В связи с общей тенденцией к постарению населения в мире прогнозируется увеличение численности пациентов с деменциями. В 2013 г. в мире насчитывали 44 млн пациентов с деменцией, и по прогнозам данная цифра к 2030 г. увеличится до 76 млн, а к 2050 г. — до 130 млн [1]. По мере прогрессирования заболевания пациенты утрачивают дееспособность, требуют постоянного надзора, нуждаются в помещении в специализированные учреждения по уходу либо в психиатрические стационары, что обусловливает огромные экономические затраты [2]. Несмотря на то что ключевым признаком любого дементирующего заболевания является утрата когнитивных функций, в течение заболевания могут развиваться аффективные и другие психические нарушения, в том числе психотические. На поздних стадиях именно эти психопатологические синдромы являются инвалидизирующими и в значительной степени влияют на качество жизни не только пациентов, но и их родственников и патронирующих лиц. Следует отметить, что психические нарушения, проявляющиеся возбуждением и агрессией, могут наносить физический вред как самому больному, так и людям, которые его окружают, приводя к травматизации и увеличивая риски летального исхода [1—3]. Частота развития различных психических нарушений, сопряженных с деменцией, по данным литературы [4—7], представлена в таблице.

Далее в статье заявленная тема рассматривается на примере болезни Альцгеймера (БА).

Частота депрессии при БА колеблется от 25 до 75% [8—10]. Необходимо отметить, что выявление депрессии у пациентов с деменцией представляется сложной клинической задачей, так как по мере когнитивного снижения критика уменьшается, а оценка аффективного статуса ухаживающими лицами во многом зависит от общей степени дистресса, а также личностных особенностей самого патронирующего лица. Некоторые исследователи [7], учитывая трудности оценки депрессии, для выявления аффективных нарушений используют пробную терапию антидепрессантами. Несмотря на то что депрессия не коррелирует со степенью тяжести когнитивного дефицита, неоспоримым является тот факт, что пациенты с депрессией хуже выполняют нейропсихологические тесты. Появление депрессии, как правило, приводит к более значительному ухудшению качества жизни и снижению повседневной активности пациента, более быстрому когнитивному снижению [1]. По некоторым данным [11], депрессия увеличивает также риск перехода умеренного когнитивного расстройства (УКР) в деменцию.

Традиционно депрессию связывают с дисфункцией серотонинергической системы [12, 13]. Однако в развитие депрессии вовлечены и другие нейромедиаторные системы, в частности холинергические, что подтверждается снижением уровня ацетилхолина в дорсолатеральной префронтальной коре [1]. Было показано [14, 15], что в отличие от пациентов с БА без аффективных нарушений, у пациентов с сопутствующей депрессией, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), отмечена гипоперфузия в левой лобной доле, а благодаря позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) удалось выявить двустороннее снижение метаболизма глюкозы в префронтальной коре. Ассоциированная с симптомами депрессии атрофия была выявлена в нескольких регионах префронтальной коры, а также в височной доле, при этом имела место корреляция депрессии с объемом серого вещества левой височной доли [16]. Кроме того, выявлена [17] связь депрессии с изменениями белого вещества лобной, височной и теменной долей.

Возникающие у больных деменцией психомоторное возбуждение и агрессия могут представлять непосредственную угрозу как для самого пациента, так и для ухаживающих за ним лиц. При Б.А. они могут быть связаны со степенью тяжести когнитивных нарушений, являться предиктором неблагоприятного течения заболевания и его исхода. Наиболее четкая связь прослеживается между выраженностью деменции и тяжестью психомоторного возбуждения и вербальной агрессии [18].

Одной из теорий развития возбуждения и агрессии является серотонинергический дисбаланс, который отмечается преимущественно в префронтальной коре. Подтверждение серотонинергической гипотезы было получено при изучении генетического полиморфизма серотониновых рецепторов, отмеченного у пациентов с БА, имеются данные о снижении функции серотонинного транспортера у пациентов с возбуждением/агрессией в отличие от пациентов без подобных проявлений [19]. Кроме того, у пациентов с агрессией отмечено снижение ацетилхолинтрансферазы в лобной и височной коре, что позволяет рассматривать холинергический дисбаланс как еще один возможный патофизиологический механизм нарушения поведения при деменции. Еще одним нейромедиатором, который может рассматриваться как нейробиологическая основа развития возбуждения и агрессии, является дофамин [7]. Так, полиморфизм аллелей дофаминергических рецепторов напрямую связан с развитием поведенческих, а также психотических нарушений. Причем вовлечение различных рецепторов может опосредовать клиническое своеобразие психических проявлений: так, гетерозиготность по аллелю D1 более часто приводит к развитию возбуждения, а также галлюцинаций, а по аллелю D3 — к появлению бредовых нарушений, что может быть ключевой основой понимания гетерогенности клинических проявлений деменции и индивидуальных особенностей в каждом конкретном случае [20]. Кроме того, показана тесная связь развития поведенческих нарушений и активности глутаматергических систем, что подтверждают не только данные исследования нейрохимического дисбаланса, но и развитие эпизодов возбуждения у пациентов в ответ на назначение препаратов классического ноотропного спектра, механизм действия которых более тесно связан с высвобождением возбуждающего нейротрансмиттера глутамата [3]. Повреждение голубоватого пятна, показанное в одном из исследований у пациентов с агрессивным поведением, позволяет предположить влияние снижения уровня эпинефрина либо дисфункцию адренергических рецепторов как одну из возможных причин развития возбуждения у пациентов с деменцией [21]. Необходимо отметить, что появление и тяжесть проявлений возбуждения непосредственно связаны с ключевыми патогенетическими механизмами развития БА, аккумуляцией амилоида — Аβ42 (сенильные или амилоидные бляшки), а также уровнем гиперфосфорилированного тау-белка (нейрофибриллярные клубки в плазме нейронов). Это позволяет рассматривать возбуждение как своего рода независимый маркер степени тяжести и прогрессирования заболевания [22]. К субстратам возбуждения и агрессии можно отнести лобную кору и поясную извилину, кроме того, показана вовлеченность островковой доли, миндалины и гиппокампа [23].

Апатия характеризуется снижением мотивации, целеориентированного мышления, эмоций и поведения. Сочетание когнитивного снижения с апатией предрасполагает к более быстрому прогрессированию заболевания. Апатия часто сочетается с депрессией, однако может быть и самостоятельным психопатологическим синдромом [7]. Так, в одном из когортных исследований [24] у больных БА сочетание апатии и депрессии было выявлено в 30,2% случаев, при этом апатия как самостоятельное проявление отмечена у 41,6% пациентов, уступая по частоте только депрессии (49%) [24]. Частое сочетание с депрессией позволяет предположить сходство патогенетических механизмом развития этих двух состояний.

Апатия и депрессия характеризуются гипофронтальностью, а также ГАМКергическим нейромедиаторным дисбалансом. Современные методы нейровизуализации связывают появление апатии с гипометаболизмом в орбитомедиальных отделах левой префронтальной коры, при том что депрессия преимущественно связана с дорсолатеральными отделами [7, 25]. Гипофронтальность при апатии может быть непосредственно связана с патогенетическими механизмами развития Б.А. Об этом свидетельствуют данные, касающиеся корреляции синдрома с количеством амилоидных бляшек, выявляемых на ПЭТ в лобной коре [25]. Есть также данные о связи апатии с поражением серого вещества и более значительной атрофией теменной коры у пациентов БА с апатией в сравнении с больными, не имеющими данного проявления [26], однако эти наблюдения не получили подтверждения.

Значительно больше данных имеется о связи апатии с поражением белого вещества — так, наличие апатии связывают с более значимым поражением колена мозолистого тела, а оценка по нейропсихологическим шкалам негативно коррелирует с размерами мозолистого тела, правого продольного пучка, поясной извилины [27]. Апатию и депрессию часто рассматривают в рамках единого аффективного спектра расстройств.

В литературе апатия рассматривается как наиболее четкий предиктор конверсии амнестического типа УКР в деменцию альцгеймеровского типа, а депрессия — как предиктор такой трансформации при сосудистых заболеваниях. Различия апатии и депрессии проявляются и в большем влиянии апатии на скорость прогрессирования заболевания, что в меньшей степени выражено при депрессии [11].

Психотические нарушения, включающие бред и галлюцинации, являются наиболее тяжелыми, опасными и инвалидизирующими расстройствами, предиктором более тяжелого и быстро прогрессирующего когнитивного снижения при БА [29] и летального исхода [1, 2, 7, 28].

Считают [29], что психотические синдромы, наблюдающиеся у 7,8% пациентов, ассоциированы с дисфункцией серотонинергических систем, в частности с генетическим полиморфизмом серотониновых рецепторов, а также с дисфункцией серотонинового транспортера в ЦНС. В некоторых работах [30] были получены данные о том, что наличие бреда и галлюцинаций связано с более высокими показателями гиперфосфорилированности тау-белка и генерализованной таупатией, что позволяет расценивать эти психотические симптомы как коррелят более тяжелого течения нейродегенеративного процесса.

Бредовые расстройства отмечены у 27% пациентов с Б.А. Они коррелируют с нарушением памяти и повседневной активности больных и ассоциированы с двусторонним гипометаболизмом в дорсолатеральных отделах правой лобной области, орбитофронтальной коре, а также в теменных долях. Наличие галлюцинаций ассоциировано с двусторонним снижением метаболизма глюкозы в теменных долях и не коррелирует с тяжестью мнестических нарушений [31]. Исследования с использованием ПЭТ демонстрируют различные изменения в нейрональной активности у пациентов с психотическими нарушениями, которые специфичны в зависимости от типа нарушений. Так, у пациентов с бредом преследования отмечена гипоперфузия в области предклинья (precuneus) теменной доли, а также гиперперфузия в области островка и таламуса, при этом другие варианты бредовых расстройств не имели столь специфичных изменений по данным ПЭТ [32, 33]. Еще одним из возможных патогенетических механизмов развития психотических нарушений является дисфункция дофаминергических и холинергических систем, что подтверждается данными о выявленном у пациентов с БА с психотическими нарушениями нарушений в гене дофаминоксидазы, А (ДОА), а также мускариновых рецепторов в орбитомедиальных отделах лобной коры [7].

Назначение терапии пациентам с разными психическими нарушениями — поведенческими, аффективными, психотическими — требует учета ряда факторов. Во-первых, необходима точная оценка самого клинического синдрома и доминирующих в нем симптомов. Несмотря на то что симптоматика часто перекрывается при синдромах тревоги, возбуждения и бреда, всегда можно выделить основное «ядро» состояния, которое требует наибольшего внимания и первоочередной коррекции при подборе симптоматической терапии [1]. Большое внимание требует и возраст больных. Так, пожилой возраст пациентов, учитывая риск развития побочных эффектов, обусловливает необходимость минимизации дозировок фармакологических средств, а также количества средств симптоматической терапии. Нужно также иметь в виду, что усугубление психопатологической симптоматики может быть не только следствием основного болезненного процесса, но и проявлением соматического неблагополучия пациента или влияния факторов окружающей среды. Иногда ухаживающие лица могут служить причиной развития той или иной симптоматики [1]. Соответствующие факторы отражены на рисунке. Коррекция таких факторов должна лежать в основе нефармакологических методов лечения.

Следует обратить внимание на то, что сопутствующие соматические заболевания остаются нераспознанными более чем у трети пациентов с деменцией [35]. Болевые синдромы могут провоцировать агрессивное поведение, а адекватное купирование боли способно значительно уменьшить проявление возбуждения и агрессии вплоть до полного их купирования [36]. Психические нарушения могут быть обусловлены и полипрагмазией с отрицательными последствиями межлекарственного взаимодействия [34]. Кроме того, возбуждение и агрессия пациента могут индуцироваться ограничением речевого контакта и неспособностью больного обозначать собственные нужды и удовлетворять их [1]. Преморбидные особенности личности, степень реагирования, устойчивость к стрессам, а также сопутствующие психические заболевания — большое депрессивное расстройство, биполярные нарушения и прочие и, соответственно, их лекарственная коррекция в течение жизни — все это может способствовать проявлению рассматриваемых в данной статье психических расстройств, возникающих на этапе деменции. Однако этот вопрос требует более детального изучения [34].

Пациенты с деменцией очень зависимы от ухаживающих за ними лиц, учитывая постепенную утрату бытовой автономии и неспособность к самостоятельной жизни. Верно и обратное: состояние ухаживающих лиц во многом определяется пациентом с деменцией — степенью тяжести его когнитивного дефицита, сопутствующими психотическими проявлениями, невозможностью вербального общения и, в целом, степенью нагрузки по уходу. Так, депрессия выявляется у 23—85% ухаживающих за пациентом лиц, а тревожные расстройства — у 16—45% [35]. Психологическое неблагополучие патронирующих лиц может приводить к усугублению симптоматики у пациентов с деменцией за счет копирования поведения и реакции, кроме того, сопутствующая депрессия родственников может приводить к снижению внимания и недооценкe некоторых симптомов, которые могут развиваться у пациента, т. е. к нарушению интеграции пациента с окружающей средой, снижая качество ухода [36]. Коррекция нарушений, развивающихся у родственников больных, создание групп поддержки, формирование правильного уровня ожидания могут быть дополнительными факторами, способными улучшить психологическое состояние пациента.

Резко сниженная толерантность к стрессовым ситуациям, неадекватность поведенческих реакций и трудности в восприятии большого количества стимулов определяют значимость факторов окружающей среды в поддержании спокойствия пациента и профилактике поведенческих и психотических нарушений [1]. Развитие психомоторного возбуждения и агрессии может быть реакцией больного даже на минимальные изменения обстановки вокруг него. Яркие цвета в декоре, громкие звуки, повышенные тона в голосе могут провоцировать и усугублять раздражение пациента, а их устранение способствовать обратному развитию такого состояния без дополнительной коррекции. Имеет значение также учет культурологических и религиозных предпочтений пациента, который поможет создать вокруг больного комфортную среду, что позволит максимально долго поддерживать спокойное состояние пациента [1, 34, 36].

Несмотря на то что нефармакологические методы являются наиболее предпочтительными в коррекции психических расстройств, выраженность их и стабильность соответствующей симптоматики требуют назначения лекарственной терапии. Выбор препарата должен базироваться на знании нейромедиаторного дисбаланса, лежащего в основе развития того или иного психопатологического синдрома. При подборе доз следует придерживаться медленного титрования дозы до минимального эффективного уровня.

Ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) и мемантин в различных исследованиях у пациентов с БА и другими формами деменции не только способствовали изменению траектории когнитивного снижения, но также противодействовали развитию сопутствующих психических нарушений. Если присоединение поведенческих и психотических нарушений происходит на фоне приема базисных антидементных средств, то следует рассмотреть возможность повысить их дозу, перейти от монотерапии к комбинированной терапии (например, сочетание ИХЭ и мемантина) или добавить средства чисто симптоматического действия (например, нейролептик или антидепрессант) [1, 6, 34].

Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) у пациентов с деменцией ограничено в связи с опасностью холинолитического действия, что может усугублять когнитивное снижение и провоцировать развитие поведенческих расстройств и психотических нарушений. Наряду с этим были получены обнадеживающие данные при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), оказывающих положительное действие в отношении депрессии и возбуждения при относительно хорошей переносимости [39]. Наиболее изученными с позиции доказательной медицины являются сертралин (в дозе 100 мг/сут) и циталопрам (до 30 мг/сут) [40]. Назначение циталопрама в дозе 30 мг в сутки оказывало положительное действие не только на симптоматику депрессии, но и на возбуждение, что является важным дополнительным эффектом, учитывая безопасность СИОЗС в сравнении с другими потенциальными средствами для купирования ажитации (антипсихотики, бензодиазепины) [34, 39]. Более того, циталопрам приводил к улучшению по шкале общего клинического впечатления (CGI), а также способствовал снижению степени выраженности дистресса у родственников [41]. Из побочных эффектов следует выделить возможное удлинение интервала QT на ЭКГ, рвоту, желудочное кровотечение, а также увеличение уровня тревоги у пациентов с исходно высоким тревожным фоном.

При рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях вальпроата натрия и его производных не было отмечено его положительного влияния на поведенческие симптомы у пациентов с деменцией. Вместе с тем при исследовании карбамазепина с продолжительностью наблюдения менее 6 нед был выявлен положительный эффект в отношении психомоторного возбуждения [34]. Однако маленькая выборка и короткий период проспективной оценки требуют дальнейшего изучения эффективности указанного средства. Из возможных негативных эффектов нормотимиков следует отметить непосредственное негативное влияние карбамазепина на когнитивные функции, а также гепатотоксичность. Отрицательные эффекты производных вальпроевой кислоты, включающие тремор, токсическое повреждение печени и поджелудочной железы, негативное влияние на когнитивные функции, при отсутствии подтвержденной клинической эффективности ограничивают их применение у пациентов с деменцией [34].

Эффективность бензодиазепинов в отношении поведенческих и психотических симптомов не доказана, что, учитывая относительно высокий риск побочных эффектов, не позволяет их рассматривать в качестве оптимальной стратегии лечения, за исключением ситуации острых психозов, что, однако, также требует осторожности. Из побочных эффектов можно назвать излишнюю седацию, падения с последующей травматизацией, угнетение дыхательного центра, парадоксальные реакции [34].

В нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не удалось показать достоверного эффекта на поведенческую и психотическую симптоматику. В одной из работ [34] тем не менее было установлено, что назначение галоперидола достоверно уменьшает проявления возбуждения и агрессии. Однако осталось неясным, насколько данное действие «перевешивало» побочные эффекты препарата (экстрапирамидные симптомы и выраженная седация). В метаанализе [34] 15 рандомизированных исследований, направленных на изучение влияния атипичных нейролептиков и включавших более 5000 пациентов с деменцией, показаны положительный эффект арипипразола и рисперидона и отсутствие какого-либо эффекта оланзапина. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии кветиапина, однако результаты его исследования плохо систематизированы, что не позволило их включить в метаанализ [34]. Еще один метаанализ, включавший 42 плацебо-контролируемых исследования и более 400 пациентов, показал, что прерывание терапии в связи с неэффективностью было наименьшим в группе оланзапина и рисперидона, а в группе кветиапина данный показатель оказался сопоставимым с эффектом плацебо.

Несмотря на относительно доказанную эффективность использования нейролептиков для купирования поведенческих и психотических нарушений, по данным систематизированных обзоров и метаанализов, наибольшие проблемы возникают при оценке их безопасности. При назначении антипсихотиков был установлен повышенный риск кардиоваскулярных осложнений (инфарктов и инсультов, и соответственно увеличенный риск летальных исходов). Это обозначило нежелательность применения данной группы препаратов у пожилых людей, причем следует отметить, что несмотря на более благоприятный профиль безопасности, исходно заявленный у атипичных нейролептиков, риск сосудистых осложнений у них оказался даже выше, чем при применении типичных антипсихотиков [34]. В целом изучение риска летальности на фоне назначения нейролептиков показало увеличение в 1,7 раза в сравнении с группой плацебо [1, 34]. Из прочих нежелательных явлений следует отметить усугубление постуральных нарушений с частыми падениями, экстрапирамидные нарушения, негативное влияние на когнитивные функции, удлинение интервала QT на ЭКГ, а также выраженный седативный эффект, что нарушает мобильность пациента, затрудняет уход за ним и приводит в еще большему снижению повседневной активности.

Тем не менее в ряде случаев использование нейролептиков бывает крайне необходимым, в связи с чем встает вопрос выбора препарата, который в первую очередь должен базироваться на тщательном взвешивании риска и пользы. Одним из таких средств может быть алимемазин (тералиджен), который был синтезирован почти 60 лет назад и за годы своего существования показал эффективность и безопасность его использования по нескольким показаниям [42—45]. По химическому строению алимемазин близок в дипразину, веществу с преимущественно антигистаминным действием, и левомепромазину, нейролептику фенотиазинового ряда, что и определяет особенности профиля его действия: нейролептик с дополнительным антигистаминным эффектом [42]. Помимо типичного действия на дофаминергические системы (алимемазин селективно блокирует только D₂-рецепторы, чем обусловлено его относительно мягкое действие), препарат влияет на серотонинергические системы, а также обладает очень мягким адренолитическим действием. Подобный профиль нейромедиаторного действия благоприятен у пациентов с деменцией при развитии у них психических нарушений.

Алимемазин может способствовать купированию возбуждения за счет снижения дофаминергических влияний, а также за счет влияния на серотонинергическую систему, относительная гиперактивность которой может быть ключевым звеном развития поведенческих и психотических расстройств. Кроме того, показано положительное действие алимемазина на проявления тревожной депрессии (сбалансированные и стимулирующие антидепрессанты в данном случае могут усугублять тревогу).

Анксиолитический эффект алимемазина (тералиджен) может быть востребован также при лечении пациентов с навязчивыми состояниями и фобическими расстройствами, для коррекции нарушений сна и поведенческих нарушений в ночное время при инверсии цикла сон—бодрствование. Короткий период полувыведения препарата (5 ч) снижает риски кумулятивного эффекта и гепатотоксичности. Умеренное по сравнению с другими типичными нейролептиками адренолитическое действие не приводит к резкому снижению артериального давления, что может быть предпочтительно у пожилых лиц, у которых часто отмечаются ортостатическая гипотензия и нестабильность А.Д. Таким образом, алимемазин может быть рекомендован для коррекции психомоторного возбуждения и агрессии, если нефармакологические меры не оказали должного эффекта, а также для коррекции депрессии с тревожными расстройствами, в качестве гипногогического средства и при легких психотических проявлениях (при исключении случаев ДТЛ).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.