Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — оппортунистическое инфекционное поражение ЦНС, вызванное реактивацией существующего в латентном состоянии полиомавируса человека (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях. Случаи ПМЛ были зафиксированы у пациентов, получающих лечение препаратами агрессивной иммуносупрессии (глюкокортикостероиды, пуриновые аналоги, алкилирующие соединения, моноклональные антитела) по поводу аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза (РС) или после трансплантации органов. В ЦНС JC-вирус вызывает лизис олигодендроцитов и массивную демиелинизацию мозговой ткани. Проявления ПМЛ включают психозы, острое снижение когнитивных функций, афазию, зрительные нарушения по типу гемианопсии, тетрапарез. На ранней стадии активации вируса ПМЛ может протекать бессимптомно. Заболевание имеет характерную нейровизуализационную картину, что позволяет предположить диагноз и подтвердить его выделением ДНК вируса из цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При натализумаб-ассоциированной ПМЛ, выявленной до проявления клинической симптоматики, выживаемость составляет 95%, тогда как при постановке диагноза на основании клинической картины, выживаемость 74%[1].

На 1 марта 2018 г. зарегистрировано 763 случая натализумаб-ассоциированной ПМЛ у больных с РС, средняя частота ПМЛ у пациентов с РС, получающих терапию натализумабом, составляет 4,2 случая на 1000 пациентов [2].

Согласно постановлению Минздрава России, терапия натализумабом в качестве монотерапии показана пациентам с ремиттирующим РС при обязательном наличии двух критериев из следующих: 1) развитие 2 и более обострений за последние 12 мес, потребовавших терапии кортикостероидами (1 обострение за последние 6 мес); 2) прогрессирование инвалидизации на 1 балл и более по шкале EDSS за последние 12 мес; 3) появление одного и более активных очагов при МРТ в режиме Т1 или Т2 и новых очагов в режиме Т2 за последние 12 мес. Основными критериями, исключающими назначение натализумаба, являются наличие активных злокачественных новообразований, за исключением базальноклеточного рака кожи, повышенный риск развития оппортунистических инфекций, терапия иммуносупрессантами в анамнезе.

В настоящее время доступны обновленные рекомендации Европейского медицинского агентства, описывающие алгоритмы стратификации риска ПМЛ у пациентов с РС, получающих терапию натализумабом [3].

Пациент Г., 41 года, житель Перми. С 1998 г. отмечал расстройства координации. В 2002 г. начались нарушения зрения, регрессировавшие на фоне лечения нейропротекторами. В мае 2006 г. после очередного ухудшения состояния в виде появления координаторных, двигательных и чувствительных нарушений был установлен диагноз РС, подтвержденный данными МРТ. По поводу обострения была проведена пульс-терапия кортикостероидами. Получал терапию интерфероном-β (ИФН-β-1b), глатирамера ацетатом (ГА) с сохранением высокой активности заболевания (2 и более инвалидизирующих обострений в год). В течение 2012 г. больной получил 10 инфузий натализумаба, являясь участником клинического исследования РусТис, затем принимал ГА. С учетом высокой активности патологического процесса на фоне терапии ГА был переведен на натализумаб. С августа 2016 г. по декабрь 2017 г. получил 17 инфузий.

По поводу обострения в 2015 г. пациенту на дому были назначены инфузии кортикостероидов, а с 2016 г. больной самостоятельно, без назначений врача, применял кортикостероиды внутримышечно (дексаметазон) и перорально (преднизолон) при ухудшении состояния. Эта информация стала известна со слов жены пациента, не сообщалась врачам центра РС, где наблюдался пациент, и не была зафиксирована в медицинских документах. Дозировки принимаемых препаратов и продолжительность их приема не известны.

Контроль МРТ головного мозга проводился в августе 2016 г. и был назначен на август 2017 г., однако пациент не явился на исследование. Антитела к JC-вирусу в 2016 г. — 0,34, в октябре 2017 г. — 0,32 (низкий титр), что могло быть связано с подавлением секреции иммуноглобулина на фоне иммуносупрессии, вызванной длительным приемом кортикостероидов [4, 5]. Очередная инфузия натализумаба была выполнена в 20 декабря 2017 г., пациент перенес ее удовлетворительно. На тот момент времени тяжесть неврологического дефицита пациента составляла 4,0 балла по шкале EDSS.

С 24 декабря 2017 г. у пациента появились явные когнитивные нарушения — не узнавал близких, путал даты, не всегда понимал обращенную речь. Со слов родственников, когнитивные нарушения отмечались с июля 2017 г. С 12 января 2018 г. пациент начал отказываться от приема пищи. 16 января 2018 г. по данным МРТ обнаружены признаки ПМЛ. Пациент был госпитализирован в неврологическое отделение Пермской краевой клинической больницы. На момент поступления в стационар в неврологическом статусе отмечались выраженный когнитивный дефицит, больной путал даты и время, но выполнял команды врача правильно, говорил, что его ничего не беспокоит; наблюдались легкий горизонтальный нистагм в крайних отведениях, слабость мимической мускулатуры слева; дизартрия отсутствовала, но отмечалась легкая осиплость голоса; сухожильные рефлексы были повышены на руках и ногах, симметричные; симптом Бабинского с двух сторон; легкая слабость разгибателей стоп с двух сторон; умеренно выраженный интенционный тремор в руках и ногах при выполнении координаторных проб; в пробе Ромберга с закрытыми глазами неустойчив; отмечались периодические задержки при мочеиспускании, показатель по шкале EDSS — 4,5 балла.

17.01.18 г. по данным лабораторных анализов у пациента определялись 3 млн копий ДНК JC-вируса в ЦСЖ, индекс антител к вирусу в крови составил 2,214. Пациенту был установлен диагноз ПМЛ. К этому времени состояние больного существенно ухудшилось: наблюдались сонливость, сенсомоторная афазия, апраксия, пациент не узнавал близких, выполнял простые команды, у него отмечался легкий спастический тетрапарез, функции тазовых органов больной не контролировал. С 18 по 26 января 2018 г. было выполнено 5 сеансов плазмафереза, суммарный объем замененной плазмы составил 4500 мл.

29.01.18 г. мышечная слабость в правых руке и ноге наросла до выраженного гемипареза, уровень сознания снизился до сопора. Состояние было расценено как развитие синдрома восстановления иммунитета. Была начата пульс-терапия метилпреднизолоном, которая проводилась в течение 10 сут, однако 7 февраля у пациента развились выраженный тетрапарез, тотальная афазия, апраксия; значения по шкале EDSS достигли 9,5 балла. По данным МРТ от 6.02.18 отмечалось прогрессирование процесса. В течение следующих суток состояние пациента было тяжелое, но без дальнейшего ухудшения. 27 февраля температура тела повысилась до 38 °C, началась острая задержка мочи. Были выполнены клинические анализы крови и мочи, рентгенография легких — патологии не выявлено. Был установлен мочевой катетер, назначены антибактериальные препараты.

Несмотря на проводимое лечение, 1.03.18 пациент скончался. По данным вскрытия, причиной смерти явился нарастающий отек головного мозга и ПМЛ.

При анализе представленного клинического случая необходимо обратить внимание на следующие аспекты:

1. Пациент не выполнил назначенную на август 2017 г. МРТ головного мозга, своевременное проведение которой могло бы обнаружить радиологическую картину ПМЛ.

2. При проведении плазмафереза необходимо стремиться к замене максимально возможного объема плазмы.

3. С учетом выявленных особенностей анамнеза пациента относительно длительного и бесконтрольного приема кортикостероидов необходимо обращать пристальное внимание пациентов и их родственников на выполнение рекомендаций лечащего врача и проговаривать риски, связанные с бесконтрольным приемом лекарственных препаратов.

4. Вопрос о безопасности возобновления терапии натализумабом с интервалом более 2 лет требует дальнейших исследований и обсуждений.

Больной Г., бесконтрольно принимающий малые дозы кортикостероидов, должен быть расценен как получающий иммуносупрессивную терапию. Согласно рекомендациям Европейского медицинского агентства, такому пациенту необходимо проводить ежегодное МРТ головного мозга в сочетании с МРТ по сокращенному протоколу 1 раз в 3—6 мес [3].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: kutakovaev@gmail.com