Рассеянный склероз (РС) является сложным гетерогенным заболеванием. Любое обострение, вызванное воспалением и демиелинизацией в центральной нервной системе (ЦНС), может привести к формированию остаточного неврологического дефицита, а каждое последующее обострение — усилить имеющуюся инвалидизацию пациента [1]. Значительная активность заболевания может также наблюдаться в ЦНС при отсутствии клинических симптомов. Повреждение и атрофия ткани начинаются уже на ранней стадии заболевания. Клиническое течение РС отличается большой вариабельностью, что проявляется разной частотой и тяжестью обострений, клинической симптоматикой, темпами прогрессирования и инвалидизации. Анализ значимости частоты обострений в первые 2—5 лет болезни, длительности первой ремиссии в отношении прогноза долгосрочной инвалидности подтвердил, что худшим прогнозом обладают пациенты с высокой частотой обострений в первые 2 года болезни и короткой первой ремиссией [2—4]. Наблюдение за 806 пациентами с ремиттирующим дебютом РС (РРС) на протяжении 28 лет [5] показало, что частые обострения в первые 2 года болезни ассоциированы с большей тяжестью инвалидизации в будущем в результате раннего перехода во вторично-прогрессирующую стадию заболевания (ВПРС). Примерно 4—14% пациентов с РС имеют агрессивное течение заболевания [6, 7]. Термин «агрессивный РС», используемый последние 10 лет, ассоциирован с атипичным течением болезни, что проявляется более частыми обострениями, быстрым нарастанием нетрудоспособности и выраженными признаками радиологической активности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [7, 8]. Некоторые из пациентов с агрессивным течением могут быть классифицированы как имеющие высокоактивный РРС (ВАРРС) или быстропрогрессирующий РС, хотя эти определения нередко являются схожими. По мнению Канадской группы исследователей [9], к пациентам с агрессивным РС следует относить тех, у кого на фоне терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), уровень инвалидизации по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) составляет не менее 4,0 балла уже через 5 лет болезни, в течение последнего года наблюдения развилось 2 и более обострений с остаточным неврологическим дефицитом, по данным МРТ сохраняется радиологическая активность Р.С. По определению Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA)^​1​᠎, к ВАРРС относятся ранее не леченные пациенты с 2 и более инвалидизирующими обострениями в течение последнего года наблюдения и, по крайней мере, одним очагом, накапливающим контраст на Т1-взвешенных изображениях (Т1-ВИ), или значительным увеличением числа очагов на Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ) при динамическом МРТ-контроле, что, по мнению V. Devonshire и соавт. [10], больше соответствует определению быстропрогрессирующего Р.С. Понятия ВАРРС и быстропрогрессирующий РС использовались в подгрупповых анализах крупных клинических исследований ПИТРС, для выявления пациентов, которые могли бы извлечь пользу от раннего лечения умеренно высокими или высокоэффективными средствами. Поскольку эти определения немногим отличались друг от друга, 10—34% участников соответствовали критериям как ВАРРС, так и быстропрогрессирующего РС на момент включения в исследования [10—15]. По мнению ЕМА, а также других исследователей, пациентов с сохраняющейся или наросшей клинической и/или радиологической активностью на фоне терапии хотя бы одним ПИТРС следует также расценивать как ВАРРС [11]. Учитывая отсутствие единообразия в терминологии, распространенность ВАРРС или быстропрогрессирующего РС в общей популяции больных РС оценить сложно. В 2016 г. российскими экспертами в области демиелинизирующих заболеваний ЦНС были предложены критерии быстропрогрессирующего РС [16], а в 2018 г. — критерии ВАРРС^​2​᠎.

Современная терапия РС включает ПИТРС, условно разделенные препараты 1-й и 2-й линии. ПИТРС 2-й линии продемонстрировали большую эффективность по сравнению с препаратами 1-й линии [17—19], однако подобное деление обусловлено более сложным профилем побочных эффектов ПИТРС 2-й линии, некоторые из которых ассоциированы с риском летального исхода. Выбор оптимальной терапии, которая может изменить течение РС и позволить пациентам с агрессивным РС жить дольше без значительной физической инвалидности, является непростой задачей. Несмотря на существование двух противопоставляемых стратегий терапии — эскалации и индукции, наиболее предпочитаемой большинством неврологов является эскалационная модель. Концепция эскалации иммунотерапии предоставляет приоритет лекарствам с наилучшим соотношением пользы/риска. В случае необходимости впоследствии возможна замена препарата 1-го выбора на другой, считающийся более эффективным, но с более сложным профилем безопасности. Альтернативой стратегии эскалации является применение индукционной терапии пациентам с агрессивным РС, предполагающей кратковременную комплексную иммуносупрессию в качестве начальной терапии с последующей длительной поддерживающей терапией другим ПИТРС или активное наблюдение за пациентом без лечения. Концепция индукционного лечения одним лекарственным средством с последующим поддерживающим лечением другим препаратом уже доказала свою пользу в онкологии [20]. Ранняя иммуносупрессия может более эффективно подавлять активность воспалительных процессов в ЦНС при РРС, чем иммуномодуляция, и, следовательно, лучше сохранять функции мозга и контролировать болезнь. Преимуществом ранней иммуносупрессивной терапии (ИСТ) является «перепрограммирование» иммунной системы для предотвращения необратимого повреждения и лучшего контроля активности заболевания. Индукционная терапия, однако, имеет недостатки, поскольку может быть потенциально опасной, в первую очередь из-за токсичности иммуносупрессивных препаратов [21].

К препаратам 2-й линии относят моноклональные антитела (МАТ) — натализумаб, алемтузумаб и окрелизумаб. Все 3 препарата рассматриваются в качестве выбора в эскалационной модели терапии, в то время как алемтузумаб может быть использован в индукционной стратегии. К преимуществам МАТ относятся их специфичность, длительный фармакокинетический и фармакодинамический период полураспада [22]. Высокая эффективность препаратов актуальна, покольку целью терапии РС является полный контроль заболевания [23]. Однако МАТ также способны вызывать некоторые потенциально нежелательные явления. Как экзогенные белки, все препараты могут провоцировать развитие гуморального иммунного ответа, проявляющегося в виде инфузионной реакции во время вливания, или другими последствиями в результате циркуляции иммунных комплексов. Кроме того, возможна выработка нейтрализующих антител к МАТ, которые могут снижать или блокировать их эффективность. Наконец, уникальный предполагаемый иммунологический эффект истощения определенных клеточных популяций, изменение поведения клеток или иммуномодуляция под действием МАТ могут иметь пагубные последствия, особенно повышенный риск инфекций. При выборе типа лечения необходимо тщательно учитывать многие уникальные характеристики каждого МАТ, особенно редкие серьезные побочные действия и неопределенность в отношении долгосрочной безопасности. Поскольку краткосрочные и долгосрочные риски лечения каждым ПИТРС различаются в зависимости от механизма и длительности их воздействия на иммунную систему, то становится очевидной необходимость раннего внедрения программ управления рисками (ПУР) для минимизации уже известных рисков.

Натализумаб — первое гуманизированное МАТ в терапии РС, действие которого селективно направлено против субъединицы α4 человеческого интегрина (VLA-4), экспрессирующейся в большом количестве на поверхности всех лимфоцитов, за исключением нейтрофилов. VLA-4 представляет собой молекулу адгезии, которая опосредует связывание лимфоцитов с эндотелиальными клетками гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для их миграции в ЦНС. Натализумаб блокирует адгезию и трансмиграцию Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и моноцитов в ЦНС, что приводит к уменьшению воспаления в ткани головного мозга [24]. Известно, что в крови у пациентов, получавших натализумаб, количество циркулирующих Т- и В-клеток, особенно незрелых предшественников В-лимфоцитов, а также зрелых клеток памяти и В-клеток, подобных маргинальной зоне, наиболее заметно повышено среди подтипов иммунных клеток. Этот факт повышает вероятность того, что натализумаб опосредует свои терапевтические и/или побочные эффекты частично за счет действия на В-лимфоциты [25—27]. Кроме того, показано, число CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов, CD19⁺ В-клеток и CD138⁺ плазматических клеток в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) больных РС на фоне терапии натализумабом снижается и остается неизменным даже через 6 мес после прекращения лечения [28].

Высокая эффективность натализумаба была продемонстрирована в 2 рандомизированных клинических исследованиях AFFIRM и SENTINEL [19, 29]. В исследовании AFFIRM оценка эффективности терапии натализумабом проводилась в сравнении с плацебо. Результаты исследования показали значительное уменьшение среднегодовой частоты обострений (СЧО) (на 68%) и замедление прогрессирования инвалидизации (на 42—54%) в группе терапии по сравнению с группой плацебо [19]. Кроме того, терапия натализумабом на 92% подавляла появление контрастируемых очагов на Т1-ВИ [19]. Ретроспективный анализ эффективности натализумаба у пациентов с ВАРРС (2 обострения и более в 1 год и наличие одного или нескольких Т1-ВИ очагов, накапливающих контраст) выявил снижение совокупной вероятности обострений за 2 года на 81% в группе натализумаба по сравнению с плацебо (0,28 и 1,46 соответственно; р<0,0001) [13]. В этой же подгруппе пациентов с ВАРРС было отмечено снижение скорости прогрессирования инвалидизации на 64% в группе лечения по сравнению с группой плацебо [13]. Сходные данные были получены в исследовании SENTINEL, в котором терапия натализумабом проводилась в сочетании с низкодозным интерфероном β1а (ИНФ-β1а) 30 мкг для внутримышечного введения [29].

Натализумаб применялся в дозе 300 мг внутривенно капельно каждые 4 нед. Длительность терапии была ограничена в связи с риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и проводилась в соответствии с ПУР^​3​᠎.

Натализумаб был первым препаратом, зарегистрированным в качестве терапии 1-го выбора ПИТРС для лечения пациентов с быстропрогрессирующим РС или 2-й линии для пациентов с субоптимальным ответом на терапию препаратами ПИТРС 1-й линии, таких как глатирамера ацетат (ГА), ИНФ-β1а, терифлуномид и диметилфумарат (ДФ). На территории РФ, согласно клиническим рекомендациям, подготовленным экспертами секции по демиелинизирующим заболеваниям Всероссийского общества неврологов, натализумаб рекомендован в качестве монотерапии следующим пациентам [16]:

— у которых отмечается активное течение заболевания, несмотря на текущую терапию препаратами ИНФ-β, ГА или другими ПИТРС 1-й линии;

— с быстропрогрессирующим тяжелым РРС (ранее не леченные ПИТРС).

Алемтузумаб — гуманизированное МАТ, специфичное для поверхностного белка CD52, экспрессируемого на Т- и В-лимфоцитах, естественных киллерах, моноцитах и дендритных клетках [30]. Связывание алемтузумаба с лимфоцитарным CD52-рецептором приводит к быстрому и глубокому истощению циркулирующих клеток, экспрессирующих CD52, за счет комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и апоптоза [31, 32]. После истощения происходит постепенное восстановление этих клеток с увеличением Th2 CD4⁺ T-клеток и снижением провоспалительных Th1- и Th17-клеток и цитокинов [33, 34]. Восстановление числа CD8⁺ и CD4⁺ Т-лимфоцитов происходит медленно, достигая нижней границы нормы к 20 и 35 мес соответственно. В отличие от Т-клеток, более чем у 85% пациентов В-клетки достигают нижней границы нормы уже к 6-му месяцу после каждого курса терапии алемтузумабом [35].

Эффективность и безопасность 2 ежегодных курсов алемтузумаба 12 мг были оценены в 3 рандомизированных прямых сравнительных исследованиях с заслеплением метода оценки у пациентов с активным Р.С. Сравнение проводилось с ИНФ-β1а 44 мкг, вводимым подкожно 3 раза в неделю. В 2 исследованиях принимали участие пациенты, ранее не получавшие ПИТРС (исследование II фазы CAMMS223 и исследование III фазы CARE-MS I), тогда как в исследовании III фазы CARE-MS II участвовали пациенты с субоптимальным ответом на предшествующую терапию ПИТРС [36—38]. Все 3 прямых сравнительных исследования показали преимущество алемтузумаба при сравнении с ИНФ-β1а как в уменьшении частоты обострений, увеличении доли пациентов без обострений, так и в снижении активности заболевания по данным МРТ [36—38]. Эффективность алемтузумаба у пациентов с ВАРРС изучалась в рамках подгруппового анализа 2 исследований CARE-MS I и CARE-MS II [14, 39]. Результаты исследования CARE-MSI у пациентов с ВАРРС выявили снижение частоты обострений в год на 51% в группе алемтузумаба по сравнению с ИНФ-β1а 44 мкг (подкожно) за 2 года наблюдения (p=0,0068). У большей доли пациентов, получавших алемтузумаб, не наблюдалось клинической активности заболевания по сравнению с группой пациентов, получавших ИНФ-β1а (71 и 48% соответственно; p=0,0025) [42]. В исследовании CARE-MS II за 2 года наблюдения СЧО у пациентов, ранее получавших терапию ПИТРС 1-й линии и сохранивших высокую активность заболевания на момент включения в исследование, снизилась на 51% в группе алемтузумаба по сравнению с группой ИНФ-β1а (p<0,0001) [14]. Длительное проспективное наблюдение за пациентами с ВАРРС, получавших алемтузумаб, показало снижение СЧО до 0,16 (у 89% обострений не было) в CARE-MS I и до 0,23 (у 81% больных не было обострений) в CARE-MSII к 5-му году исследования при отсутствии необходимости в проведении повторных курсов терапии у большинства пациентов [15, 40].

Алемтузумаб вводится в виде 2 лечебных циклов, состоящих из внутривенных инфузий препарата в дозе 12 мг в течение 5 сут (первый цикл) и через 48 нед — 3 сут (второй цикл). Результаты рандомизированных исследований послужили основанием для регистрации алемтузумаба для лечения взрослых пациентов с активным РРС (перенесших 2 обострения и более в течение последних 2 лет), что потенциально позволяет назначать препарат в качестве ПИТРС 1-го выбора^​4​᠎. По мнению российских экспертов, препарат показан следующим группам пациентов [41]:

— с высокой активностью заболевания, не получавшим ранее терапии ПИТРС, которым противопоказана терапия натализумабом;

— с высокой активностью заболевания, резистентным к терапии одним и более препаратами ПИТРС (препараты ИФН-β, ГА, ДФ, терифлуномид, финголимод) в течение года наблюдения;

— с высоким риском развития ПМЛ после завершения 2 полных лет терапии натализумабом;

— с сохраняющейся активностью заболевания, ранее получавшим ИСТ.

С учетом обновленного профиля безопасности Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США и ЕМА^​5​᠎ регламентируют применение алемтузумаба в качестве препарата 2-го или даже 3-го выбора [42]:

— пациентам с высокой активностью заболевания, несмотря на проводимую терапию 2 или более ПИТРС;

— пациентам с высокой активностью заболевания, которым противопоказаны другие ПИТРС.

Окрелизумаб — гуманизированное МАТ к поверхностному антигену CD20, который экспрессируется на пре-B-клетках, зрелых В-лимфоцитах и B-клетках памяти. Предполагается, что посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза происходит селективное уменьшение количества и подавление функции В-клеток, экспрессирующих СD20 [43]. В то же время стволовые лимфоидные клетки и плазматические клетки не несут на себе белок CD20 [44]. Так как истощение популяции касается определенного пула В-клеток, то сохраняется способность к восстановлению В-клеточного ростка при стабильном гуморальном иммунитете. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток [45].

Эффективность окрелизумаба была зарегистрирована в 2 исследованиях III фазы — OPERA I и OPERA II — у пациентов с РС с обострениями (РРС и ВПРС с обострениями) [44]. В качестве препарата сравнения применяли ИНФ-β1а по 44 мкг 3 раза в неделю подкожно. Пациенты либо получали окрелизумаб по 600 мг каждые 24 нед и плацебо подкожно 3 раза в неделю (n=827), либо ИНФ-β1а 44 мкг подкожно 3 раза в неделю и плацебо в виде внутривенных инфузий каждые 24 нед (n=829). Результаты исследований показали, что в группе окрелизумаба СЧО была ниже, чем в группе сравнения (0,155 и 0,156 в сравнении с 0,290 и 0,292; р<0,0001), т. е. относительное снижение СЧО составило 46 и 47% в течение 2-летнего периода соответственно [44]. Кроме того, клиническая эффективность окрелизумаба была дополнена влиянием на радиологические параметры болезни: общее количество контрастируемых очагов на Т1-ВИ оказалось на 94 и 95% ниже в группе окрелизумаба в сравнении с группой ИНФ-β1а (p<0,0001) [44]. При дополнительной оценке эффективности окрелизумаба у 301 пациента с предшествующим активным течением РС (153 больных в группе окрелизумаба; 148 — в группе ИНФ-β1а) и 283 пациентов с ВАРРС (143 — в группе окрелизумаба; 140 — в группе ИНФβ-1а) было выявлено снижение СЧО на 65% (р<0,001) и на 68% (p<0,001) по сравнению с ИНФ-β1а соответственно [46]. Аналогичные преимущества терапии окрелизумабом были продемонстрированы в отношении влияния на МРТ-параметры болезни: относительное уменьшение числа контрастируемых очагов на 98% (p<0,001) и числа новых Т2-очагов на 80% (p<0,001) в обеих подгруппах по сравнению с ИНФ-β1а [46].

Окрелизумаб вводится по 600 мг внутривенно капельно каждые 24 нед и показан для лечения пациентов с РС с обострениями, а также является единственным препаратом для лечения пациентов с первично-прогрессирующим РС (ППРС)^​6​᠎. По мнению российских экспертов, окрелизумаб показан следующим группам пациентов [47]:

— с высокой активностью заболевания, не получавшим ранее терапии ПИТРС, у которых предполагаемый риск терапии другими высокоэффективными ПИТРС (натализумаб, алемтузумаб) превышает предполагаемую пользу;

— у которых не наблюдается ответа или выявлен субоптимальный ответ на терапию одним и более ПИТРС (ИФН-β1а, ГА, ДФ, терифлуномид, финголимод, натализумаб, алемтузумаб) в течение года наблюдения;

— завершившим 2 полных года терапии натализумабом в связи с высоким риском развития ПМЛ (индекс антител к JCV>1,5);

— с сохраняющейся активностью заболевания, ранее получавшим ИСТ (митоксантрон, циклофосфамид и др.).

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, «фармаконадзор — это наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных реакций или любых иных возможных последствий, связанных с лекарственными средствами», целью которых являются минимизация рисков, обеспечение безопасности пациентов и общества [48]. Обязательным элементом современного фармаконадзора является ПУР, разрабатываемый производителем лекарственного средства. ПУР сочетают пострегистрационное изучение профиля безопасности и эффективности препарата (путем наблюдательных, ретроспективных исследований, ведения регистров, активного мониторинга), а также меры, направленные на предупреждение рисков лекарственной терапии (инструменты минимизации рисков). ПУР должен выявлять проблемы безопасности немедленно и быстро информировать медицинских работников о новых потенциальных рисках для дальнейшего принятия взвешенного решения о необходимости продолжать или менять проводимую терапию.

По данным исследований AFFIRM и SENTINEL, применение препарата является безопасным. Препарат хорошо переносится в терапевтических дозах с очень низкой частотой инфузионных реакций, лишь у 9% пациентов определялись нейтрализующие антитела к препарату, что могло снижать эффективность терапии и было ассоциировано с повышенным риском инфузионных реакций во время введения [49]. Наиболее значимой проблемой безопасности натализумаба является ПМЛ, оппортунистическая инфекция ЦНС, вызываемая вирусом JCV [50]. Хотя патология, вызываемая JCV, наблюдается у людей редко, сероэпидемиологические исследования показывают, что более 60% населения Европы транзиторно или латентно инфицированы этим вирусом. Кроме того, число серопозитивной популяции с возрастом увеличивается [51]. По данным на 8 марта 2019 г. было зарегистрировано 811 случаев развития натализумаб-ассоциированной ПМЛ^​7​᠎. На основе анализа объединенных данных из постмаркетинговых источников, клинических исследований и независимого шведского регистра было обнаружено, что риск увеличивается с JCV-серопозитивностью, увеличением продолжительности лечения и предшествующим использованием ИСТ вне зависимости от препарата, дозы препарата, длительности терапии и сроков ее окончания [52]. Тем не менее предшествующая ИСТ не является противопоказанием к терапии натализумабом, тем более у серонегативных пациентов. Серологический тест на антитела к JCV был дополнительно уточнен, чтобы обеспечить индекс, основанный на титре [53]. Публикация в апреле 2016 г. отчета ЕМА с обновленной стратификацией риска ПМЛ и выход новой инструкции к медицинскому применению натализумаба послужили основанием для пересмотра рекомендаций по ведению пациента на терапии натализумабом во всем мире, включая РФ^​8​᠎. Риск ПМЛ на фоне терапии натализумабом значительно повышается у пациентов, получаюших терапию более 2 лет при значениях индекса антител к JCV более 1,5 [54]. Современный подход к мониторингу больных, получающих натализумаб, основывается на клинических проявлениях, индексе антител к JCV и данных МРТ головного мозга. Согласно ПУР, рекомендовано до начала лечения натализумабом всем пациентам определить индекс антител к JCV и повторять анализ всем серонегативным пациентам каждые 6 мес, а через 2 года терапии выполнить исследование у сероположительных пациентов для принятия решения о продолжении терапии [54]. Кроме того, всем пациентам, получающим натализумаб, необходимо ежегодно проводить МРТ головного мозга с контрастным усилением. После завершения 2 лет терапии пациентам с индексом антител к JCV более 1,5 в случае продолжения терапии МРТ-мониторинг и определение индекса антител к JCV следует проводить каждые 3 мес терапии [54]. Клинический опыт показывает, что прогноз натализумаб-ассоциированной ПМЛ существенно улучшается при ее доклиническом выявлении [55, 56].

Необходимость прекращения терапии натализумабом в связи с повышенным риском ПМЛ или развитием нежелательных явлений создает сложную ситуацию, поскольку продолжительность периода вымывания препарата до начала следующей терапии должна сбалансировать риски ПМЛ и возобновления активности Р.С. Пациенты с ВАРРС, получавшие натализумаб, часто демонстрируют возобновление клинической и радиологической активности с пиком в течение 4—7 мес после отмены препарата [57, 58]. Результаты многофакторного наблюдательного проспективного когортного исследования, опубликованные в 2015 г. [59], показали, что применение финголимода после отмены натализумаба ассоциировано с более низкой частотой обострений по сравнению с ИНФ-β и ГА. L. Kappos и соавт. [60] провели двойное слепое рандомизированное в параллельных группах исследование с целью определения оптимального времени начала применения финголимода после отмены натализумаба. Полученные результаты выявили, что у пациентов, переходящих с натализумаба на финголимод, более короткий период вымывания натализумаба (между 8—12 нед) связан с более низкой активностью заболевания. К настоящему времени в мире накоплен богатый клинический опыт переключения с натализумаба на финголимод, свидетельствующий о сохранении низкой частоты обострений на фоне терапии финголимодом [61]. В некоторых случаях переключение с натализумаба на финголимод может быть использовано в качестве переходного периода длительностью 6—12 мес для обеспечения безопасности пациентов с высоким риском ПМЛ.

Недавнее исследование [62], которое включало 16 пациентов с высоким риском ПМЛ, переведенных с натализумаба на алемтузумаб, после медианного периода вымывания 70 сут (диапазон 41—99 сут) продемонстрировало, что алемтузумаб может контролировать активность заболевания у пациентов, которые прекратили терапию натализумабом. В другом исследовании [63] с участием 19 пациентов, получивших в среднем 41 инфузию натализумаба и завершивших терапию по разным причинам, включая риск ПМЛ у большинства из них, терапия алемтузумабом также показала высокую эффективность. Опубликованных данных по эффективности переключения с натализумаба на окрелизумаб в настоящее время нет. Принимая во внимание риск «переходной» ПМЛ при быстрой смене терапии с натализумаба на алемтузумаб или окрелизумаб во избежание возобновления активности РС, по мнению G. Giovannoni и соавт. [64], не следует забывать, что применение подобных препаратов индуцирует длительную иммуносупрессию с замедленным восстановлением иммунитета и будет способствовать дальнейшему развитию ПМЛ в случае ее начала. Таким образом, при планировании перехода с натализумаба на алемтузумаб или окрелизумаб целесообразным представляется «выжидательный период» продолжительностью от 3 до 6 мес в зависимости от риска ПМЛ на момент окончания терапии натализумабом. Если период «отмывки» после натализумаба составляет менее 3 мес, то обоснованным будет проведение полимеразной цепной реакции для выявления ДНК JCV в ЦСЖ всем пациентам с целью исключения асимптомной ПМЛ [64]. При низком риске ПМЛ возможно начало терапии алемтузумабом или окрелизумабом через 3 мес с предварительным обследованием пациента, которое включает МРТ головного мозга. В случаях высокого риска ПМЛ интервал выжидания увеличивается до 6 мес [41, 64].

Безопасность алемтузумаба изучалась в исследованиях CARE-MS I и CARE-MS II [41, 42] и продолжает изучаться в открытом исследовании TOPAZ. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении алемтузумаба являются инфузионные реакции, встречающиеся у 90—97% пациентов, преимущественно легкой и средней степени тяжести [38, 39]. Считается, что эти реакции являются результатом «цитокинового шторма», возникающего в результате лизиса клеток [41]. Как правило, тяжесть инфузионных реакций снижается в течение цикла, они реже развиваются во время второго лечебного цикла. Вторичные аутоиммунные заболевания представляют собой значимый фактор риска, ассоциированный с терапией алемтузумабом [65, 66]. Данные клинических исследований показывают, что наиболее распространенными являются заболевания щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и болезнь Грейвса, развивающиеся примерно у 30% пациентов [17]. Более редкими, однако более серьезными являются аутоиммунные цитопатии в виде тромбоцитопении, мембранных нефропатий и синдрома Гудпасчера [38, 39]. Согласно обновляющейся информации о профиле безопасности препарата, на фоне терапии алемтузумабом возможно возникновение острого холецистита, васкулита, саркоидоза, алопеции, витилиго, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, острого пневмонита, аутоиммунного гепатита и перикардита [67]. Безусловно, в силу иммуносупрессивного действия, на фоне терапии алемтузумабом повышен риск инфекционных заболеваний, в первую очередь оппортунистических инфекций, таких как герпетическая инфекция полости рта, опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция и менингоэнцефалит [67]. Вероятно, зарегистрированные случаи листериозной инфекции, включая летальные исходы, также связаны с влиянием препарата на иммунную систему [68]. В клинических исследованиях алемтузумаба случаев ПМЛ зарегистрировано не было, в январе 2019 г. было опубликовано описание первого случая ПМЛ у 31-летней пациентки после второго цикла алемтузумаба в постмаркетинговой практике [69]. Обновленная информация в отношении профиля безопасности препарата в конце 2018 г. привела к ограничению его использования у ранее не леченных алемтузумабом пациентов [42]. Это связано с тем, что, по информации производителя^​9​᠎, в ходе пострегистрационного применения алемтузумаба были зарегистрированы 5 случаев легочного альвеолярного кровотечения, 10 случаев инфаркта миокарда, 39 случаев инсульта (ишемический и геморрагический), а также 6 случаев диссекции позвоночной или сонной артерий [42]. В большинстве случаев продолжительность периода до начала развития этих нежелательных реакций составляла 1—3 сут после инфузии препарата. Учитывая сложный профиль безопасности, ПУР включает обучение пациентов и врачей, ежемесячный мониторинг клинических показателей крови, уровня креатинина, общего анализа мочи с микроскопией осадка и исследование уровня тиреотропного гормона каждые 3 мес на протяжении 4 лет после последней инфузии препарата [17].

Безопасность препарата изучалась в исследованиях OPERA I и OPERA II у пациентов с сохраняющейся активностью заболевания, а также в исследовании ORATORIO у пациентов с ППРС [44, 70]. По полученным данным, инфузионные реакции были самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с окрелизумабом. Симптомы включали зуд, сыпь, крапивницу, эритему, приливы, понижение артериального давления, повышение температуры тела, усталость, тошноту, раздражение горла, головную боль, боль в ротоглотке, одышку, тахикардию, отек глотки и гортани, как правило, были мягкими и управлялись путем замедления скорости инфузии и симптоматического лечения [44, 71]. Долгосрочные последствия истощения B-клеток неизвестны, тем не менее препараты, которые влияют на иммунную систему, вызывают озабоченность частыми инфекциями и риском злокачественных новообразований. Наиболее распространенными инфекциями на фоне терапии окрелизумабом являются инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта, опоясывающий герпес, гастроэнтерит. Препарат противопоказан пациентам с гепатитом В, хотя случаев реактивации вируса гепатита В у больных РС в рамках клинических исследований не зарегистрировано. Случаев ПМЛ на терапии окрелизумабом в рамках клинических исследований не было. По данным производителя, на май 2019 г. было зарегистрировано 7 случаев ПМЛ у пациентов, получивших хотя бы одну дозу окрелизумаба, однако все эти случаи были расценены как «переходная» ПМЛ после предшествующей терапии натализумабом (5 случаев) и финголимодом (2 случая)^​10​᠎. Согласно представленным данным промежуточного анализа исследования ACAPELLA, задачей которого является сбор сведений по частоте нежелательных явлений на фоне терапии окрелизумабом в рутинной практике, частота инфузионных реакций и инфекций не отличается от таковых в клинических исследованиях препарата [72]. Несмотря на то что исследования, оценивающие риск развития новообразований на фоне терапии окрелизумабом (Фаза II), не показали какой-либо корреляции, количество новообразований было выше в группе пациентов, получавших окрелизумаб в исследованиях III фазы (OPERA I, II и ORATORIO) по сравнению с ИНФ-β1а или плацебо [73]. Рекомендовано проявлять настороженность в отношении риска рака молочной железы при применении окрелизумаба и до начала терапии всем пациенткам пройти маммологический скрининг [47].

Принятие решения о выборе терапии МАТ включает в себя рассмотрение факторов риска неблагоприятных исходов заболевания, таких как высокая частота обострений, короткая длительность ремиссий, нарастание неврологического дефицита после перенесенных обострений, высокая радиологическая активность по данным МРТ. Бдительность при признаках неэффективности проводимого лечения и ранний переход на более агрессивную терапию являются важными компонентами успеха последующего лечения. Выбор лекарственного средства должен быть сбалансированным между эффективностью и безопасностью нового препарата, решение должно приниматься врачом совместно с пациентом, чтобы сделать выбор наиболее оптимальным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Хачанова Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-4943-4630; e-mail: nkhachanova@gmail.com

Как цитировать:

Хачанова Н.В. Высокоактивный рассеянный склероз — возможности выбора терапии моноклональными антителами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):49-57. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910249

Автор, ответственный за переписку: Хачанова Наталья Валерьевна — e-mail: nkhachanova@gmail.com