Термин «энурез» впервые ввел выдающийся французский хирург XVIII в. Jean-Louis Petit в 1774 г. По МКБ-10 энурез (рубрика F98.0 «Неорганический энурез») — это расстройство, характеризующееся непроизвольным упусканием мочи днем и/или ночью, не соответствующее возрасту ребенка; оно не является следствием отсутствия контроля за функцией мочевого пузыря, обусловленного каким-либо неврологическим нарушением, эпилептическими приступами или структурной аномалией мочевого тракта. В данном случае термин «неорганический» употребляется в значении отсутствия неврологической или соматической причины симптома.

Ночной энурез является одной из актуальных проблем детской неврологии в силу высокой распространенности данной патологии. Так, по данным Y. Doganer и соавт. [1], в детской популяции энурез встречается с частотой 9,9%. Согласно данным И.П. Брязгунова [2], энурезом страдают 12% детей школьного возраста. В возрасте 6 лет ночной энурез наблюдается у 13% детей, в 7 лет — у 10% детей, в 8 лет — у 7% детей, в 10 лет — у 5% детей, к 12-летнему возрасту — у 2—4% детей, старше 15 лет — у 1—2% подростков [3—5]. Необходимо отметить, что среди страдающих этим расстройством более 40% имеют эпизоды ночного энуреза более 1 раза в неделю. Мальчики страдают ночным энурезом в 1,5—2 раза чаще, чем девочки [6].

В подавляющем большинстве случаев наблюдается спонтанное прекращение энуреза в пубертатном периоде [7]. По данным B. Cakiroglu и соавт. [8], число детей с энурезом уменьшается на 14% с каждым годом взросления.

Дневное недержание мочи отмечается у 2—4% детей в возрасте 5—7 лет [9]. У 20% детей, страдающих ночным недержанием мочи, симптомы наблюдаются и в дневное время [10]. Наличие у ребенка ночного недержания мочи с симптомами в дневное время расценивается как дисфункция мочеиспускания, или так называемый комплексный (комбинированный) энурез [11].

Выделяют моносимптомную и полисимптомную (немоносимптомную) формы энуреза. Моносимптомный энурез диагностируется при отсутствии других симптомов, указывающих на расстройство функции мочевого пузыря. Полисимптомный — определяется при наличии у ребенка симптомов нарушения функции нижних мочевых путей [12].

Согласно классификации Б.И. Ласкова [13] выделяют первичную и вторичную формы ночного энуреза, в зависимости от времени проявления патологии. Первичная форма характеризуется ночным недержанием мочи без «сухого промежутка» длительностью более 6 мес с момента рождения. Вторичная форма — состояние, при котором больные повторно начинают мочиться в постель после значительного периода ремиссии (более 6 мес). Первичная форма встречается значительно чаще, ее доля составляет 90% случаев ночного энуреза.

Причинами энуреза являются генетическая обусловленность, резидуально-органическая патология нервной системы, урологическая и нефрологическая патология, нарушения ритма секреции антидиуретического гормона, нарушение реакции активации во время сна (профундосомния), психологические травмы. Необходимо отметить, что вторичная форма чаще возникает на фоне острой или хронической психотравмирующей ситуации.

Конкордантность у монозиготных близнецов почти вдвое больше, чем у дизиготных. Обнаружено, что при наличии энуреза в анамнезе у обоих родителей риск появления ночного энуреза у их детей составляет 57%, а если энурезом страдал лишь один из родителей — 45%. Выявлено, что наследование происходит по аутосомно-доминантному типу [14, 15].

Известно, что энурез чаще встречается у детей с задержкой темпов созревания нервной системы [7]. Такой вариант энуреза называют неврозоподобным [13, 16]. Он характеризуется длительностью, монотонностью, значительной частотой недержания мочи и регулярностью. Учащение мочеиспускания провоцируется соматическими и инфекционными заболеваниями. Отмечается высокая резистентность к терапии. При этом реакция личности на дефект не выражена либо слабо проявляется даже в подростковом периоде [7].

В 1968 г. R. Broughton [17] ввел термин «расстройство пробуждения» (disorder of arousal), считая это главной причиной энуреза. У детей с энурезом отмечается чрезмерно глубокий сон, протекающий практически без сновидений; при этом спящего ребенка трудно разбудить, он не просыпается после мочеиспускания [16]. Для детей с энурезом характерна удлиненная фаза медленного сна, что приводит к более продолжительному глубокому сну, нарушению цикличности фаз сна [18, 19]. По мнению А.Ц. Гольбина [18], акт непроизвольного мочеиспускания «нужен» организму для нормализации функции сна, так как с его помощью происходит «переключение» стадий сна. Согласно E. Ornitz и соавт. [20] при энурезе отсутствует корковый контроль над функцией мочевого пузыря и сигнал о его наполнении не подвергается достаточной обработке в подкорковых центрах.

При энурезе снижена секреция вазопрессина в ночное время, что приводит к образованию большого объема неконцентрированной мочи, переполнению мочевого пузыря и непроизвольному мочеиспусканию [21, 22]. Кроме этого, ночная полиурия может быть следствием избыточного потребления жидкости перед сном [22].

В лечении энуреза большую роль играют такие мероприятия, как ограничение потребления жидкости в вечернее время и психотерапевтическая коррекция (поведенческая терапия, гипнотерапия, аутогенная тренировка) [16, 23]. Лекарственная терапия данного расстройства включает препараты ноотропного ряда, анксиолитики и препараты, уменьшающие образование мочи [11, 24, 25].

Цель данного исследования — изучение коморбидных когнитивных нарушений у детей с энурезом, а также оценка эффективности и безопасности применения церебролизина для лечения сочетанной патологии.

Обследовали 70 детей в возрасте от 7 до 10 лет (средний — 8,2±1,4 года), 53 мальчика и 17 девочек с первичной моносимптомной формой ночного энуреза.

Постановку диагноза осуществляли на основании критериев МКБ-10, в соответствии с которыми состояние пациента можно было расценить как энурез неорганической природы (рубрика F98.0).

Критерием включения являлось отсутствие значимой уронефрологической патологии, определяемое в ходе консультации нефролога, ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря, исследований мочи. Критериями невключения из исследования являлись наличие грубой очаговой неврологической симптоматики, тяжелой соматической патологии, эпилептические приступы, умственная отсталость; в исследование также не включали детей с дневным энурезом.

Контрольную группу составили 30 детей такого же возраста, как и больные, без энуреза.

Диагностическое обследование включало клиническую оценку проявлений энуреза, при которой учитывалось среднее количество «мокрых ночей» в неделю. Для исследования кратковременной слухоречевой памяти и зрительной памяти использовали нейропсихологические тесты: запоминание групп по 3 слова и 5 слов; запоминание 5 фигур и 6 букв. Степень невнимательности, гиперактивности и импульсивности оценивали с помощью шкалы SNAP-IV. Кроме этого, проводили психофизиологическое исследование с помощью теста TOVA (Test of Variables of Attention) — теста непрерывной деятельности, позволяющего оценить состояние внимания и уровень импульсивности по отношению к нормативным данным для каждого возраста. Тест основан на предъявлении испытуемому в случайном порядке значимых (требующих ответной реакции) и незначимых (не требующих ответной реакции) стимулов, появляющихся на экране компьютера в виде геометрических фигур. Результаты исследования позволили количественно оценить степень невнимательности (ошибки пропуска значимых стимулов), уровень импульсивности (ошибки реагирования на незначимые стимулы), скорости переработки информации (время ответа) и устойчивости ответов (дисперсия времени ответа).

Всем детям проводили электроэнцефалографию (ЭЭГ). ЭЭГ записывали с 19 электродов, расположенных на поверхности головы в соответствии с международной системой 10—20, в состоянии покоя с закрытыми и открытыми глазами (по 3 мин). С целью контроля движения глаз выполняли запись электроокулограммы (ЭОГ).

Рутинный анализ ЭЭГ состоял в оценке уровня зрелости биоэлектрической активности мозга и соответствия ее характера возрасту пациента, а также в оценке тяжести изменений и их локализации.

Проводили анализ абсолютной спектральной мощности ЭЭГ. Весь интервал записи ЭЭГ делили на отрезки равной длины. Длина отрезка, представляющего собой длительность эпохи анализа, равнялась 4 с. Было установлено 50% перекрывание, каждая следующая эпоха (начиная со второй), сдвинута относительно предыдущей эпохи на половину ее длины. После разделения интервала записи ЭЭГ на отрезки (эпохи анализа) вычисления для каждого канала выполняли отдельно. Спектры ЭЭГ были рассчитаны для записей «глаза закрыты» в диапазонах тета-ритма (4—7 Гц), альфа-ритма (7—14 Гц), бета₁-ритма (14—20 Гц), бета₂-ритма (21—30 Гц).

При изучении влияния терапии пациентов разделили на основную группу (40 детей) и группу сравнения (30 детей). Для лечения детей основной группы был использован церебролизин (15 внутримышечных инъекций в дозе по 5 мл, назначаемых через день) в режиме монотерапии на фоне проведения немедикаментозных мероприятий (организация правильного режима дня, диета с ограничением приема жидкости в вечернее время). Другой терапии за этот период пациенты не получали. В группе сравнения у 30 детей с аналогичными клинико-нейрофизиологическими показателями, родители которых отказались от проведения курса фармакотерапии, лечение ограничили только комплексом немедикаментозных мероприятий.

Повторную оценку количества «мокрых ночей», шкалы SNAP-IY и показателей памяти проводили сразу после окончания курса лечения и через 30 сут после окончания курса, а психофизиологического и ЭЭГ-исследований — однократно после окончания терапевтического курса.

Статистический анализ осуществляли с применением программного пакета Statistica 6.0 for Windows. Использовали такие методы статистического анализа, как проверка гипотез о различии между групповыми средними арифметическими значениями с помощью двухсторонних t-тестов Стьюдента для независимых либо зависимых выборок, статистический анализ данных ЭЭГ с помощью двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений с факторами: номер пробы (до и после курса лечения; число уровней — 2) и локализация электродов. Для проверки гипотезы об эффекте лечения по динамике клинических показателей применяли парный критерий Вилкоксона (критерий для парных наблюдений). Для оценки доли пациентов, отреагировавших на лечение, использовали критерий χ². Данные считали достоверными при p<0,05.

Среднее количество актов мочеиспускания во сне («мокрых ночей») в неделю у обследованных детей составило 4,3±1,5 (табл. 1).

Клинические проявления у 51 (72,9%) ребенка из наблюдаемой группы соответствовали диагностическим критериям синдрома дефицита внимания с гиперактивностью — СДВГ (F.90.0). При этом в 20 (28,6%) случаях отмечен тип СДВГ с преобладанием невнимательности, а в 31 (44,3%) — комбинированный тип СДВГ.

Показатели шкалы SNAP-IV (гиперактивность и, особенно, невнимательность) в наблюдаемой группе оказались значительно выше, чем в контрольной. Кроме того, у детей с энурезом были выявлены сниженные показатели слухоречевой и зрительной памяти (см. табл. 1).

Результаты психофизиологического исследования TOVA показали у большинства пациентов в наблюдаемой группе выраженное повышение показателей невнимательности по сравнению с пациентами контрольной группы, при этом достоверных различий по показателям импульсивности не зарегистрировано (табл. 2).

Визуальный анализ ЭЭГ выявил, что у большинства пациентов наблюдаемой группы в затылочно-теменных отведениях регистрировался заостренный, слабо модулированный или немодулированный α-ритм, амплитудные показатели по сравнению с данными ЭЭГ контрольной группы были выше, у некоторых пациентов (21%) значительно превышали нормативные показатели. У большинства пациентов (79%) отмечены эпизоды синхронизации ритмики в α-диапазоне или тенденция распространения основного ритма на передние отделы коры больших полушарий мозга. На фоне закрытых глаз регистрировали диффузные заостренные волны, с преобладанием по количеству в затылочно-теменных отведениях и у большинства пациентов наблюдаемой группы с полифазными потенциалами амплитудой более 100—150 мкВ.

Результаты количественной ЭЭГ, представленные на рис. 1, свидетельствовали

При повторном обследовании после окончания курса лечения в основной группе признаки улучшения зарегистрированы у 32 (80,0%) детей, что статистически достоверно отличалось от результатов группы сравнения, в которой признаки улучшения были отмечены только у 13 (43,3%) детей (р<0,01). Необходимо отметить, что у детей основной группы уменьшились проявления профундосомнии. В течение курса лечения уменьшилось количество «мокрых ночей». Зарегистрировано, что среднее количество «мокрых ночей» в неделю в данной группе через 1 мес после лечения уменьшилось более чем в 2 раза. При этом в 23 (57,5%) случаях отмечена ремиссия в течение наблюдаемого месяца после окончания лечения. Положительной динамики не было у 8 (20,0%) пациентов.

По словам родителей, дети стали усидчивее во время занятий в школе и при выполнении домашних заданий, меньше отвлекались во время уроков, быстрее справлялись с заданиями. Оценка состояния с помощью шкалы SNAP-IV после курса лечения показала выраженное снижение показателей невнимательности и незначительное изменение показателей гиперактивности. При катамнестическом обследовании (на 60-е сутки) отмечено, что полученные клинические результаты не ухудшались у абсолютного большинства детей с зарегистрированным ранее улучшением (табл. 3).

Переносимость терапии в исследуемой группе можно в целом охарактеризовать как хорошую. В 7 (17,5%) случаях регистрировали умеренное повышение гиперактивности, прошедшее после окончания курса лечения, еще в 3 (7,5%) случаях — трудности при засыпании. На момент катамнестического обследования (60-е сутки) данная симптоматика не отмечена. Других побочных явлений не было.

Результаты повторного психологического исследования показали улучшение показателей слуховой и зрительной памяти. Так, после курса церебролизина достоверно увеличился объем как слуховой, так и зрительной памяти. После лечения детям требовалось меньшее количество воспроизведений (см. табл. 3).

Повторное психофизиологическое исследование после курса церебролизина выявило статистически достоверное уменьшение невнимательности. Достоверных изменений импульсивности не зарегистрировано (табл. 4).

При визуальном сравнении ЭЭГ до и после курса церебролизина регистрировали следующие положительные изменения на фоне закрытых глаз: снижение амплитуды фоновой ЭЭГ, уменьшение количества заостренных волн, полифазных потенциалов в затылочно-теменных отведениях обоих полушарий. Уменьшение индекса α-ритма в лобно-центральных отведениях обоих полушарий. Появления эпилептиформной активности после курса церебролизина не отмечено.

На фоне закрытых глаз в основной исследуемой группе после проведенного лечения получено статистически достоверное (р<0,05) снижение спектров мощности α-диапазона в лобно-центральных отведениях обоих полушарий, больше правого. Также, как видно на рис. 2, было

При повторном обследовании в группе сравнения признаки улучшения зарегистрированы у 13 (43,3%) детей. В течение курса лечения отмечено незначительное уменьшение количества «мокрых ночей». При этом в 2 (15,0%) случаях наблюдали ремиссию в течение месяца после окончания лечения. Положительной динамики не отмечено у 17 (56,7%) пациентов.

Изменений в ходе выполнения школьных занятий не было. Оценка состояния с помощью шкалы SNAP-IV после курса лечения не показала достоверных изменений. Также не отмечено изменений показателей памяти (см. табл. 3).

По мнению Ю.А. Фесенко [26], энурез представляет собой не моносимптомное заболевание, а сложный комплекс тесно связанных симптомов, составляющих целостный синдром. В него входят: 1) непроизвольное мочеиспускание во сне; 2) нарушение процесса сна; 3) изменение двигательной активности днем; 4) нарушение эмоционально-волевого поведения; 5) неадекватное отношение к своему дефекту; 6) терапевтическая резистентность; 7) самопроизвольное излечение.

Коморбидность СДВГ и энуреза была неоднократно исследована ранее, при этом акцент делался на выявление случаев энуреза у детей с СДВГ. Так, Н.Н. Заваденко и Н.М. Колобова [27] выявили энурез у 14% мальчиков и 12% девочек с СДВГ. Проведенные нами исследования [25] показали, что у детей c СДВГ (старше 5 лет) энурез отмечался в 26% случаев. По мнению D. Baeyens и соавт. [28], наличие СДВГ является фактором, способствующим продлению энуреза. L. Kovacevic и соавт. [29] отмечают большую степень тяжести энуреза у детей с СДВГ по сравнению с детьми без СДВГ. Результаты настоящего исследования показали, что СДВГ встречается в группе детей с энурезом более чем в 70% случаев, что значительно выше, чем в популяции, где средние оценки распространения СДВГ лежат в пределах 4—10% [30—32]. Оценка состояния детей с помощью шкалы SNAP-IV и психофизиологического исследования свидетельствует о значительных нарушениях внимания у детей с энурезом. Кроме этого, дети с энурезом характеризуются нарушением памяти.

Как видно из изложенных выше данных, для большинства пациентов наблюдаемой группы характерен дефицит неспецифической активации со стороны ретикулярной формации (наличие синхронизаций в α-диапазоне в центрально-теменных отделах коры головного мозга). Недостаточная активация определенных зон коры головного мозга оказывает влияние на формирование различных компонентов внимания, его низкую устойчивость, дефицит уровня мотивации в выполнении когнитивных задач. Также описанные изменения, характерные для исследуемой группы, указывают на дефицит активирующих влияний и преобладание синхронизирующих влияний таламических структур, следствием чего является недостаточный уровень активации корковых структур. В целом выявленные ЭЭГ-изменения можно расценивать как проявление морфофункциональной незрелости головного мозга.

Учитывая наличие коморбидных когнитивных нарушений у детей с энурезом, в лечении данной патологии представляется целесообразным применение цитопротективных препаратов. К данной группе лекарственных средств относится и церебролизин. Механизм его действия подобен естественным нейротрофическим факторам. Церебролизин является препаратом с доказанной нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения. В литературе мы нашли одно упоминание об использовании церебролизина в лечении энуреза [33].

Результаты проведенного нами исследования показали, что церебролизин является эффективным средством лечения ночного энуреза у детей. Улучшение получено у большинства детей, получавших лечение. На фоне лечения было отмечено достоверное уменьшение количества «мокрых ночей». Церебролизин оказывал у данных детей активизирующее, «пробуждающее» влияние. Наряду с этим на фоне приема церебролизина происходило значительное улучшение внимания и достоверное снижение гиперактивности. Следует также отметить значительное улучшение показателей памяти на фоне лечения. Полученные в данной исследуемой группе позитивные изменения достоверно отличались (р<0,05) от результатов, полученных в группе сравнения.

Результаты психофизиологического исследования TOVA подтвердили клинические данные о снижении невнимательности после курса церебролизина, при этом не было отмечено увеличения количества ложных тревог, отражающих повышение импульсивности.

Анализ реорганизации ведущего ЭЭГ-паттерна после курса церебролизина подтвердил результаты клинических исследований в динамике и свидетельствовал о значительном снижении выраженности проявлений функциональной незрелости структур головного мозга пациентов после лечения. Необходимо отметить, что ни в одном случае применение церебролизина не привело к появлению эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Катамнестическое наблюдение показало, что полученные в ходе исследования положительные изменения имели тенденцию к дальнейшему улучшению. Данный факт можно объяснить позитивным влиянием церебролизина на нейропластичность.

Таким образом, можно сделать вывод об эффективности применения церебролизина в лечении ночного энуреза у детей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: chutko5@rambler.ru; https://orcid.org/ 0000-0002-1065-98