Церебральный инсульт вследствие распространенности и последствий является важной причиной стойкой инвалидизации и относится к категории социально значимых заболеваний [1—3]. Согласно прогнозу ВОЗ, к 2020 г. заболеваемость инсультом возрастет на 25% (до 7,6 млн человек в год), несмотря на совершенствование методов профилактики. Внедрение в клиническую практику новых методов реперфузионной терапии и комплексной нейропротекции пока не позволяет существенно снизить число пациентов с очаговым неврологическим дефицитом (80%), включая синдром афазии (СА). Ишемический инсульт (ИИ) является ведущей причиной С.А. Частота постинсультного СА при ИИ составляет 21—42% в госпитальной популяции [4—6]. У пациентов с СА преобладают атеротромботический и кардиоэмболический подтипы ИИ, которые ассоциированы со стойким неврологическим дефицитом [4—6]. Первые 3 мес после ИИ имеют решающее значение для восстановления речевых функций [7—9]. Вероятность спонтанного регресса СА значительно уменьшается на протяжении первого года заболевания [9]. В позднем восстановительном периоде ИИ при отсутствии адекватного лечения формируются стойкие речевые расстройства. Отсутствие регресса СА в восстановительном периоде ИИ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом заболевания, связанным с риском летального исхода, депрессией, малым регрессом неврологического дефицита, инвалидизацией, требующей постоянной посторонней помощи [2, 3, 9—12].

Пациенты с СА составляют значительную часть больных с И.И. Частые неблагоприятные функциональные исходы заболевания среди пациентов с когнитивными нарушениями, в том числе с СА, оборачиваются значимыми социально-экономическими потерями. Повышение эффективности лечения таких пациентов, разработка новых методов терапии, нейрореабилитации относятся к актуальным проблемам современной медицины. Внедрение новых высокотехнологичных методов неинвазивной функциональной нейровизуализации, таких как функциональная МРТ (фМРТ), в клиническую и исследовательскую практику позволило расширить представление об организации речевой функции в норме и исследовать пластичность мозга при регрессе постинсультной афазии in vivo на качественно ином структурном и функциональном уровне. фМРТ позволяет картировать источники мозговой активности с пространственным разрешением в несколько миллиметров. При этом фМРТ-сигнал является непрямым измерением активности нейронов и опосредован нейроваскулярным взаимодействием [13]. Наиболее изучаемым при фМРТ-сканировании является сигнал, зависящий от уровня оксигенации крови, — BOLD (англ.: blood oxygenation level-dependent contrast), который обратно пропорционален локальному содержанию в крови дезоксигемоглобина, являющегося парамагнетиком, в отличие от диамагнетиков — оксигемоглобина и ткани мозга [14]. Вслед за возрастанием нейронной активности и увеличением потребления кислорода кратковременно возрастает локальная концентрация дезоксигемоглобина, интенсивность BOLD-сигнала кратковременно падает, наблюдается локальное увеличение артериального мозгового кровотока, при этом содержание оксигемоглобина превышает потребность в нем, что сопровождается снижением концентрации дезоксигемоглобина в капиллярах, венулах и дренирующих венах и соответственно увеличением интенсивности BOLD-сигнала [15]. Решение проблемы повышения эффективности восстановительного лечения пациентов с СА невозможно без знаний специфики мозгового обеспечения когнитивных процессов понимания и продукции речи в норме и патологии.

Фундаментальные исследования с использованием методов неинвазивного динамического картирования головного мозга существенно расширили классические представления о структурной и функциональной организации когнитивных функций, включая речь. Исторически сложилось, что когнитивные функции связываются с определенными областями коры больших полушарий. Традиционно к структурам мозга, нормальное функционирование которых у правшей в норме критично для той или иной речевой функции (так называемые ядерные зоны) относят переднюю речевую зону Брока (треугольная и оперкулярная части нижней лобной извилины) и заднюю речевую зону Вернике (задняя треть верхней височной извилины, угловая и надкраевая извилины) доминантного полушария [16, 17]. По результатам фМРТ-исследований было получено убедительное доказательство того, что кора больших полушарий мозга взрослого человека способна к значительной функциональной реорганизации при обработке различных речевых стимулов [18—20]. Вместе с тем паттерн активации левой лобной и височно-теменной областей на речевые стимулы имеет сходное распределение с классической моделью речевой деятельности Вернике—Гешвинда [21]. Зоны Брока и Вернике, связанные с процессами понимания, семантического анализа и продукции речи у правшей, относятся к наиболее латерализованным модулям нейронных речевых сетей [19—21].

Функциональная межполушарная асимметрия в норме определяется неравнозначной активностью структур правого и левого полушарий при реализации моторных и когнитивных функций, однако она не является стабильным явлением [22]. Лобно-теменная нейрональная регулирующая сеть, связанная с когнитивной деятельностью, определяет внутриполушарные взаимодействия с определенным паттерном, характерным для каждого полушария. При обработке речевой информации дополнительное подключение нейрональной сети активного внимания вызывает активацию зон правого полушария, тогда как активация речевых зон левого полушария сопряжена с подключением так называемой дефолтной сети. Дефолтная сеть — одна из нейрональных сетей покоя, которая всегда максимально активирована в состоянии бодрствования при отсутствии внешних раздражителей. Взаимодействие между лобно-теменной регулирующей сетью и структурами мозга, связанными с речью, а также попеременное подключение двух различных нейронных сетей лежат в основе динамической межполушарной асимметрии [23, 24].

Последняя связана с временным доминированием активности структур одного из полушарий и обусловлена спецификой выполняемых когнитивных задач [19—22]. Нижнелобная область правого полушария принимает активное участие в реализации номинативной функции речи в норме при повторении новых, неизвестных ранее слов [25]. Методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявлена выраженная активация нижнелобной области правого полушария при заучивании иностранных слов, обозначающих предметы и действия. Системы нейронных корковых сетей, обеспечивающие осмысление речи, могут варьировать в зависимости от типа предъявляемых когнитивных задач [26, 27]. Экспериментальные когнитивные задачи, связанные с синтаксическим, семантическим и фонологическим анализом речи, активируют большие территории мозга: кору больших полушарий, подкорковые структуры и полушария мозжечка [19, 20, 26, 27]. Большинство фМРТ-исследований свидетельствует, что при предъявлении этих когнитивных задач отмечаются высокая активность классических доминантных, «ядерных» речевых зон и низкая активность их субдоминантных гомологов, при этом, как правило, наблюдается билатеральная активация надкраевой и угловой извилин и мозжечка [18—20, 26—29]. По данным фМРТ, речевые стимулы, в отличие от неречевых, вызывают специфическую активацию верхней височной извилины обоих полушарий [30]. Описан феномен левополушарного доминирования большой зоны височной доли при прослушивании речи как у взрослых правшей [31], так и у детей [32].

Результаты исследований с использованием фМРТ свидетельствуют о наличии распределенных нейронных сетей, способных объединять анатомически удаленные друг от друга зоны головного мозга, вовлеченные в такие психические функции, как зрительный гнозис и речь [26, 30—33]. Определение нейронных сетей, в которые включены третичные ассоциативные поля, расположенные в зоне перекрытия нескольких анализаторных систем, представляют большой интерес для клинической практики. Взаимодействие этих специфичных сетевых структур связано с обеспечением сложных речевых операций, например понимания сложных логико-грамматических структур, а также поддержанием произвольного контроля и регуляции деятельности в процессе выполнения когнитивных заданий [34]. Оценку активации ассоциативных третичных зон коры доминантного полушария проводили в исследованиях с использованием фМРТ различных экспериментальных парадигм и небольшой выборки испытуемых, что существенно снижало достоверность результатов. Широкое применение фМРТ в многочисленных научных зарубежных исследованиях, реализация международных мегапроектов «The Human Brain Project» и «Human Connectome Project» способствовали накоплению большого количества экспериментальных данных о структурной и функциональной организации локальных и распространенных нейронных сетей мозга человека в норме. Возможность одномоментного использования большого массива данных фМРТ и совершенствование математических методов анализа изображения послужило основой для метааналитических исследований определенных структур мозга в организации когнитивных функций, включая речь. В настоящее время для этих целей используется техника метааналитического моделирования связности MACM [35]. Такой анализ реализуется на основе единой базы данных BrainMap [36], интегрирующей полученные в различных исследованиях данные, что существенно повышает достоверность исходных результатов. Техника метааналитического моделирования связности MACM применялась для изучения нейронных сетей, обеспечивающих зрительный гнозис и речь [37]. Речевые парадигмы фМРТ включали пассивное чтение существительных и псевдослов, чтение слогов, называние объектов и действий по картинкам, чтение предложений, которые испытуемый должен был закончить одним словом, категоризацию зрительно предъявляемых слов. Изучение связей между отдельными участками мозга противопоставлялось подходу узкого локализационизма, отождествляющего локализацию психической функции с одной мозговой зоной. Ранее было показано, что зрительный образ слов связан с активацией определенной зоны в области затылочно-височной борозды, граничащей с левой веретенообразной (фузиформной) извилиной, область поля Бродмана (ПБ37) [38]. Поэтому моделью для изучения межфункциональных связей между речевой и гностической функциями на нейрональном уровне послужило сложно организованное ПБ37, расположенное в зоне перекрытия слуховых и зрительных анализаторных систем. Функциональная мультимодальность ПБ37 обусловлена сложной гистологической гетерогенностью этой области, периферические части которой являются переходными между новой и старой корой, тогда как центральная часть, связанная с речью, является типичной новой корой. Еще одна интересная связь выявлена между ПБ37 и поясной извилиной (ПБ32), участвующей в формировании инициативы высказывания [39], поскольку патология этой области связана со снижением спонтанной речевой активности и развитием мутизма [40], а также связь ПБ37 с премоторной областью (ПБ6), функционально вовлеченной в формирование плана и последовательности движений [41]. Также выявлено, что ПБ37 левого полушария служит узловой структурой двух отдельных нейрональных сетей.

Первая распространенная нейронная сеть, связанная с комплексом процессов обработки и понимания речи, образована структурами префронтальной области (ПБ9, 45, 46). Эта распространенная речевая нейронная сеть функционально вовлечена в процессы абстрактного мышления, инициации речевого высказывания или слова, а также обеспечивает своевременность артикуляторных переключений в экспрессивной речи.

Вторая нейронная сеть связана со зрительной перцепцией и включает структуры затылочной (ПБ19), премоторной (ПБ6) и префронтальной (ПБ47) коры. Эта нейрональная сеть связана с мнестическими процессами, зрительным восприятием и произвольным контролем выполняемой деятельности. В подтверждение функциональной многозначности ПБ37 авторы приводят такие речевые синдромы и симптомы, как аномия, амнестическая афазия, вербальные парафазии, в основе которых лежит сочетанная патология как речевых, так и гностических процессов. Сделанные авторами выводы согласуются с представлениями отечественных нейропсихологов о механизме развития номинативной амнестической афазии или оптической амнезии. В основе данного синдрома лежит распад связи между зрительными образами и их наименованиями, что приводит к номинативному дефициту, отчуждению смысла слов, функциональным описаниям слов, а также неспособности нарисовать даже простые объекты при отсутствии гностических расстройств [16, 17, 37, 39, 42].

Одним из актуальных и спорных вопросов исследований функциональной нейровизуализации при СА остается изучение вклада пораженного левого и интактного правого полушарий в восстановление функции речи [43]. В восстановительном периоде инсульта регресс СА может быть связан как с активацией зон, непосредственно окружающих зону инфаркта, так и удаленных областей левого полушария [44—48]. После И.И. в нижней лобной области левого полушария выявляются значительные нарушения номинативной функции речи. Регресс С.А., связанный с улучшением называния предметов и действий, ассоциировался с активацией задних речевых зон левого полушария [45]. На функциональную реорганизацию речевых структур мозга влияют размер, локализация и количество постинфарктных кистозно-глиозных изменений левого полушария [48, 49].

Небольшие локальные постинфарктные изменения вещества мозга связаны с постепенным регрессом СА вследствие спонтанной нейропластичности [44, 45]. Напротив, при больших постинфарктных очагах в левом полушарии анатомически симметричные структуры правого полушария (гомологи речевых зон) могут послужить лучшим субстратом для восстановления когнитивных функций, связанных с пониманием и продукцией речи. Предполагается, что регресс СА в этих случаях связан с различными механизмами постинсультной нейропластичности. Восстановление функционирования нейрональных сетей в пораженном левом полушарии связано с реорганизацией корковых полей, изменением протяженности и конфигурации активных зон, неосинаптогенезом, сопряженным с аксональным и дендритным спрутингом [50—52]. Активация ранее малоактивных нейрональных сетей речевых гомологов правого полушария, вероятно, обусловлена изменением активности синапсов и долговременным потенцированием синаптической передачи вследствие уменьшения тормозных влияний левого полушария [52, 53].

Избыточная активация гомолога пораженной зоны Брока не связана с процессом восстановления речи, так как является следствием патологического снижения процессов межполушарного (транскаллозального) торможения речевых гомологов правого полушария, характерного для нормы [54—56]. Отечественными исследователями установлено, что дополнительная активация правой височной области, наблюдаемая у пациентов с грубой моторной афазией при речевых фМРТ-парадигмах, включающих называние действия по предъявляемым картинкам, связана с возрастанием количества семантических ошибок. Данные проявления номинативного дефицита выражались в вербальных парафазиях, например «играет» вместо «жонглирует». Все действия, изображенные на рисунках, имели высокую устойчивость номинации, а соответствующие глаголы были уравнены по лингвистическим параметрам, поэтому произношение любого глагола, отличного от целевого, расценивалось в качестве ошибки (вербальная парафазия). Успешный лексико-семантический поиск наблюдался при активации левых височных областей у пациентов с комплексной моторной и акустико-мнестической афазией средней тяжести [57]. Эти результаты согласуются с результатами ряда исследований с использованием фМРТ, в которых показано, что успешное выполнение речевых заданий коррелирует с активацией речевых зон, в частности нижней лобной извилины левого полушария, а активация правого полушария, особенно задней его части, связана с более выраженным номинативным дефицитом [44, 58, 59].

При сопоставлении характеристик BOLD-ответа между пациентами с хорошим восстановлением функций речи и отсутствием регресса СА в позднем восстановительном периоде ИИ была установлена неэффективность активации речевых гомологов правого полушария для регресса СА [60]. Последующие исследования показали, что при СА активация нижнелобной области и островка правого полушария отражает эффективную функциональную реорганизацию речевых зон, связанную с улучшением номинативной функции речи [25]. Также установлено, что активация правополушарных гомологов зоны Вернике отражает эффективную реорганизацию коры больших полушарий. У пациентов с сенсорной афазией был получен фМРТ-эквивалент вызванного потенциала негативности рассогласования в ответ на последовательности слогов речи «ба» и «па», предъявляемых в случайном режиме. Достоверная активация слуховой зоны коры наблюдалась только в правом полушарии, которая положительно коррелировала со степенью сохранности речи. Степень активации гомологов зоны Вернике была существенно меньше по объему и интенсивности по сравнению с нормой [61].

На основании результатов фМРТ-исследований при постинсультной афазии предложено три модели нейропластичности, лежащие в основе восстановления функции речи у взрослых: 1) наиболее эффективная функциональная реорганизация, обусловленная активацией ткани, окружающей очаг или соседних с очагом поражения областей левого полушария; 2) эффективная функциональная реорганизация, связанная с активацией речевых гомологов правого полушария; 3) неэффективная функциональная реорганизация (тормозящая восстановление речи), связанная с активацией речевых областей правого полушария [25, 50, 54, 62—64].

Современная патогенетическая модель нарушения эффективной нейропластичности при отсутствии регресса СА включает избыточную активацию гомологов речевых зон правого полушария, что в свою очередь оказывает негативное, тормозное влияние на интактные нейроны, окружающие очаг или на соседние области левого полушария, тем самым нарушая восстановление речи [64, 65]. Эта патогенетическая модель дала обоснование целому ряду исследований подавления избыточного функционирования гомологов речевых зон правого полушария и стимуляции речевых зон левого полушария при помощи транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) [66, 67]. Вместе с тем вопрос о функциональном взаимодействии и оптимальной реорганизации структур правого и левого полушарий в восстановительном периоде ИИ требует дальнейших исследований [43, 68].

Большинство клинических наблюдений фМРТ, в которых используются различные речевые стимулы, относятся к проспективным когортным исследованиям с включением небольшого числа пациентов в позднем восстановительном периоде ИИ (>6 мес). Для изучения постинсультной нейропластичности мозга и особенностей регресса СА в разные периоды заболевания представляется актуальным проведение длительных динамических фМРТ-наблюдений пациентов, стратифицированных по факторам риска, патогенетическому варианту ИИ и клиническим характеристикам. В настоящее время проведено ограниченное число подобных лонгитудинальных фМРТ-исследований [69—71].

Анализ динамики активации коры больших полушарий мозга в остром (0—4; 12—14 сут) и восстановительном (4—12 мес) периодах заболевания по данным фМРТ проведен в 2006 г. D. Saur и соавт. [70]. В исследование включены пациенты с первым завершенным полушарным ИИ. В острейшем периоде инсульта, на 0—4-е сутки ИИ, наблюдалась слабая активация левой нижней лобной извилины, которая достоверно коррелировала с максимальной тяжестью СА по данным нейропсихологического тестирования. При следующем фМРТ сканировании, на 12—14-е сутки ИИ была выявлена реорганизация нейронной сети со смещением кластеров активации в правое полушарие: в область правой нижней лобной извилины (гомологи зоны Брока) и в дополнительную моторную кору на медиальную поверхность полушария (ПБ6). Этот фМРТ-паттерн тесно коррелировал с положительной динамикой направленного восстановления экспрессивной и импрессивной речи. Через 4—12 мес после ИИ отмечался следующий этап реорганизации нейронной сети со смещением паттерна активации в левое полушарие. Локализация речевых зон и пространственное распределение нейронной сети были сходны с таковым у правшей в норме. Подобное «нормальное» распределение паттерна активации на речевые стимулы в левом полушарии соответствовало регрессу СА. В течение восстановительного периода ИИ в левом полушарии на речевую фМРТ-парадигму наблюдалось дальнейшее «монофазное» расширение соответствующих зон активации и усиление их интенсивности, характерное для нормы. Изменения активации в правом полушарии (нижняя лобная извилина и дополнительная моторная кора) носили принципиально иной двухфазный характер: резкое увеличение активации в остром и выраженное снижение в восстановительном периодах заболевания. Длительное наблюдение пациентов с регрессом СА при помощи фМРТ позволило описать последовательную динамику компенсаторной реорганизации нейронной сети. На основе этих данных разработана модель, включающая три последовательных стадии восстановления речи, соответствующих острому и восстановительному периодам заболевания [70]. Авторы подчеркивают, что реорганизация нейронной сети с резким повышением активации именно в правой нижней лобной извилине относится к раннему эффективному компенсаторному механизму регресса СА, который реализуется в остром периоде И.И. Подобные фМРТ-данные были получены ранее K. Thulborn и соавт. [72].

Вместе с тем на основании результатов комбинированного исследования пациентов с ИИ показана относительность раннего компенсаторного механизма [73]. Исследование «зон интереса» — левой и правой нижней лобной извилин (триангулярная область) у пациентов с различной формой и степенью тяжести СА на 14-е сутки ИИ проводили методами ПЭТ и навигационной ритмической ТМС (рТМС) с использованием 3D МРТ-изображений головного мозга. По данным ПЭТ, сдвиг паттерна активации на речевые стимулы в правую нижнюю лобную извилину отмечался лишь у 36% пациентов, тогда как у остальных имела место билатеральная активация или преобладание активации левой нижней лобной извилины. Известно, что позитивный эффект рТМС (увеличение латентного периода называния предметов, прекращение ответов) отражает латерализацию речевых зон. Позитивный эффект рТМС при стимуляции правого полушария был выявлен только у пациентов с выраженной активацией правой нижней лобной извилины по данным ПЭТ. В этих случаях поддержание нарушенных речевых функций обеспечивалось за счет гомологов речевых зон правого полушария. Активация правой нижней лобной извилины, а также билатеральная ее активация расцениваются как нейрофизиологический эквивалент неполной, менее эффективной компенсации речевых функций, по сравнению с быстрым восстановлением речи при доминировании активации левой нижней лобной извилины. Вероятно, активации левой нижней лобной извилины отражает спонтанное восстановление или оптимальную компенсацию функции речи в остром периоде ИИ.

Можно предположить, что в остром и раннем восстановительном периодах ИИ существует определенная иерархия механизмов постинсультной пластичности, которая определяется последовательной морфологической трансформацией инфаркта мозга: от зоны ишемии до формирования кистозной полости. Вместе с тем регресс очаговой неврологической симптоматики определяется не только локализацией и объемом инфаркта, но также связан с процессами нарушения мозговой перфузии [74—77]. По данным ПЭТ, диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) и перфузионной МРТ, процессы спонтанной мозговой реперфузии в остром периоде ИИ происходят как в полном, так и в ограниченном объемах, приводя к длительному существованию зон «ишемической полутени», а также церебрального диашиза, например при атеротромботическом подтипе ИИ [74—77]. Вероятно, особенности ауторегуляции церебральной гемодинамики, связанные с восстановлением коллатерального кровотока при ИИ, являются одной из причин различных вариантов реорганизации нейронной сети и различного темпа восстановления когнитивных функций, связанных с восприятием и продукцией речи.

Патогенетические механизмы острой и хронической ишемии мозга связаны с нарушениями ауторегуляции мозгового кровотока и, соответственно, с изменением церебральной гемодинамики. Зависимость BOLD-сигнала при фМРТ-сканировании от факторов, непосредственно влияющих на ауторегуляцию мозгового кровотока, ставит под сомнение трактовку фМРТ-данных в условиях изменений церебральной или системной гемодинамики. Влияние гемодинамических факторов в остром и восстановительном периодах ИИ на характеристики BOLD-ответа у пожилых пациентов с предшествующей хронической ишемией головного мозга анализируется лишь в отдельных исследованиях [78—82]. Перечисленные особенности фМРТ-исследований, включая небольшое количество пациентов с гетерогенными ИИ, снижают научную доказательность полученных результатов.

Согласно результатам фМРТ-исследований, степень вклада в постинсультную нейропластичность сохранных структур левого полушария мозга и интактного правого полушария четко не определена [43]. Многочисленными исследованиями установлено, что регресс СА сопровождается компенсаторными изменениями билатеральных нейрональных сетей, существующих в норме, объединяющих зоны коры и подкорковых структур мозга, вовлеченных в когнитивные функции [29—31, 45—48]. Результаты исследований свидетельствуют о более сложной структуре и взаимодействии этих нейрональных сетей в норме по сравнению с классическими представлениями об организации и межполушарной асимметрии когнитивных функций, включая речь [19, 21—23, 27, 30]. Эти исследования являются необходимым этапом для определения эффективной постинсультной нейропластичности, лежащей в основе восстановления или компенсации нарушенных функций. Современная патогенетическая модель нарушения эффективной нейропластичности при отсутствии регресса СА обосновывает новые способы нейрореабилитации, связанные с неинвазивной стимуляцией мозга. Вместе с тем вопрос о функциональном взаимодействии и оптимальной реорганизации структур правого и левого полушарий при восстановлении когнитивных функций, включая речь, остается дискуссионным и требует дальнейших исследований, включая нейропсихологическое обследование пациентов и несколько взаимодополняющих методов функциональной нейровизуализации. На основании результатов подобных исследований можно разработать методологию поэтапного лечения и нейрореабилитации пациентов с когнитивными нарушениями, включая нарушения ведущей когнитивной функции — речи [3, 83, 84].

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 16−15−10419.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.