Рассеянный склероз (РС) — неврологическое заболевание с аутоиммунно-воспалительными и нейродегенеративными механизмами развития, которое чаще поражает молодых людей [1]. Воспалительные и аутоиммунные процессы являются ключевыми как в патогенезе РС, так и в патогенезе эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитов и гиперкоагуляции [2]. Учитывая такие изменения головного мозга, как нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), зоны сниженного и повышенного мозгового кровотока, отмечается повышенный риск развития ишемического инсульта (ИИ) и венозных тромбозов у больных РС [3]. Более того — выявлено более 60 генов, связанных одновременно с РС и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4].

A. Thormann и соавт. [5] проанализировали Датский национальный регистр пациентов с дебютом РС в период с 1980 по 2005 г. Результаты показали, что 8947 случаев РС соответствовали критериям включения в ретроспективное исследование в сравнении с группой контроля, которая составила 44 735 пациентов. Была установлена более низкая вероятность возникновения сопутствующей цереброваскулярной патологии у пациентов до дебюта РС, возможно, из-за функционирования защитных иммунных механизмов. В то же время риск возникновения ССЗ после дебюта РС возрастает из-за схожих патогенетических механизмов этих нозологий.

P. Peeters и соавт. [6] выявили повышение в 2,6 раза риска развития венозных тромбоэмболий у пациентов с Р.С. Для этого существуют различные объяснения. Патофизиология включает три взаимозависимых фактора: повреждение сосудистой стенки, снижение скорости циркуляции крови и гиперкоагуляцию. Предполагается, что при аутоиммунных заболеваниях гиперкоагуляция является следствием воспалительного процесса.

По данным ретроспективного исследования C. Tseng и соавт. [7], проведенного на Тайване, было выявлено значительное повышение риска развития инсульта среди больных с РС, особенно в возрасте до 40 лет включительно. Авторы проанализировали тайванскую базу данных больных РС за период с 1.01.97 по 31.12.10. В основную группу вошли 1174 больных РС, группу контроля составили 4696 пациентов без Р.С. Ранее J. Kang и соавт. [8] проводили аналогичное исследование, в котором было проанализировано 898 историй болезни пациентов с Р.С. Эту группу составили больные старше 15 лет, получившие медицинскую помощь амбулаторно или во время стационарного лечения в 2007 г., в контрольную группу включили 4490 здоровых. Было зарегистрировано, что факторы риска ССЗ, включая сахарный диабет, гиперлипидемию, артериальную гипертензию, чаще встречались среди больных РС.

Исследование С. Christiansen и соавт. [9] было проведено в Дании с участием 13 963 пациентов с РС после исключения 10% больных с предшествующими ССЗ. В группу контроля вошли 66 407 пациентов из общей популяции, соответствующих основной группе по возрасту и полу. Авторы проанализировали данные национального датского регистра 1977—2006 гг. Был выявлен повышенный риск инсульта у больных РС, причем в большей степени в молодом возрасте (до 45 лет) и в течение первого года от момента диагностирования РС.

По данным исследования H. Roshanisefat и соавт. [10], относительный риск возникновения ИИ был также выше у пациентов с РС в течение первого года после установления диагноза. Авторы предположили, что это, вероятно, связано с системной ошибкой во время сбора данных, например из-за большей кратности проведения нейровизуализационного обследования в начальном периоде заболевания и, вследствие этого, более частого выявления бессимптомных очагов И.И. Причиной также могла стать ошибочная диагностика, когда клиника ИИ расценивалась как обострение РС. В исследовании были проанализированы данные 7667 пациентов с РС и 76 045 больных без Р.С. Повышенный риск ИИ в первую очередь был связан с ремиттирующе-рецидивирующим и вторично-прогрессирующим течением РС (РРРС и ВПРС соответственно) и был менее значимым у пациентов с первично-прогрессирующей формой течения заболевания.

S. Fleming и соавт. [11] изучили данные 7168 пациентов с РС в возрасте 65 лет и старше за 1989 г. Контрольная группа соответствовала по численности, полу и возрасту. Факторы риска заболеваний ССЗ и уже развившиеся ССЗ встречались реже среди больных РС в сравнении с контрольной группой. Частота ССЗ, исключая транзиторные ишемические атаки, была ниже у пациентов с Р.С. Сравнивая полученные данные с результатами датского исследования, можно сделать вывод о том, что среди пациентов с РС более старшего возраста ССЗ менее распространены в сравнении с частотой этой патологии у более молодых пациентов.

Еще в двух крупных исследованиях была подробно проанализирована вероятность развития ИИ у больных РС. N. Allen и соавт. [12] оценили распространенность ССЗ среди 9949 пациентов с РС, находившихся на стационарном лечении в Нью-Йорке в период с 1988 по 2002 г., в сравнении с контрольной группой без РС, составившей 19 898 пациентов. Было установлено, что больные РС имеют более высокую частоту госпитализаций по поводу ИИ, однако частота фатальных исходов инсультов не была выше среди больных РС, что может свидетельствовать о меньшей тяжести инсульта в этой группе пациентов. E. Jadidi и соавт. [13] проанализировали данные 8281 пациента, у которых РС был диагностирован в период с 1.01.87 по 31.12.09 г. Они исключили 23 пациентов с некорректной информацией и 549 больных РС с ССЗ, диагностированными раньше, чем Р.С. На каждого больного с РС было выбрано по 10 пациентов без РС из общей популяции, соответствующих по возрасту и полу. Из контрольной группы были исключены пациенты, у которых ССЗ были выявлены раньше, чем выставлен диагноз РС у больного основной группы. Также были исключено 7227 пациентов с неполным анамнезом. Финальная когорта включала 7664 больных РС и группу контроля, численностью 66 215 пациентов без Р.С. Был подтвержден повышенный риск развития ИИ у больных РС, причем в большей степени среди женщин. Общие этиологические факторы РС и ССЗ, такие как дисфункция иммунной системы и воспаление, могут в некоторой степени объяснить результаты исследования. Выявление некоторых факторов риска ССЗ у пациентов с РС, а именно — повышенного уровня гомоцистеина в плазме крови, повреждающего тромботического фактора, эндотелиальной дисфункции и низкой артериальной эластичности, могут также подтверждать данные о повышенном риске ССЗ у больных Р.С. Было высказано предположение, что воспаление, окислительный стресс и повышенный уровень гомоцистеина у больных РС могут приводить к эндотелиальной дисфункции, которая является начальной стадией формирования атеросклероза, приводящего к церебральной гипоперфузии, что в свою очередь увеличивает риск развития ИИ. В одном из исследований [13] было показано, что сниженный уровень мочевой кислоты у больных РС в сравнении с общей популяцией противоречит данным о повышенном риске ИИ у этой категории больных.

M. Moccia и соавт. [14] провели исследование, в котором участвовали 362 больных РС, из них у 270 был РРРС, у 92 — ВПРС, в группу контроля вошел 181 пациент без РС, соответствовавший по полу и возрасту. Исследователи проанализировали уровень мочевой кислоты у больных РС в сравнении с группой контроля. У пациентов с РС был зарегистрирован значительно более низкий уровень мочевой кислоты; у женщин ее уровень был достоверно ниже, чем у мужчин. Другой целью исследования было выявление связи между уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и течением РС. У больных, неспособных передвигаться самостоятельно, уровень мочевой кислоты был ниже, чем у ходячих больных. Ее уровень был связан с периодами обострений и активностью патологического процесса по данным МРТ, что подтверждает гипотезу о влиянии мочевой кислоты на прогрессирование РС. В частности, у больных РС с более низким уровнем мочевой кислоты баллы по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) были выше. Авторы предположили, что с течением времени у больных РС снижается антиоксидантный резерв и, таким образом, уровень мочевой кислоты потенциально может рассматриваться в качестве биомаркера прогрессирования РС. В ходе исследования не было выявлено изменения уровня мочевой кислоты на фоне приема препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС).

Результаты других исследований [15, 16] показали, что один из ПИТРС (глатирамера ацетат) и метилпреднизолон, используемый для купирования обострений РС, повышают уровень мочевой кислоты у пациентов с РС.

Антифосфолипидные антитела участвуют в патогенезе как РС, так и И.И. Пациенты с антифосфолипидным синдромом имеют антитела к фосфолипидам, что повышает риск тромбоза с развитием ИИ как наиболее распространенного его осложнения. Антифосфолипидные антитела встречаются у больных РС чаще, чем у здоровых, и их титр максимально высок во время обострения Р.С. Если в общей популяции антифосфолипидные антитела встречаются у 2—5%, то их распространенность у пациентов с РС может составлять от 2 до 44%, а во время обострения РС достигать 80% [2]. Возможно, что антифосфолипидные антитела способствуют развитию ИИ у пациентов с РС, чем и объясняется повышенный риск ИИ в этой популяции больных. Кроме того, при РС наблюдаются активация тромбоцитов и гипоперфузия, ведущие к образованию тромбов в сосудах ЦНС [2, 17]. Гиперкоагуляция у больных РС связана с повышенным уровнем D-димера (маркер тромбообразования и фибринолиза) и гомоцистеина, который также участвует в патогенезе эндотелиальной дисфункции и атеросклероза больных Р.С. Во время ремиссии РС у больных был выявлен повышенный уровень двух маркеров тромбоцитарной активности (в сравнении с группой контроля): β-тромбоглобин и тромбоцитарный фактор 4. Повреждение аксонов связано с несостоятельностью фибринолиза из-за ингибирования системы активатора плазминогена. В целом у пациентов с РС нарушена система свертывания крови, в то время как активность фибринолитической системы снижена [18].

Низкий уровень витамина D является известным фактором риска возникновения РС и ССЗ, а также развития вирусных и бактериальных инфекций (вирус герпеса, вирус Эпштейна—Барр, Chlamydia pneumonia) [19]. Результаты нескольких рандомизированных контролируемых исследований, оценивавших влияние восполнения дефицита витамина D на исход ССЗ, противоречивы [20]. Некоторые исследователи связывают дефицит витамина D с развитием артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, ИИ, а также сахарного диабета (СД), хронической сердечной недостаточности, заболеваниями периферических сосудов, атеросклерозом и эндотелиальной дисфункцией.

M. D’Haeseleer и соавт. [17], ссылаясь на данные, полученные в ходе различных исследований, проанализировали причины ССЗ у больных РС. А. Sandine и соавт. [21] изучали взаимосвязь между изменениями на перфузионно-взвешенной и диффузно-взвешенной МРТ во внешне не измененном мозолистом теле у пациентов с РРРС в сравнении с группой контроля. Снижение перфузии позитивно коррелировало со снижением средней диффузионной способности (MD). Полученные данные противоречили гипотезе о том, что снижение перфузии головного мозга во внешне не измененном белом веществе (NAWM) у пациентов с РС является вторичным по отношению к аксональной дегенерации, характеризуясь возрастанием MD и снижением фракционной анизотропии (FA). Эти данные не исключают возможности того, что гипоперфузия NAWM при РС может быть обусловлена потерей аксонов [22].

Снижение аксональной активности у пациентов с РС может приводить к низкому уровню К⁺ в периваскулярном пространстве и снижению артериальной вазодилатации. Возрастание концентрации в крови вазоконстриктора эндотелина-1 у пациентов с РС может приводить к обширной церебральной гипоперфузии [23, 24]. А. Pache и соавт. [25] выявили снижение скорости кровотока в сосудах глазного яблока у тех пациентов с РС, у которых был зарегистрирован повышенный уровень эндотелина-1. Следовательно, снижение перфузии во внешне не измененном белом и сером веществе мозга при РС может быть результатом снижения аксональной активности, уровня метаболизма астроцитов и, предположительно, повышения концентрации в крови эндотелина-1. Прямая связь была установлена между изменением перфузии глубокого серого вещества, NAWM и когнитивными нарушениями у пациентов с РРРС и ППРС [26]. Патологическое состояние при РС может быть следствием хронического нарушения венозного оттока от головного и спинного мозга, получившего название хроническая цереброспинальная венозная недостаточность [17].

По данным других авторов [3], сниженная перфузия наблюдалась в коре, глубинных структурах серого вещества (например, таламус, хвостатое ядро) и в NAWM. Увеличение степени поражения белого вещества коррелировало со снижением мозгового кровообращения.

Другими факторами, повышающими риск ИИ у больных РС, являются: низкая физическая активность, курение, артериальная гипертензия, СД, дислипидемия, ожирение, психосоциальный стресс. [2, 16, 18]. По данным R. Marrie [27], среди больных РС распространенность курения, избыточной массы тела и ожирения выше, чем в общей популяции. Около 50% больных РС имеют избыточную массу тела или ожирение. Депрессия встречается в 3 раза чаще у пациентов с РС [18]. Также отмечается относительно низкий уровень физической активности, даже на ранних стадиях заболевания, когда инвалидизация минимальна [27].

Воспаление и иммунный ответ в головном мозге оказывают влияние на клиническую картину ИИ и его исход. В остром периоде ИИ активация микроглии и некроз клеток продуцируют триггеры воспалительного каскада, повреждающего капилляры и паренхиму за несколько минут или часов во время ишемии или геморрагии. Иммуномодулирующая терапия, регулирующая процессы воспаления в головном мозге, уменьшающая проницаемость сосудов и выраженность отека, должна назначаться незамедлительно и коротким курсом для уменьшения аутоиммунного повреждения и предотвращения развития последующей иммуносупрессии [28].

Рассматривались протективные эффекты натализумаба в условиях экспериментального острого ИИ и на моделях инсульта на мышах [29]. Результаты оказались неоднозначными. Финголимод также изучался в качестве препарата, способного улучшить исход ИИ. В рамках моделирования внутримозгового кровоизлияния под действием финголимода уменьшалась выраженность отека, апоптоза и атрофии вещества головного мозга [30, 31], вместе с этим снижались миграция циркулирующих макрофагов, естественных клеток-киллеров, СD4± и СD8±клеток, уровень матриксной металлопротеиназы-9 [32]. В целом исследователи пришли к заключению, что применение финголимода способно улучшать исход инсульта [28]. ИИ заметно влияет на иммунную систему. В течение острого периода ИИ у пациентов выявляется лимфопения. Кроме того, и у животных, и у людей наблюдается уменьшение размеров селезенки [33, 34] с последующим возвращением к нормальным показателям. Размеры очага ишемии напрямую связаны с выраженностью лимфоцитопении и дисфункции моноцитов [35]. Эта связь может быть объяснена активацией симпатической, парасимпатической (холинергической противовоспалительной) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем [36—38], которые повышают уровни адреналина, ацетилхолина и глюкокортикостероидов (ГКС) в крови. Внезапное повышение уровня этих медиаторов в сочетании с нарушенными созреванием, транспортом и функциями лимфоцитов приводят к апоптозу и, как следствие, к атрофии таких лимфоидных органов, как селезенка [28].

Но в тоже время длительный прием интерферонов-β может повышать уровень артериального давления (АД). Повышение А.Д. также было зарегистрировано у пациентов, получающих терифлунамид (4% среди получающих лечение в сравнении с 2% из группы плацебо). При длительной терапии финголимодом в небольшом проценте случаев может отмечаться повышение АД, связанное со снижением частоты сердечных сокращений в первые 6 ч после приема препарата [3].

Z. Sternberg и соавт. [39] провели ретроспективное исследование, целью которого было проанализировать взаимодействие трех основных препаратов из группы ПИТРС (интерфероны группы β, глатирамера ацетат, натализумаб) с препаратами, применяемыми для лечения ССЗ (анетигипертензивные препараты, антиагреганты и гипохолестеринемические препараты), определить связь с главными факторами риска (ожирение, артериальная гипертензия, липидный профиль, глюкоза крови), а также оценить их взаимное влияние на течение РС. В исследование были включены 188 больных РС, получающих ПИТРС, и 110 пациентов, ранее не получавших лечение. Авторы пришли к заключению, что аторвастатин может угнетать интерферон-β-индуцированный иммунный ответ у пациентов с Р.С. Блокаторы кальциевых каналов могут ингибировать продукцию Тh2 цитокинов, снижая эффективность ПИТРС. Совместное использование антидепрессантов и ПИТРС показало снижение уровня нейротрофических факторов. Суммируя все данные, было высказано предположение о том, что совместное использование ПИТРС и препаратов для лечения ССЗ может изменять течение заболевания, оказывая противоположный ПИТРС эффект.

Около 34% пациентов с РС принимают один или несколько антиспастических препаратов, а также ГАМКергические препараты, бензодиазепины. Эти лекарственные средства, как известно, ингибируют центральную сердечно-сосудистую регуляцию и снижают А.Д. Также встает вопрос о целесообразности назначения ацетилсалициловой кислоты (АСК) в качестве профилактического лечения ССЗ, учитывая нарушенную проницаемость ГЭБ у больных Р.С. Применение АСК повышает риск развития геморрагического инсульта, возможно за счет усиления нарушений проницаемости ГЭБ. Также АСК может влиять на митохондриальный комплекс активности I, который уменьшает активность РС. В данном случае соотношение риска и пользы нужно оценивать для каждого пациента индивидуально [3].

Некоторые препараты, используемые для лечения РС, могут оказывать влияние на развитие метаболического синдрома. ГКС повышают уровень глюкозы в крови и концентрацию инсулина и формируют инсулинорезистентность. Частое использование ГКС объясняет повышенную распространенность СД 2-го типа среди больных РС [40]. Системное введение ГКС повышает риск развития инсульта, инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий [3]. Пульс-терапия ГКС приводит к появлению ощущения сердцебиения и тахикардии, повышению АД [40]. Так как при назначении ГКС повышается риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, в качестве превентивной терапии назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Y. Wang и соавт. [41] выявили связь между лечением ИПП и повышенным риском впервые возникшего ИИ в общей популяции. Степень риска не зависела от антитромботических агентов. Изучались истории болезни пациентов, получавших ИПП в период с 1 января 2002 г. по 31 декабря 2012 г.

Результаты еще одного исследования, проведенного в Дании [42], включавшего 214 998 участников, также подтверждают связь между применением ИПП и развитием таких заболеваний, как ИИ и инфаркт миокарда, среди пациентов, не получавших антиагрегантную терапию. У всех пациентов в этом исследовании в анамнезе отсутствовали данные об атеросклерозе.

Также нельзя забывать еще об одной группе препаратов, широко используемых пациентками репродуктивного возраста. Более 100 млн женщин по всему миру принимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Риск венозной тромбоэмболии у женщин, принимающих КОК, зависит от многих факторов: продолжительности приема КОК, индекса массы тела, типа контрацептива (содержание этинил эстрадиола), возраста, наличия любых наследственных и приобретенных тромбофилий, а также воздействия других факторов риска (например, курение). Также в этой группе возрастает риск развития артериальных тромбозов [43]. Риск венозной тромбоэмболии возрастает в 3—6 раз среди женщин, принимающих КОК, риск ИИ и инфаркта миокарда — в 2—3 раза. После отмены этих препаратов риск тромбоэмболии снижается [44].

Пациентка К., 34 лет, поступила в Центр Р.С. в апреле 2017 г. с жалобами на легкую слабость в ногах во время ходьбы, сохранение ощущения периодического онемения кистей и стоп, жжения подошв, затруднение при мочеиспускании.

Анамнез заболевания: дебют в октябре 2007 г., когда впервые возникло онемение в правых конечностях, в течение недели симптоматика самостоятельно регрессировала. Ежегодно наблюдались 3—4 обострения заболевания, требующие проведения пульс-терапии ГКС. По федеральной программе получала глатирамера ацетат по месту жительства с июня 2012 г. На фоне лечения сохранялись обострения. В 2013 г. в связи с неэффективностью терапии глатирамера ацетатом по месту жительства была проведена смена терапии на ПИТРС 1-й линии — назначен интерферон-β-1b 9,6 млн М.Е. Отмечался гриппоподобный синдром. Обострения заболевания снизились до 2—3 раз в год. По данным МРТ имелась отрицательная динамика в виде появления новых активных очагов демиелинизации в головном мозге. Прогрессирование заболевания — до 3,0 балла по шкале EDSS. Учитывая активность заболевания (более 2 обострений в течение года), наличие контраст-позитивных очагов на МРТ, отсутствие эффективности терапии препаратами 1-й линии, больной была назначена терапия препаратом 2-й линии (натализумаб), который она получала в течение 2 лет. На фоне лечения наблюдалось стабильное состояние, обострений зафиксировано не было. по результатам контрольной МРТ 17.04.15 выявлена значительная положительная динамика в виде регресса размеров и интенсивности МР-сигнала очагов, отсутствия новых, в том числе контраст-позитивных, очагов демиелинизации. На плановой МРТ головного мозга 06.04.16 — картина РС без признаков активности патологического процесса. После двухлетнего курса терапии натализумабом и в связи нарастанием титра антител к JCV пациентка переведена на лечение таблетированным препаратом 1-й линии.

У больной 08.01.17 остро развилась очаговая неврологическая симптоматика в виде речевых нарушений, сглаженности правой носогубной складки, слабости в правой руке, усиления слабости в правой ноге, нарушения походки. Данные МРТ головного мозга (10.01.17): в левой лобной доле выявлен очаг рестрикции диффузии размером до 1,5 см (рис. 1).

Больная находилась на стационарном лечении в специализированном отделении по месту жительства по поводу ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. В неврологическом статусе при поступлении: моторная афазия легкой степени, правосторонний прозопарез, легкий правосторонний гемипарез, гемигипестезия, гемиатаксия справа. На фоне проведенной терапии — регресс речевых нарушений, прозопареза справа, восстановление мышечной силы в правой руке, уменьшение слабости в правой ноге.

С марта 2017 г. передвигается без посторонней поддержки, сохраняется легкая слабость в нижних конечностях на фоне физической нагрузки. МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием (05.04.17): признаки неактивного РС, в сравнении с МРТ от 10.01.17 — без динамики (рис. 2).

Анамнез жизни: в детстве — ветряная оспа, частые герпетические высыпания в области губ; узловой зоб 0—1-й степени, эутиреоз. Аллергологический анамнез не отягощн. Гинекологический анамнез без особенностей. С марта 2015 г. принимает КОК. Соматический статус без особенностей.

Нейроофтальмолог: частичная атрофия зрительного нерва обоих глаз, больше слева.

Анализы клинического минимума и биохимические анализы крови без особенностей.

Исследование крови на гепатиты: HBS-AG, анти-HCV не обнаружены.

При проведении генетического исследования для выявления рисков тромбофилии получено: F2: 20210 G>A; F5: (Leiden): 1691G>A; F7: 10976 G>A; F13: 103 G>T; FGB: — 455 G>A; ITGA2: 807 C>T; ITGB3: 1565 T>C; PAI-1: — 675 5G>4G.

Полученные показатели могут свидетельствовать о повышенном риске возникновения венозных тромбозов, увеличении адгезии тромбоцитов, снижении фибринолитической активности крови. Также выявлен повышенный уровень гомоцистеина.

Таким образом, сочетание нескольких факторов риска развития ССЗ у молодой больной РС в виде генетической предрасположенности, частых обострений РС, требующих назначения ГКС, приема ИПП и КОК, привели к развитию ИИ, что не свойственно для данной категории больных Р.С. Основываясь на этом опыте, следует рекомендовать как неврологам, так и врачам лучевой диагностики в случае развития острой неврологической симптоматики у молодых больных РС включать в перечень дифференциальной диагностики ИИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: sivertsera@gmail.com