирамата — число серий спазмов сократилось с 20 до 4 в сутки. По мере роста ребенка спазмы сменились фокальными тоническими приступами, которые также протекали сериями — 1 раз в несколько суток; сформировалась тяжелая умственная отсталость (ребенок плохо вступал в контакт, был не способен обучаться и не выполнял инструкций, отсутствовали навыки опрятности). Ангиофибромы лица появились у пациентки в возрасте 2,5 года, и степень их выраженности нарастала.

Больной последовательно назначались различные комбинации противосудорожных препаратов, включая вальпроат, топирамат, леветирацетам, ламотриджин. На момент консультации серийные тонические приступы возникали практически ежедневно во время бодрствования и сна.

МРТ головного мозга от 14.04.17: картина туберозного склероза — множественные корковые туберы размером до 20 мм. Множественные субэпендимальные узлы размером от 3 до 7 мм, активно накапливают контрастное вещество, некоторые — с признаками обызвествления.

УЗИ органов брюшной полости и почек от 30.05.16: размер правой почки — 99×57×43 мм, левой почки — 101×60×45 мм. В паренхиме обеих почек выявляются множественные ангиомиолипомы, максимальным размером справа — 1,3×0,7 см, слева — 1,1×0,6 см. Немногочисленные кисты почек, максимальным размером справа — 0,5 см, слева — до 0,8 см. Множественные мелкие парные линейные эхосигналы повышенной эхогенности (стенки мелких кист?).

ЭхоКГ от 05.06.19: признаков пороков сердца не выявлено. Эхонегативные образования в межжелудочковой перегородке, ближе к верхушке размером 5,1, 4,2 и 3,8 мм (рабдомиомы сердца). Без гемодинамических нарушений.

ЭЭГ от 2016 г.: патологическая ЭЭГ-картина (бодрствование). Мультирегиональная эпилептиформная активность с вторичной билатеральной синхронизацией в центрально-височно-лобных отведениях, по левым теменно-височным отведениям, на отдельных эпохах записи в виде продолженной активности.

Данные ЭЭГ, ассоциированные с приступами, отсутствуют.

Клинический диагноз: туберозный склероз, симптоматическая фокальная эпилепсия, фармакорезистентная форма. Атипичный аутизм с умственной отсталостью. Множественные ангиомиолипомы почек, немногочисленные кисты почек. Множественные рабдомиомы сердца.

На момент консультации ребенок получал вальпроевую кислоту 21,2 мг/кг/сут и топирамат 10,6 мг/кг/сут. Рекомендовано: включение в терапию руфинамида.

Принимает руфинамид с октября 2015 г. (в постепенно нарастающей дозе препарата до 600 мг/сут). В начале лечения отмечался положительный эффект в виде снижения числа приступов от 6 до 2 в месяц (приступы только во сне). Однако состояние больной ухудшилось в конце декабря 2016 г. (приступы практически каждую ночь, иногда 2 раза за ночь в виде возбуждения). С 14.01.17 доза руфинамида была увеличена до 800 мг/сут, на фоне терапии приступы стали единичными. С марта 2018 г. принимала руфинамид 1200 мг/сут — приступы в течение месяца отсутствовали.

Состояние ребенка после введения руфинамида и прекращения приступов существенно улучшилось — стала выполнять инструкции родителей, приобрела навыки опрятности; несмотря на сохранение умственной отсталости, у пациентки улучшились память и внимание, девочка стала обучаться на дому. При ЭЭГ также отмечалась положительная динамика в виде исчезновения в бодрствовании эпилептиформной активности.

Из приведенных в настоящей статье данных можно сделать следующие выводы: «классический» синдром Леннокса—Гасто, включающий в себя характерные типы приступов, типичную приступную и межприступную картину ЭЭГ, а также задержку психоречевого развития, встречается редко. В основном наблюдаются случаи «вероятного» синдрома Леннокса—Гасто, которые характеризуются смазанностью критериев его диагностики. Значительно чаще клиницист имеет дело с отдельными клиническими и ЭЭГ-характеристиками, напоминающими синдром Леннокса—Гасто.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Белоусова Е.Д. — https://orcid.org/0000-0003-3594-6974; е-mаil: edbelous56@gmail.com

Дорофеева М.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-7879-315Х; e-mail: mdorofeeva@inbox.ru

Горчханова З.К. — https://orcid.org/0000-0001-9286-7805

Автор, ответственный за переписку: Белоусова Елена Дмитриевна — е-mаil: edbelous56@gmail.com