Орексинергическая система расположена в латеральном и заднем гипоталамусе. Она состоит из 50 000—80 000 нейронов и их связей с другими нейронами головного мозга. Орексинергические нейроны синтезируют два вида пептидов: орексин, А и орексин Б, которые образуются из общего предшественника препро-орексина. Орексины, А и Б идентичны на 50% (преимущественно в С-конце, их N-концы отличаются). Орексин, А состоит из 33 аминокислот и имеет две дисульфидные связи, орексин Б представляет собой прямую цепочку из 28 аминокислот. Свободный N-конец орексина Б связан с более быстрым метаболизмом и коротким временем действия. Орексин А, наоборот, более стабильный и легче определяется в цереброспинальной жидкости, более липофильный и лучше проникает через гематоэнцефалический барьер. Орексиновые рецепторы также делятся на два вида: OX₁R и OX₂R. Рецептор OX₁R обладает более высоким аффинитетом к орексину А, а рецептор OX₂R — сродством к обоим нейропептидам [1].

Орексин был открыт в 1998 г., когда две группы ученых практически одновременно выявили нейропептид, участвующий в регуляции пищевого поведения. Спустя 2 года была обнаружена роль дефицита орексина в патогенезе нарколепсии — заболевания с ранее неизвестной этиологией, в развитии которого вплоть до этого открытия не исключалась роль психогенного фактора. Спустя несколько лет были изучены и другие функции орексина, в том числе регуляция обмена веществ, поведения, а также формирование лекарственной зависимости и мотивации [1].

Наличие столь широкого спектра функций орексина обусловлено количеством синаптических связей орексинергических нейронов, а также влиянием орексина на другие системы путем гуморальной регуляции за счет проникновения вещества в системный кровоток. Орексинергические нейроны имеют связи с норадренергическими, дофаминергическими, серотонинергическими, гистаминергическими, глутаматергическими и холинергическими нейронами. Орексинергические нейроны активны во время бодрствования и в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), максимальная частота разрядов нейронов наблюдается при выполнении физической нагрузки, а во время глубокого сна число разрядов снижается до минимальных значений [2]. Активность орексинергических нейронов регулируется рядом нейротрансмиттеров — ГАМК, норадреналин, серотонин и дофамин ингибируют орексинергические нейроны, а глутамат стимулирует. Холецистокинин, окситоцин, вазопрессин и грелин также активируют орексинергическую систему, а глюкоза и лептин ее подавляют [3].

Важнейшей функцией орексинергической системы является поддержание состояния бодрствования. Так, причиной нарколепсии, основным проявлением которой является гиперсомния, является изолированное повреждение орексинергических нейронов. Нарколепсия встречается с частотой 1 случай на 2000 человек и проявляется так называемой «нарколептической пентадой»: 1) приступы повышенной дневной сонливости (ДС), приводящие к засыпаниям; 2) приступы потери мышечного тонуса (катаплексия); 3) сонный паралич (катаплексия сна); 4) гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации; 5) фрагментация и другие нарушения ночного сна [4]. В норме орексинергические нейроны стимулируют норадренергические нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва и гистаминергические нейроны туберомаммилярных ядер [2]. Активация этих ядер обеспечивает поддержание бодрствования и препятствует развитию сна, в том числе фазы сна с БДГ. Недостаточность стимуляции со стороны орексинергической системы ведет к «вклинению» сна во время бодрствования, а именно фазу сна с БДГ, что приводит к приступам засыпания и катаплексии — мышечной атонии, которая возникает в этой фазе сна в норме [5].

На примере нарколепсии могут быть прослежены и другие проявления недостаточности орексинергической системы. Характерными проявлениями заболевания являются не только нарушения бодрствования, но и расстройства сна, такие как его фрагментация с частыми пробуждениями во время глубоких стадий сна, а также расстройство поведения в фазе сна с БДГ [4]. Также расстройство встречается у 45—61% пациентов с нарколепсией. Оно характеризуется отсутствием физиологической мышечной атонии в фазе БДГ, приводящим к совершению больным движений во время сновидений. Расстройство сна с БДГ может быть идиопатическим и вторичным и часто встречается при нейродегенеративных заболеваниях, в том числе болезни Паркинсона (БП). Однако это расстройство при нарколепсии отличается развитием в более раннем возрасте, одинаковой частотой возникновения у мужчин и женщин, но более частым возникновением у больных с катаплексией, а также характером движений (больные совершают элементарные движения, которые, как правило, носят неагрессивный характер) [6].

Термин «орексин» происходит от греческого слова «orexis» — «аппетит», «желание» (отсюда же термин «анорексия» — нарушение пищевой мотивации). Первой исследованной функцией орексина было его орексигенное действие, т. е. регуляция пищевого поведения и повышение аппетита. В условиях гипогликемии и повышения концентрации в крови гормона голода грелина происходит деполяризации орексинергических нейронов. В свою очередь орексинергические нейроны возбуждают AgRP/NPY-нейроны главного пищевого центра — дугообразного ядра. AgRP/NPY-нейроны содержат орексигенные гормоны (агути-пептид и нейропептид Y), которые повышают аппетит и формируют чувство голода, а также снижают энергетические расходы [7]. После приема пищи и насыщения происходит повышение уровня глюкозы и гормона насыщения лептина в крови. Глюкоза и лептин ингибируют активность орексинергических нейронов. Таким образом, две главных функции, которые выполняет орексин, — поддержание бодрствования и контроль пищевого поведения — связаны между собой. Так, низкий уровень глюкозы и гормона насыщения лептина и высокая концентрация грелина активируют орексинергические нейроны у лабораторных животных, что увеличивает время бодрствования, в течение которого животное должно обнаружить пищу. Но у животных, орексинергическая система которых была разрушена, голод не приводил к увеличению времени бодрствования [1].

Тем не менее дефицит орексина, который способствует приему пищи, приводит не к снижению, а к увеличению массы тела. Так, индекс массы тела у больных с нарколепсией выше на 15% в сравнении с популяций в целом, а ожирение встречается у каждого третьего пациента [4, 8]. Суточные энергетические траты складываются из энергии, необходимой для поддержания основного обмена веществ, энергии, которая затрачивается на прием пищи и пищеварение, а также активных энерготрат, которые составляют около 40% суточного расхода энергии. Они представляют собой целенаправленную физическую активность (бег, физические упражнения) и базальный уровень физической активности, который называется спонтанной физической активностью (СФА). СФА включает в себя все энерготраты, не связанные с выполнением формальных физических упражнений, например ходьбу и сидение. Именно уровень СФА определяет наследственную предрасположенность к развитию ожирения [1]. Орексинергические нейроны обеспечивают устойчивость к развитию ожирения путем повышения СФА. Недостаточность орексинергической системы ведет к развитию ожирения у лабораторных животных даже при снижении суточной калорийности пищи в сравнении с животными контрольной группы. Однако введение орексина, А в паравентрикулярные ядра гипоталамуса, туберомаммилярные ядра и голубое пятно приводит к уменьшению массы тела лабораторных животных за счет повышения энергетических трат вследствие увеличения уровня СФА [1].

На экспериментальных моделях было показано, что орексинергическая система участвует в процессах нейрогенеза, происходящих в гиппокампе. Так, введение орексина крысам стимулирует нейрогенез в зубчатой извилине и приводит к увеличению числа клеток, дифференцировавшихся в нейроны в сравнении с контрольной группой [9]. M. Wayner и соавт. [10] обнаружили, что локальное введение орексина в область зубчатой извилины крысы приводит к усилению долговременной потенциации — синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющейся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь. Долговременная потенциация является одним из механизмов нейропластичности, обеспечивает процессы памяти и обучения. Кроме того, авторы показали, что этот механизм блокируется у крыс, которым предварительно вводился антагонист орексинового рецептора OX₁R SB-334867 [10].

Было показано [11], что орексинергическая система участвует в контроле движений за счет наличия связей с различными отделами головного мозга. По данным морфологических исследований, рецепторы к орексину OX₁R и OX₂R экспрессируются в нейронах бледного шара и субталамического ядра. Локальные инъекции орексина приводят к увеличению спонтанной активности нейронов бледного шара. Напротив, введение антагониста орексинового рецептора OX₁R SB-334867 приводит к снижению активности нейронов бледного шара, что предполагает наличие модулирующего влияния орексинергической системы. Y. Xue и соавт. [12] выявили, что введение орексина крысам с индуцированным паркинсонизмом приводит к более интенсивному увеличению активности нейронов бледного шара в сравнении со здоровыми животными. В следующей работе той же группы авторов [13] было установлено, что введение орексина в субталамическое ядро повышает частоту разрядов нейронов с 5,70±0,66 до 9,87±1,18 Гц, а введение антагонистов орексиновых рецепторов OX₁R и OX₂R снижает ее на 43,75 и 62,50% соответственно.

Исследования post mortem показали наличие связей орексинергических нейронов с дофаминергическими нейронами передней части покрышки и компактной части черной субстанции. При этом у человека значительно выше число аксонов орексинергических нейронов, образующих синапсы с дофаминергическими нейронами мезолимбического и нигростриарного путей, чем у экспериментальных животных [14].

Известно, что орексинергическая система участвует в контроле поведения путем активации дофаминергических нейронов мезолимбического пути. Это было неоднократно продемонстрировано на экспериментальных моделях [15]. Дефицит орексина приводит к нарушению формирования мотиваций и снижает риск развития лекарственной и алкогольной зависимости. Так, у пациентов с нарколепсией, принимающих препараты с амфетаминоподобным действием, не формируется лекарственная зависимость, а у мышей, нокаутных по гену орексина, в сравнении с мышами дикого типа реже формируется зависимость к морфину [2].

Тем не менее влияние орексинергической системы на другой дофаминергический путь (нигростриарный) до сих остается малоизученным [16]. Интересно отметить, что прямое введение орексинов, А и Б не оказывает влияния на активность дофаминергических нейронов черной субстанции [17], в то время как добавление орексинов, А и Б приводит к повышению частоты разрядов дофаминергических нейронов передней части покрышки [18].

По данным некоторых исследований [18], число аксонов орексинергических нейронов в компактной части черной субстанции значительно ниже, чем в передней части покрышки, что свидетельствует о преимущественном влиянии орексинергической системы на мезолимбический путь и в меньшей степени — нигростриарный. Возможно, что модулирующие влияния орексинергической системы на нигростриарный путь осуществляются при определенных условиях, требующих, например, коактивации других рецепторов [16, 19].

Вовлечение орексинергической системы в нейродегенеративный процесс при БП было доказано в 2007 г. патологоанатомическими исследованиями [20, 21] двух независимых групп ученых. Исследования R. Fronczek и соавт. [20] показали, что число орексинергических нейронов в гипоталамусе больных БП снижено почти в 2 раза в сравнении с контрольной группой. T. Thannickal и соавт. [21] установили не только снижение числа орексинергических нейронов, но и связь степени этого снижения со стадией заболевания. Так, у больных с 1-й стадией заболевания по шкале Хена и Яра количество орексинергических нейронов снижалось на 23%, тогда как на 5-й стадии — на 62%.

С другой стороны, в настоящее время не удалось выявить связь между повреждением орексинергических нейронов и риском развития БП, а также тяжестью течения заболевания. Только одно исследование [22] показало повышение риска развития БП у пациентов с нарколепсией в 5 раз. Однако остается не ясным, связано ли это с самим заболеванием или с побочными эффектами препаратов, применяемых для его лечения.

Нейропротективные свойства орексина были продемонстрированы на ряде экспериментальных моделей ишемии и нейродегенеративных заболеваний. В исследовании L. Yuan и соавт. [23] на экспериментальной модели ишемического инсульта было показано, что введение орексина снижает число нейронов, подвергшихся апоптозу, и увеличивает экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией 1-α (hypoxia-inducible factor 1 alpha — HIF-1α). Введение ингибитора HIF-1α не только подавляло увеличение HIF-1α, но и приводило к исчезновению нейропротективного эффекта орексина А. HIF-1α является регулятором транскрипции нескольких десятков генов, поддерживающих выживание клеток в условиях ишемии, регулирующих работу митохондрий, обмен железа и способствующих увеличению продукции АТФ [24, 25]. Кроме того, HIF-1α стимулирует нейро- и ангиогенез [26].

Y. Feng и соавт. [27], используя клеточную модель БП с приложением 1-метил-4-фенилпиридиния (МФП⁺), показали, что орексин, А уменьшает повреждение клеток не только путем повышения экспрессии HIF-1α, но также самостоятельно активирует другие факторы гипоксии, такие как эритропоэтин и фактор роста эндотелия сосудов. В другом исследовании [28] интрацеребровентрикулярное введение орексина животным с паркинсонизмом, индуцированным 6-гидроксидофамином, уменьшало моторные проявления, однако не оказывало влияния на когнитивные функции. Введение антагониста орексина А, напротив, ухудшало моторный дефицит у животных.

S. Guerreiro и соавт. [29] установили, что орексин оказывает нейропротективный эффект в отношении дофаминергических нейронов. Активация орексиновых рецепторов OX₂R приводила к повышению содержания внутриклеточного кальция и деполяризации клетки, что запускало сигнальный путь, обеспечивающий ее выживание. Добавление никотина к культуре дегенерирующих нейронов усиливало эффект орексина. Однако нейропротективный эффект никотина исчезал после введения антагониста орексина, что является свидетельством орексин-опосредованного эффекта никотина [19, 29].

Существует ли «орексиновый» подтип БП?

Согласно гипотезе H. Braak [30], нейродегенеративный процесс при БП проходит 6 стадий. Так, на 1-й стадии БП тельца Леви выявляются в ольфакторных отделах и продолговатом мозге, на 2-й стадии процесс распространяется рострально по стволу головного мозга до покрышки моста, достигая на 3-й стадии среднего мозга и на 4-й — компактной части черной субстанции. Наконец, на 5-й и 6-й стадиях тельца Леви обнаруживаются в нейронах коры головного мозга.

Однако предложенная в последние годы концепция [31, 32], основанная на данных патофизиологических, патологоанатомических и клинических исследований с применением кластерного анализа, предполагает наличие 3 вариантов (или типов) распространения измененного α-синуклеина при БП.

Первый тип обусловлен распространением α-синуклеина по волокнам блуждающего нерва в ростральном направлении с первичным поражением ствола головного мозга. При этом варианте течения заболевания превалируют расстройства сна и бодрствования и вегетативные нарушения; гипосмия развивается отсроченно.

Второй тип связан с первичным развитием нейродегенеративных изменений в обонятельных луковицах с последующим распространением на лимбическую систему. В клинической картине у таких больных доминируют апатия, тревога, депрессия, усталость. Рано развивается гипосмия. Для этого варианта характерны выраженное снижение массы тела, болевой синдром.

При третьем, неокортикальном, варианте преобладают когнитивные нарушения, часто амнестического типа, связанные с ранним и преимущественным поражением коры больших полушарий. Этот вариант ассоциирован с началом в более позднем возрасте, для него также характерны апатия и раннее развитие постуральной неустойчивости [32, 33].

В то время как моторные проявления БП обусловлены дефицитом дофамина, спектр немоторных симптомов связан с изменением функционального состояния норадренергической, серотонинергической и ацетилхолинергической систем. Дефицит ацетилхолина проявляется когнитивными нарушениями и застываниями при ходьбе, а норадреналина — приводит к вегетативным нарушениям. Недостаток серотонина повышает риск развития дискинезий и ассоциирован с развитием синдрома хронической усталости у пациентов с Б.П. Расстройства сна, включая нарушение поведения с БДГ, могут развиваться у пациентов с дефицитом серотонина и норадреналина, однако повышенная ДС в большей степени обусловлена дефицитом орексина [33].

Среди пациентов с ДС можно выделить два клинических варианта.

Первый вариант — это пациенты с нарколептическим типом ДС, с развитием приступов засыпаний. У некоторой части пациентов также описывают катаплексию, гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации [34]. В основе клинических проявлений лежат гибель орексинергических нейронов и дефицит орексина. Эти пациенты плохо переносят агонисты D2-дофаминовых рецепторов, которые провоцируют у них развитие приступов засыпаний [35]. Приступы засыпания при БП в большой части случаев связаны с интрузией фазы сна с БДГ в период бодрствования, что также является причиной засыпания пациентов с нарколепсией [36]. При проведении множественного теста латентности сна (МТЛС) у таких больных выявляется феномен раннего начала фазы сна с БДГ в течение 20-минутного укладывания. Наличие 2 периодов раннего начала фазы сна с БДГ и снижение скорости засыпания до 8 мин и менее, по данным МТЛС, являются критериями нарколепсии [4]. Для подтверждения гиперсомнии при БП достаточно снижения скорости засыпания до 8 мин. Наличие периодов раннего начала фазы сна с БДГ необязательно, но они также могут встречаться у некоторых больных.

Для второго варианта характерно сочетание ДС с синдромом хронической усталости. ДС у таких пациентов, как правило, носит перманентный характер, приступы засыпаний встречаются редко. Исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии позволили обнаружить у этих пациентов снижение содержания серотонина в ядрах шва [33].

Кроме того, проявлением недостаточности орексинергической системы у пациентов с БП может быть повышение массы тела. Известно, что БП ассоциирована со снижением массы тела, однако среди пациентов могут быть индивидуальные различия. С момента внедрения в клиническую практику леводопы и других противопаркинсонических средств удалось значительно улучшить состояние больных, что препятствует снижению массы тела, вызванного гастроинтестинальной дисфункцией, нарушениями глотания и повышенными энерготратами вследствие ригидности мышц. В настоящее время в Италии лишняя масса тела у пациентов с БП встречается в 60% случаев, в Германии — в 50% [37].

Ортостатическая и постпрандиальная гипотензия наблюдается у 70—80% пациентов с БП [38], чаще всего она связана с нарушениями вегетативной иннервации сердца и сосудов [39]. Одним из свойств орексина является активация симпатической системы. Введение орексина в вентролатеральный отдел продолговатого мозга и интравентрикулярно повышает артериальное давление (АД), пульс и уровень катехоламинов в крови [40, 41]. У мышей, нокаутных по гену орексина, базальный уровень АД ниже в сравнении с мышами дикого типа [41]. Возможно, более частые вегетативные нарушения у пациентов с ДС могут также быть проявлением дефицита орексина. Причиной сочетания этих симптомов может быть анатомическая близость структур, регулирующих их функции, и их повреждение в результате распространения нейродегенеративного процесса [32].

Способность агонистов D2-дофаминовых рецепторов (АДР) вызывать или усиливать существующую ДС была отмечена в 90-е годы XX века, когда S. Frucht и соавт. [42] описали 8 пациентов, принимавших прамипексол и ронинирол, с впервые возникшими приступами засыпаний. Приступы происходили во время управления автомобилем, что привело к возникновению ДТП, и полностью прекратились после отмены препаратов. Впоследствии было показано, что лечение леводопой также может приводить к гиперсомнии в 13—36% случаев. Известно, что добавление АДР к леводопе повышает риск развития ДС и приступов засыпаний в 2 раза [43].

Дофаминовые рецепторы являются гетерогенной группой и широко представлены в ЦНС. Из экспериментальных данных известно, что стимуляция D1-рецепторов приводит к увеличению времени бодрствования, D3-рецепторов — оказывает снотворный эффект, а стимуляция D2-рецепторов в зависимости от дозы препарата обеспечивает как возбуждающий, так и снотворный эффекты [44]. Кроме того, результаты большинства исследований сходятся на том, что более высокие дозы АДР повышают риск развития ДС [45, 46]. В настоящее время считается, что ДС как побочный эффект терапии АДР связан с ингибированием орексинергических нейронов. Снижение активности орексинергических нейронов происходит опосредованно и связано с блокадой пресинаптических NMDA-рецепторов, которые активируют орексинергические нейроны. Кроме того, наблюдается дозозависимый эффект: введение более высоких доз АДР приводит к большему снижению числа активных орексинергических нейронов [47].

В настоящее время не существует доступных в клинической практике методов определения дефицита орексина. Однако можно предполагать поражение орексинергической системы у некоторых больных с Б.П. При клиническом расспросе и осмотре больного сложно определить причину жалоб на Д.С. Нужно иметь в виду, что у пациентов с БП широко распространен синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), который может развиваться в том числе у пациентов с нормальной массой тела и отсутствием жалоб на храп и остановки дыхания во сне [48, 49]. Для исключения СОАС и других расстройств сна требуется проведение полисомнографии. Часто под жалобой на ДС пациенты могут подразумевать также слабость и головокружение, возникающие после приема пищи и связанные с постпрандиальной гипотензией. Для выявления ортостатической и постпрандиальной гипотензии необходимо проведение ортостатической пробы и измерение АД до и после приема пищи. Постпрандиальное снижение АД может наступить в промежутке от 30 до 120 мин после приема пищи [50]. Достоверно подтвердить наличие ДС можно только при проведении МТЛС. При выявлении средней скорости засыпания 8 мин и менее можно утверждать, что у пациента имеет место первичная гиперсомния, наиболее вероятно, связанная с дефицитом орексина [51]. Наличие периодов раннего начала фазы сна с БДГ также указывает на дисфункцию орексинергической системы. Еще сложнее определить, является ли дефицит орексина причиной повышения массы тела или вегетативных нарушений у конкретного больного. Поэтому выявление вышеперечисленных нарушений требует исключения других причин их развития, и только после обследования больного можно предположить связь указанных симптомов с дефицитом орексина.

Терапия ДС при БП включает медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции. Пациентам с ДС в первую очередь должны быть даны рекомендации по модификации образа жизни (соблюдение гигиены сна, короткий сон в дневное время при возникновении ДС в течение 20—40 мин, ограничение вождения автомобиля и других занятий, требующих концентрации внимания и скорости реакции). Следует индивидуально подходить к каждому пациенту и учитывать, что ДС может возникнуть или усилиться на фоне приема препаратов с седативным эффектом, отмене психостимулирующих препаратов и при приеме дофаминергических средств, особенно АДР. В некоторых случаях может потребоваться коррекция противопаркинсонической терапии с заменой или отменой препарата, который привел к развитию или усилил имеющуюся ДС [52]. Кроме того, в настоящее время в РФ стал доступен антагонист орексина суворексант, применяющийся для лечения инсомнии [53]. Среди побочных эффектов суворексанта нередко наблюдаются сонливость в дневное время и сонный паралич, реже могут возникать приступы катаплексии и гипнагогические/гипнопомпические галлюцинации. Препарат противопоказан пациентам с нарколепсией, однако также следует соблюдать осторожность при назначении суворексанта пациентам с БП, нежелательно применять его у пациентов с БП и ДС.

В «Рекомендациях по лечению болезни Паркинсона» Европейской федерации неврологических сообществ и Европейской секции Общества расстройств движений, помимо коррекции ночного сна и дофаминергической терапии, для терапии ДС рекомендовано применение модафинила (класс доказательности 2) и метилфенидата (класс доказательности 3) [54]. Модафинил — стимулирующий препарат, механизм действия которого связан с ингибированием переносчиков дофамина и норадреналина. Влияние препарата на активность орексинергической системы не было доказано и, вероятно, стимулирующий эффект модафинила связан с повышением содержания дофамина и норадреналина в синаптической щели. Препарат использовался первоначально в лечении нарколепсии, в настоящее время в США он рекомендован также в качестве дополнительного средства лечения гиперсомнии при СОАС и БП в дозах 100—200 мг/сут [53]. Метаанализ [55] трех исследований с использованием модафинила показал уменьшение ДС, оцениваемое по шкале дневной сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale — ESS) в 2,24 балла.

Неоднозначные результаты были получены [56] при исследовании кофеина. Хотя прием кофеина в дозе 200 мг/сут в течение 3 нед, затем 400 мг/сут в течение следующих 3 нед сопровождался снижением среднего балла по ESS, оно было небольшим (на 1,71 балла).

Перспективным направлением лечения синдрома гиперсомнии является использование антагонистов гистаминовых H3-рецепторов. H3-рецепторы — пресинаптические рецепторы гистаминергических нейронов, блокирование которых ведет к повышению выброса гистамина, за счет чего активируются структуры, отвечающие за поддержание бодрствования. В настоящее время существует один антагонист гистаминовых H3-рецепторов — питолизант, который зарегистрирован в США и Евросоюзе под торговым названием вакикс (Wakix) [57]. Свою эффективность в лечении гиперсомнии показал также пероральный препарат оксибутирата натрия [58]. Механизм действия оксибутирата натрия до конца не изучен, но, вероятно, имеет место рикошетный эффект: подавление секреции дофамина, норадреналина и других нейромедиаторов ночью проводит к ее резкому усилению на следующий день.

Пока малоизученным остается метод интраназального введения орексина А, который показал модифицирующий эффект в отношении фазы сна с БДГ в виде снижения ее продолжительности и увеличения процентного содержания глубоких стадий сна в течение ночи, урежения пробуждения из фазы сна с БДГ [59].

Меры по коррекции лишней массы тела при БП должны быть в первую очередь направлены на изменение образа жизни: повышение физической активности, выполнение физических упражнений не менее 40 мин 3 раза в неделю, ограничение калорийности рациона и соблюдение режима питания. Должны быть исключены другие причины развития ожирения, в том числе гипотиреоз и другие эндокринные и метаболические нарушения. Физические упражнения, наряду с расходом килокалорий, также способствуют усилению секреции орексина. Например, упражнения, выполняемые на велотренажере в течение 15 мин, приводили к увеличению уровня орексина в крови в 1,5 раза [60]. Если набор массы тела связан с развитием импульсивного переедания на фоне приема АДР, что встречается у 15% больных, необходимо отменить или заменить препарат [61]. Переедание также может встречаться у пациентов с аффективными нарушениями, коррекция которых может способствовать снижению массы тела.

Таким образом, всего лишь за 20 лет, прошедших с момента открытия орексина, было выявлено, что этот нейропептид является важнейшим регулятором бодрствования и пищевого поведения, участвует в формировании мотивации и памяти. Дефицит орексина приводит к развитию нарколепсии, нейродегенеративных заболеваний. Влияние орексинергической системы на мезолимбический дофаминергический путь известно сравнительно давно, однако в последние годы также были выявлены связи орексинергических нейронов с нейронами компактной части черной субстанции, бледного шара и субталамического ядра. Тем не менее роль орексинергической системы в контроле движений еще предстоит оценить.

Проявления недостаточности орексинергической системы в виде ДС, повышения массы тела, плохой переносимости АДР встречаются у 15—50% пациентов с Б.П. Учитывая роль орексина в регуляции работы нигростриарного пути, а также его нейропротективный эффект как в норме, так и на моделях ишемии и нейродегенеративных заболеваний, можно предполагать, что дефицит орексина влияет на течение БП или даже способствует развитию заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: olga_bo2010@mail.ru