Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), в основе патогенеза которого лежит иммунная реакция, опосредованная аутореактивными Т- и В-клетками, а также макрофагами, проникающими в ЦНС. Целый ряд каскадных реакций в конечном счете приводит к демиелинизации и раннему повреждению аксонов. В связи с этим начинать патогенетическое лечение необходимо уже на ранних стадиях заболевания.

В настоящее время для пациентов с типичными формами ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) разработано несколько алгоритмов лечения. Один из них — эскалационная схема терапии, при которой лечение начинают с препаратов 1-й линии. Речь идет о препаратах, изменяющих течение РС (ПИТРС), обладающих меньшей эффективностью, но хорошей безопасностью. В случае их неэффективности используют альтернативные ПИТРС 2-й или 3-й линии, обладающие большей эффективностью, но и более сложным спектром побочных действий. Выделяют также атипично протекающий РС, к которому в настоящее время относят злокачественный РС (болезнь Марбурга, концентрический склероз Бало, болезнь Шильдера), «высокоактивный» РС и «агрессивный» РС [1]. Именно при «высокоактивном» РС и «агрессивном» РС с быстрым накоплением неврологического дефицита в самом начале заболевания или на фоне лечения одним или несколькими препаратами ПИТРС применяется индукционная схема терапии (применение препаратов ПИТРС 2-й или 3-й линии уже с самого начала терапии с последующим рассмотрением перевода на 1-ю линию) [2, 3]. Однако четкого понимания критериев «высокоактивный РС» в настоящее время нет.

Канадской группой исследователей [1] выдвинуто на обсуждение следующее определение агрессивного РС — это РРС при наличии одного из следующих признаков или более: уровень инвалидности 4 балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) через 5 лет после начала болезни; 2 обострения или более на протяжении последнего года наблюдения с остаточным неврологическим дефицитом; на фоне проводимой терапии ПИТРС выявлены новые и/или увеличенные в размере Т2-очаги или больше двух Т1-очагов с контрастным усилением (по данным МРТ-обследований, выполненных в 0-, 3- и 6-й месяцы); отсутствие эффекта от проводимой терапии ПИТРС 1 курсом или более в течение года наблюдения. Данное определение является наиболее близким к принятым в нашей стране представлениям о пациентах с «высокоактивным РС», под которым понимают быстропрогрессирующее течение РРС без терапии либо резистентное к проводимой терапии ПИТРС.

К настоящему времени 1-я линия ПИТРС включает препараты интерферона-бета (ИНФβ), глатирамера ацетат (ГА), диметилфумарат (ДМФ) и терифлуномид. Натализумаб и финголимод на территории Российской Федерации относятся ко 2-й линии ПИТРС. Обычно их назначают при отсутствии эффекта инъекционных ПИТРС 1-й линии или в качестве индукционной терапии и у пациентов с «высокоактивным РС» на ранних стадиях заболевания. В сентябре 2013 г. Европейское медицинское агентство (ЕМА) в Европе и в ноябре 2014 г. FDA в США одобрили к применению при РРС новый иммуномодулирующий препарат алемтузумаб (лемтрада). В августе 2016 г. он был зарегистрирован и на территории Российской Федерации.

Алемтузумаб (лемтрада) — рекомбинантное гуманизированное IgG1-каппа моноклональное антитело к поверхностному клеточному гликопротеину, кластеру дифференцировки CD52. У человека CD52 экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах, в меньшей степени на NK-клетках, моноцитах и макрофагах. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных регионов (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1 [4]. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомяка). Роль молекулы CD52 неизвестна, однако она может участвовать в межклеточных взаимодействиях или миграции Т-клеток и их дополнительной стимуляции. Связывание алемтузумаба с лимфоцитарным CD52 приводит к лизису опсонизированных клеток посредством комплементзависимого и антителозависимого клеточно-опосредованного цитотоксического действия. В исследованиях in vitro была продемонстрирована способность алемтузумаба вызывать апоптоз клеток — он разрушает циркулирующие в кровотоке Т- и В-лимфоциты. После каждого курса терапии алемтузумабом начинается процесс репопуляции лимфоцитов, при этом кинетика репопуляции после первого и второго курсов одинакова. Восстановление пула В-лимфоцитов обычно происходит в течение 6 мес, в то время как число Т-лимфоцитов медленно нарастает и может достичь нижней границы нормы (НГН) к 12-му месяцу. Приблизительно у 10—20% пациентов число CD3± и CD4±лимфоцитов достигало НГН к 12-му месяцу в исследованиях III фазы. Приблизительно у 50% пациентов число CD8±лимфоцитов достигает НГН к 9-му месяцу после каждого курса терапии. Более чем у 85% пациентов число CD19±лимфоцитов достигает НГН к 6-му месяцу после каждого курса терапии алемтузумабом. В целом у 80% пациентов общее число лимфоцитов достигает НГН к 12-му месяцу после каждого курса терапии. В то же время наблюдаемое восстановление иммунной системы характеризуется изменением числа, процентного содержания и свойств лимфоцитов. Важно, что происходит увеличение числа регуляторных Т-клеток, которые опосредуют анергию и уменьшают Т-клеточный ответ, изменяется микросреда цитокинов, снижается уровень провоспалительных и повышается концентрация противовоспалительных цитокинов.

Эффективность алемтузумаба обусловлена множественными механизмами действия [5, 6]. Высказываются предположения, что терапевтические свойства алемтузумаба обусловлены не только его противовоспалительным действием, но и влиянием на регенерацию тканей головного мозга и возможным нейропротективным действием за счет изменения лимфоцитарного профиля. Другим возможным механизмом действия алемтузумаба является его влияние на популяцию В-лимфоцитов, так как алемтузумаб вызывает выраженное и пролонгированное изменение состава восстановленной популяции В-лимфоцитов.

Первоначальное изучение алемтузумаба при РС происходило в открытых клинических исследованиях [6—8] с включением 80 пациентов как с РРС, так и вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) с обострениями. В данном исследовании отмечено достоверное влияние терапии на частоту обострений как при РРС, так и при ВПРС с обострениями (с 2,2 до 0,19 и с 0,7 до 0,001 соответственно; p<0,001). По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) новых очагов на фоне лечения алемтузумабом не выявлено. Особо отмечены более выраженные преимущества терапии в ходе ранней стадии заболевания, на фазе ремиттирующего течения. Это привело к тому, что в дальнейших исследованиях с алемтузумабом участвовали только пациенты с РРС.

В последующем высокая эффективность лечения РРС алемтузумабом была продемонстрирована в 3 крупных исследованиях — II фазы СAMMS223 и два исследования III фазы (CARE-MS I и CARE-MS II) [7, 9—14]. Во всех этих исследованиях алемтузумаб сравнивали с ИФНβ-1а в дозе 44 мкг для подкожного введения 3 раза в неделю.

В исследование II фазы СAMMS223 были включены 334 пациента с РРС, ранее не получавшие иммуномодулирующей терапии. Согласно протоколу исследования пациентов рандомизировали в 3 лечебные группы: алемтузумаб 12 мг/день, алемтузумаб 24 мг/день и интерферон бета-1а 44 мкг [12, 14]. В результате данного исследования выявлено, что терапия алемтузумабом привела к снижению частоты обострений на 74% (p<0,001) по сравнению с ИФНβ-1а в дозе 44 мкг, более выраженный эффект отмечен на терапии алемтузумабом 24 мг/день по сравнению с 12 мг/день (79 и 69% соответственно). Также определено, что терапия алемтузумабом приводит к значительному снижению риска прогрессирования по шкале EDSS на 71% по сравнению с ИФНβ-1а (p<0,001). Данные МРТ с контрастным усилением также показали достоверное снижение активности заболевания в виде значимого уменьшения объема Т2-очагов в обеих группах на терапии алемтузумабом к 24-му месяцу по сравнению с группой сравнения, хотя в то же время различие к 36-му месяцу перестало быть статистически достоверным.

В последующем число наблюдавшихся больных было увеличено. Так, в исследовании CAMMS223, которое длилось 5 лет и было спланировано с целью изучения долгосрочной эффективности и безопасности алемтузамаба по сравнению с ИФНβ-1а [7, 13], уже обследовались 334 больных. Более высокая эффективность алемтузумаба, продемонстрированная в ходе 2-летнего исследования, была подтверждена и в ходе 5-летнего наблюдения. Через 5 лет наблюдения было отмечено, что у 65% пациентов отсутствовали признаки клинической активности заболевания (обострения и нарастание инвалидизации по шкале EDSS) в течение 4 лет после последнего курса лечения по сравнению с 27% больных, получавших ИФНβ-1а 44 мкг. Необходимо подчеркнуть, что положительный эффект от терапии алемтузумабом сохранялся в течение всего последующего периода наблюдения даже у тех пациентов, которые получили всего 2 курса лечения препаратом, что, вероятно, связанно со сменой пула иммунокомпетентных клеток после введения препарата. В период между 36-м и 60-м месяцами исследования проведение повторного курса алемтузумаба для закрепления клинического эффекта потребовалось только у 9 пациентов. Это наблюдение доказало устойчивое длительное позитивное влияние короткого курса терапии на течение РРС.

В исследование CARE-MS I (III фаза) [12, 15] был включен 581 пациент с РРС, ранее не получавший иммуномодулирующей терапии, с исходным баллом EDSS не более 3 и длительностью заболевания не более 5 лет. Была проведена рандомизация в 2 лечебные группы: алемтузумаб 12 мг/день и интерферон бета-1а в дозе 44 мкг для подкожного введения. В исследовании CARE-MS II (III фаза) были набраны 840 пациентов с РРС с более высоким баллом по шкале EDSS, с длительностью заболевания до 10 лет, с предшествующей терапией препаратами ИФНβ и сохраняющимися обострениями. Сформировали 3 лечебные группы: алемтузумаб 12 мг/день, алемтузумаб 24 мг/день и ИНФβ-1а в дозе 44 мкг для подкожного введения. В обоих исследованиях через 2 года терапии различие в частоте обострений между группами алемтузумаб 12 мг/день и ИФНβ-1а было статистически достоверным (уменьшение на 55,5% в CARE-MS I и на 49,4% в СARE-MS II; р<0,0001) [14]. В CARE-MS II отмечено также достоверное снижение рисков прогрессирования инвалидизации в группе исследуемого препарата по сравнению с группой контроля на 42% (р<0,001). В СARE-MS I было зафиксировано прогрессирование инвалидизации в 11,1% на фоне ИФНβ-1а и в 8% на фоне алемтузумаба. Данные МРТ головного мозга в обоих исследованиях на фоне терапии алемтузумабом показали уменьшение доли пациентов с активными или увеличивающимися в размере T2-гиперинтенсивными очагами или очагами, накапливающими контрастный препарат, что подтверждает более выраженное противовоспалительное действие препарата, превосходящее по силе эффекты высокодозного ИФНβ-1а.

Проведенные исследования позволяют говорить, что с помощью краткосрочной иммуносупрессии удается достичь долгосрочной иммуномодуляции. Предполагаемый механизм действия алемтузумаба, а также зарегистрированная в клинических исследованиях эффективность препарата позволяют рекомендовать данный вид терапии в первую очередь при «высокоактивном РС» с преобладающим воспалительным компонентом в патогенезе заболевания. Данные результаты послужили основанием для регистрации препарата алемтузумаб для лечения взрослых пациентов с РРС с активным по клиническим и нейровизуализационным параметрам. В настоящее время место алемтузумаба в терапевтическом алгоритме РС определяется по-разному [16—18]. Согласно рекомендациям ЕМА препарат показан для лечения взрослых пациентов с РРС с признаками активности заболевания, определяемыми на основании клинической картины и данных нейровизуализационных исследований. Из этого следует, что потенциально данный препарат может быть применен в качестве препарата 1-й линии. Однако FDA, апеллируя к профилю безопасности, утверждает, что показанием к применению алемтузумаба является недостаточный ответ на два препарата или более, показанных для терапии РРС, т. е. определяя место препарата в качестве 2-й или даже 3-й линии ПИТРС.

Алемтузумаб рекомендован для монотерапии пациентов с РРС (согласно международным критериям МакДональда 2010 г.) в возрасте от 18 до 55 лет (до начала терапии) и уровнем инвалидизации по шкале EDSS не более 5,5 балла (вне обострения) [4]. Препарат назначают при наличии клинической и нейровизуализационной (радиологической) активности заболевания в предшествующий год, т. е. при высокой активности патологического процесса (табл. 1). Он рекомендован следующим группам пациентов: 1) пациенты с высокой активностью течения заболевания, не получавшие ранее терапии ПИТРС, которым противопоказана терапия натализумабом; 2) пациенты с высокой активностью течения заболевания, «резистентные» к терапии одним препаратом ПИТРС и более (препараты ИФНβ, ГА, диметилфумарат, терифлуномид, финголимод) в течение года наблюдения (критерии «резистентности» представлены в табл. 2); 3) пациенты с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после завершения двух полных лет терапии натализумабом (согласно последней версии программы стратификации рисков при терапии натализумабом высокий риск развития ПМЛ отмечается у пациентов после завершения двух полных лет лечения натализумабом с индексом антител к JCV>1,5) [19]; 4) у пациентов с сохраняющейся активностью течения заболевания, ранее получавших иммуносупрессивную терапию (митоксантрон, циклофосфамид и др.) лечение может быть начато не ранее чем через 3—6 мес после прекращения данной терапии.

Оценку тяжести обострений осуществляют на основании критериев, представленных в табл. 3.

Важно подчеркнуть, что по мере накопления сведений о результатах клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности, результатах реальной клинической практики у пациентов, которым рекомендован препарат алемтузумаб, данные могут и должны пересматриваться.

Терапия алемтузумабом не рекомендована в следующих случаях:

1. Иммуносупрессивная или противоопухолевая терапия, проводимая в настоящее время.

2. Одновременная терапия с другими препаратами 1-й и 2-й линии ПИТРС.

3. Вторично-прогрессирующее и первично-прогрессирующее течение РС.

4. Оптикомиелит Дейвика или оптикомиелит-ассоциированные синдромы.

5. Активные оппортунистические инфекции по клиническим, лабораторным и инструментальным методам обследования:

— врожденные или приобретенные иммунодефициты: СПИД или ВИЧ-инфицирование, трансплантация органов, лучевая терапия.

Данный перечень является неполным, для каждого пациента врач индивидуально оценивает наличие повышенного риска развития оппортунистических инфекций, в том числе с учетом данных лабораторной диагностики.

6. Текущие злокачественные заболевания.

7. Активные и латентные хронические инфекции: сифилис, туберкулез, гепатиты, ВИЧ.

8. Любые текущие серьезные инфекции.

9. Беременность и лактация.

10. Зарегистрированная реакция гиперчувствительности на предыдущие инфузии алемтузумаба.

11. Заболевания щитовидной железы, сопровождаемые тяжелым тиреотоксикозом и его осложнениями.

12. Заболевания крови: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), другие аутоиммунные цитопении; заболевания свертывающей системы крови, гемобластозы, нейтропения, лимфопролиферативные заболевания.

13. Серьезные заболевания почек и печени.

14. Серонегативный статус к вирусу Varicella zoster.

Обследование пациента перед назначением терапии должно включать [4]:

— клиническое обследование пациента с подробным сбором анамнеза как по заболеванию, так и по предшествующей терапии; полный неврологический осмотр;

— информирование пациента о характере предстоящей терапии, возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне терапии;

— развернутый общий клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, GFR, глюкоза), анализ мочи (белок, микроскопия), коагулограмма;

— определение антител к ВИЧ, гепатиту В, С, сифилису;

— рентгенография органов грудной клетки и диаскин-тест, выполненные не позднее чем за 6 мес до начала терапии, для исключения туберкулеза;

— электрокардиография (ЭКГ);

— исследование функции щитовидной железы (ТТГ, свободные фракции тиреоидных гормонов), определение антител к рецепторам ТТГ и антител к тиреоидной пероксидазе;

— при отсутствии указаний в анамнезе на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, перед терапией препаратом необходимо провести серологическое исследование титра антител к данному вирусу. При получении негативного результата рекомендуется выполнить двукратную вакцинацию против вируса Varicella zoster за 1 мес до начала терапии препаратом;

— с женщинами детородного возраста перед назначением препарата обсудить вопрос о необходимости соблюдения адекватной контрацепции на весь период терапии и 4 мес после ее окончания;

— МРТ головного мозга с контрастированием, выполненная не позже чем за 3 мес до начала терапии.

Терапия алемтузумабом требует постоянного контроля врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний. Инфузии должны осуществляться в специализированном неврологическом отделении стационара, с возможностью оказать неотложные реанимационные мероприятия, под контролем специально обученного медицинского персонала учреждения. Дневные стационары должны иметь все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности. Пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с терапией алемтузумабом, а также о необходимости находиться под активным наблюдением в период лечения и в течение 48 мес после последней инфузии.

Рекомендованная доза препарата алемтузумаб — 12 мг/день в виде внутривенной капельной инфузии. Лечебный курс включает 2 цикла терапии: первый цикл терапии — 12 мг/день в течение 5 дней (желательно последовательных, общая доза — 60 мг); второй цикл терапии — 12 мг/день в течение 3 дней (общая доза составляет 36 мг). Второй цикл может проводиться на 48—52-й неделе после первого цикла терапии. Пропущенные инфузии не следует выполнять в один день с запланированными.

Перед разведением необходимо осмотреть флакон с препаратом на наличие механических включений. Нельзя использовать препарат, содержащий механические включения или не соответствующий описанию «прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость». Нельзя встряхивать флакон. Приготовление раствора для внутривенного капельного введения должно происходить в асептических условиях. Препарат разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или в 100 мл 5% раствора глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими растворами. Срок хранения приготовленного препарата не более 8 ч при температуре 2—8 °С в защищенном от света месте. Каждая ампула препарата предназначена для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всей инфузии и 2 ч после ее окончания в связи с возможностью развития реакции гиперчувствительности. Для инфузий рекомендуется использовать инфузоматы. Скорость введения готового раствора препарата составляет 25 мл/ч. Длительность внутривенной капельной инфузии — не менее 4 ч. Если инфузия плохо переносится пациентом, разрешается снизить скорость введения препарата. Болюсное введение алемтузумаба не допускается.

Каждую инфузию препарата следует проводить в соответствии с предложенным ниже протоколом (табл. 4):

В рамках проведенных клинических исследований выявлены определенные риски при терапии алемтузумабом в виде инфузионных реакций, вторичных аутоиммунных заболеваний (заболевания щитовидной железы, аутоиммунные цитопатии), нефропатии и другие заболевания почек, инфекционные заболевания, злокачественные новообразования.

Инфузионные реакции, которые развились в период между началом и окончанием любой инфузии алемтузумаба и в течение последующих 24 ч после ее окончания, по данным клинических исследований, отмечены в 91,6% случаев, при этом подавляющее большинство из них были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частые реакции на инфузию (>10% пациентов) в группе алемтузумаба 12 мг/сут в течение всего доступного периода контрольного наблюдения включали сыпь, головные боли, тошноту, пирексию, уртикарную сыпь, зуд, бессонницу и озноб, ощущение сердцебиения, тахикардию, астению, недомогание и боль в спине, а также симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диспепсия, тошнота, рвота, диарея и дисгевзия). Серьезные нежелательные реакции на инфузию отмечались редко (3% от всех реакций на инфузию), включая случаи анафилаксии у 2 пациентов. Летальных исходов при реакциях на инфузию в программе клинических исследований с участием пациентов с РС не отмечено. При каждом последующем курсе инфузий характер нежелательных явлений (НЯ) не менялся, но реакции на инфузию отмечались у меньшего числа пациентов. Аналогично при каждом курсе число пациентов, отмечавших реакции на инфузию, было наиболее высоким в 1-е сутки курса, снижаясь в течение следующих нескольких дней. Отмечено, что превышение рекомендуемой дозы и более быстрая скорость инфузии также приводят к повышению риска развития реакций на инфузию. Реакции на инфузию, отмечавшиеся при внутривенном введении алемтузумаба, вероятно, связаны с быстрым выбросом цитокинов.

Вторичные аутоиммунные и цитокин-индуцируемые заболевания представляют собой значительный фактор риска, ассоциирующийся с терапией алемтузумабом [21]. Данные клинических исследований свидетельствуют, что наиболее распространенными являются заболевания щитовидной железы, включая цитокин-индуцированный гипертиреоз, гипотиреоз и болезнь Грейвса (зарегистрированы в 34% случаев). В исследованиях с активным контролем функции щитовидной железы каждые 3 мес явления со стороны щитовидной железы отмечены при терапии алемтузумабом у 16,1% пациентов и при терапии ИФНβ-1а — у 5,2% пациентов. При более длительном контрольном наблюдении (более 2 лет после первого применения препарата) расстройства со стороны щитовидной железы наблюдались в 36,4% случаев. Риск развития первого НЯ со стороны щитовидной железы повышался в период с 24-го по 42-й месяцы с последующей стабилизацией по 96-й месяц терапии. Частота Н.Я. со стороны щитовидной железы была наиболее высокой на 2-м и 3-м годах в группе пациентов, принимавших алемтузумаб в дозе 12 мг/день. Наиболее часто регистрируемыми явлениями (более 2% случаев при терапии алемтузумабом) были синдромы субклинических или манифестных гипо- и тиреотоксикоза, а также болезнь Грейвса. Гипотиреоз и гипертиреоз отмечены в 6,7 и 7,1% случаев соответственно. При этом у пациентов может развиться выработка антител к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) и/или антител к тиреоидной пероксидазе (АТПО), с клинически значимыми проявлениями или без них. Из 1485 пациентов, получавших алемтузумаб, исходный анализ на АТПО был отрицательным у 91,4% пациентов. Среди данной группы пациентов НЯ со стороны щитовидной железы развились у 23,1%. Из пациентов с положительными результатами анализа (8,6%) НЯ со стороны щитовидной железы появлялись у 46,7%. Таким образом, риск развития НЯ со стороны щитовидной железы повышен у пациентов с положительными АТПО, что также необходимо учитывать при назначении алемтузумаба.

Аутоиммунные цитопатии [21]. В исследованиях с активным контролем развитие ИТП было отмечено в 1,2% случаев при терапии алемтузумабом в дозе 12 мг/день и в 1,6% случаев при терапии ИФНβ-1а. Общая частота ИТП у пациентов, получавших алемтузумаб, составила 0,0058 случая на пациенто-год лечения. Большинство случаев ИТП было расценено как серьезные, но они разрешались при соответствующем лечении. Из 1485 пациентов, получавших терапию алемтузумабом в клинических исследованиях, у 12 (0,8%) отмечены серьезные НЯ ИТП и 1 летальный исход (индексный случай, при котором кожные симптомы ИТП были не распознаны до развития летального церебрального кровотечения). В связи с этим с 2005 г. в клинических исследованиях у пациентов с РС был введен ряд мер в виде тщательного мониторинга для выявления признаков ИТП, обучения пациентов и исследователей, ежемесячных анализов крови с полным подсчетом форменных элементов и количества тромбоцитов и заполнения ежемесячного опросника для мониторинга симптомов. После введения данных мер по снижению риска ИТП все последующие случаи выявлялись на ранних этапах, что способствовало быстрой диагностике и своевременному вмешательству. При всех зарегистрированных после внедрения мониторинга случаях (16 пациентов с подтвержденной и неподтвержденной ИТП альтернативной этиологии) была достигнута положительная динамика в течение 3 мес после развития ИТП (т.е. первое восстановление количества тромбоцитов более 100·10⁹/л), в большинстве случаев отмечался ответ на терапию 1-й линии или спонтанное разрешение. К настоящему времени понятно, что развитие ИТП в нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. В связи с этим пациентам, получающим алемтузумаб, необходимо проводить ежемесячный мониторинг анализа крови с подсчетом числа тромбоцитов, а врачам сохранять повышенную настороженность в отношении симптомов ИТП в течение 48 мес после последней инфузии алемтузумаба. При подозрении на развитие у пациента ИТП его следует немедленно направить на консультацию к гематологу.

Кроме этого в клинических исследованиях были зарегистрированы другие случаи аутоиммунных цитопений. Из 1485 пациентов с РС в клинических исследованиях был отмечен 1 (0,1%) случай аутоиммунной панцитопении и 2 (0,1%) случая аутоиммунной гемолитической анемии. Один случай панцитопении был связан с летальным явлением сепсиса. Из прочих 2 случаев аутоиммунных цитопений (оба случая аутоиммунной гемолитической анемии) 1 случай был серьезным. На настоящий момент признаки повышенного риска развития аутоиммунных цитопений не выявлены. Развитие прочих аутоиммунных расстройств, включая цитопении, нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы данных аутоиммунных расстройств за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. При предложенных в настоящее время действиях по мониторингу (ежемесячный анализ крови) влияние последствий можно считать низкими.

Поражение почек. Терапия алемтузумабом может приводить к поражению клубочков почек, включая мембранную нефропатию и синдром Гудпасчера. Клинические проявления могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке, гематурию и/или протеинурию. В целом у 5 (0,3%) из 1485 пациентов, получавших алемтузумаб в исследованиях при РС, были диагностированы нефропатии, включая синдром Гудпасчера [21]. Синдром Гудпасчера (анти-БМ-нефрит) является редким аутоиммунным заболеванием, связанным с образованием антител к коллагену IV типа, который присутствует в базальной мембране клубочков почки и альвеолах легких. Синдром Гудпасчера развился у 1 пациента, получавшего алемтузумаб в исследовании CAMMS223, при определенном протоколом мониторинге функции почек через 39 мес после второго цикла терапии алемтузумабом. После данного явления в программу мониторинга безопасности были включены меры по усилению мониторинга. Данные меры включали ежемесячное определение сывороточного креатинина и анализ мочи у пациентов, получавших алемтузумаб. Дополнительно программа мониторинга включала заполнение ежемесячного опросника по мониторингу симптомов. У пациентов, получавших алемтузумаб, с нефропатией и иммунными заболеваниями почек (все доступные данные контрольного наблюдения) были выявлены следующие НЯ в классе систем органов расстройств почек и мочевыводящих путей с общей частотой 0,3%: гломерулонефрит (1 пациент в продленном исследовании), мембранозный гломерулонефрит (1 пациент в исследовании CAMMS324), синдром Гудпасчера (1 пациент в исследовании CAMMS223), нефропатия (1 пациент в продленном исследовании), тубулоинтерстициальный нефрит (1 пациент в исследовании CAMMS324). Данные случаи были выявлены на ранних этапах с ранним началом лечения, исходы на настоящее время благоприятные. Вне исследований было выявлено всего 3 случая: 2 случая на поздних этапах с терминальной стадией почечной недостаточности (в 1 из случаев применение препарата не соответствовало показаниям) и 1 случай был выявлен при периодическом мониторинге анализа мочи (гематурия и протеинурия). Лечение синдрома Гудпасчера обычно включает плазмаферез, иммуносупрессивные препараты (циклофосфамид) и кортикостероиды. У всех 3 пациентов развилась потребность в диализе. У 2 пациентов в конечном итоге потребовалась пересадка почки без развития рецидива заболевания в дальнейшем. Третий случай продолжался на момент составления данного документа. Пятилетняя выживаемость пациентов коррелирует с функцией почек на момент постановки диагноза. При выявлении синдрома Гудпасчера на ранних этапах (уровень креатинина менее 5,7 мг/дл) выживаемость пациента и почки через 5 лет составляет 94 и 95% соответственно в сравнении с поздним выявлением (уровень креатинин более 7,7 мг/дл при отсутствии потребности в диализе), при котором 5-летняя выживаемость пациента и почки составляет 80 и 50% соответственно. Нефропатии, включая синдром Гудпасчера, обычно развивались в течение 39 мес после последнего применения алемтузумаба и, по всей видимости, вне зависимости от дозы или количества курсов терапии. При отсутствии терапии нефропатии, включая синдром Гудпасчера, могут прогрессировать до развития почечной недостаточности или смерти. У получающих лечение пациентов отмечается значительный риск заболеваемости и тяжелых осложнений, включая почечную недостаточность, кровотечения или осложнения терапии. В настоящий момент развитие нефропатий на терапии алемтузумабом нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения.

Инфекционные заболевания на фоне терапии алемтузумабом. В рамках клинических исследований инфекционные заболевания легкой и средней степени тяжести наблюдались чаще в группе, получавшей алемтузумаб, чем в группе ИФНβ-1а. Инфекции верхних дыхательных путей были наиболее распространенным типом инфекций у пациентов, получавших алемтузумаб. Первичный активный туберкулез был отмечен у 2 пациентов с РС, получавших алемтузумаб, в географических областях с известной эндемичностью латентный туберкулез также отмечался у 2 пациентов. Наряду с этим в группе алемтузумаба была зарегистрирована большая частота случаев герпетической инфекции (15,3% против 2,8% в группе ИФНβ-1а), представленной преимущественно герпетической инфекцией полости рта и опоясывающим герпесом. Преобладал простой герпес полости рта, у некотор