В последнее годы появились новые эффективные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС). Вместе с этим расширился и спектр нежелательных явлений (НЯ), с которыми встречаются врачи при проведении терапии [1, 2]. К числу таких НЯ относятся воспалительный синдром восстановления иммунитета (immune reconstitution inflammatory syndrome — IRIS) и синдром рикошета (синдром отмены, или ребаунд-синдром).

Термином «воспалительный синдром восстановления иммунитета» (ВСВИ) специалисты, занимающиеся вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), впервые стали обозначать появление новых или обострение ранее пролеченных инфекционных или неинфекционных заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне положительного иммунологического и вирусологического ответа на антиретровирусную терапию (АРТ) [3—6].

Синдром рикошета (СР), или ребаунд-синдром (от англ. rebound — «отдача»), или «рикошет», в учебнике клинической фармакологии трактуется как «возвращение выраженных симптомов заболевания, по поводу которого препарат был назначен, после резкого прекращения его приема»; при этом при отмене препарата возможно появление нового, более усугубленного состояния, которое раньше отсутствовало у пациента [7].

Однозначного толкования этих терминов среди специалистов, занимающихся рассеянным склерозом (РС), нет: одни рассматривают ВСВИ и ребаунд как различные явления [2], другие используют эти термины в качестве синонимов [8, 9].

В данной статье представлен обзор литературы, касающейся проблемы ВСВИ и ребаунда при терапии РС.

Термин ВСВИ позаимствован неврологами у вирусологов. Поэтому для того, чтобы судить о правомерности его использования применительно к осложнениям иммуномодулирующей терапии РС, целесообразно вначале вспомнить иммунопатогенез и диагностические критерии ВСВИ у ВИЧ-инфицированных лиц.

В конце 90-х годов у ВИЧ-инфицированных, получавших АРТ, стали впервые обнаруживаться случаи активизации оппортунистических инфекций [10, 11]. Поскольку клинические проявления возникали на фоне значительного восстановления иммунной системы, данный феномен стали называть «болезнью восстановления иммунитета», «парадоксальными реакциями», «синдромом восстановления иммунитета», «воспалительный синдром восстановления иммунитета» (ВСВИ); последний термин стал общепринятым [12, 13]. По разным данным, частота ВСВИ среди пациентов, получающих АРТ, варьирует от 10,4 до 31,7% [3, 4, 14—19]. Такие значительные колебания показателя могут быть объяснены отсутствием четкого определения ВСВИ и разной пропорцией пациентов с глубоким иммунодефицитом, включенных в различные исследования [20].

ВСВИ развивается в сроки от нескольких дней до нескольких месяцев от начала или изменения схемы АРТ, в основном в период с 4-й по 8-ю неделю [13, 19]. Клинически ВСВИ у ВИЧ-инфицированных проявляется обострением либо проявлением различных ко-инфекций (микобактериальные, цитомегаловирусные, герпетические и др.), а также развитием пролиферативных заболеваний (саркома Капоши) [14, 21]. Частой мишенью при ВСВИ становится центральная нервная система (ЦНС), при этом летальность оказывается существенно выше, чем при поражении других органов и систем [22]. Поэтому некоторые авторы выделяют отдельно такую форму, как «болезнь восстановления иммунитета с поражением ЦНС» (Immune restoration disease of the CNS) [22, 23]. Среди поражений ЦНС описаны менингиты [24], энцефалиты [25, 26], миелит [27], а также воспалительная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) [21, 28, 29]. Напомним, что ПМЛ представляет собой оппортунистическую инфекцию головного мозга, вызываемую реактивацией латентного вируса John Cunningham (JCV), который поражает олигодендроциты с последующей демиелинизацией ЦНС [30, 31]. Отличием ВСВИ-ПМЛ от ПМЛ, как проявления активации вируса JC на фоне иммунодефицита, служит отчетливый воспалительный компонент (накопление МРТ-очагами гадолиния, МР-признаки отека головного мозга и масс-эффекта) [26, 29, 32].

Патогенез ВСВИ полностью не ясен до сих пор [33]. Известно, что ВИЧ уничтожает CD4⁺-лимфоциты, макрофаги и некоторые другие типы клеток, а при эффективной АРТ наряду со снижением количества ВИЧ в сыворотке плазмы крови наблюдается увеличение числа CD4⁺ T-клеток [34—36]. Парадоксальность ВСВИ заключается в том, что инфекционные осложнения у пациентов с ВИЧ возникают в результате восстановления иммунного ответа против патогенспецифичных антигенов, хотя в норме при этом должно происходить уничтожение чужеродного агента. Было высказано предположение, что у некоторых больных восстановление иммунитета в процессе уничтожения агента вызывает иммунопатологическую реакцию, т. е. ВСВИ является результатом иммунного ответа, «защитного» по своей природе, но излишне выраженного по своей степени, вероятно, из-за неадекватной регуляции [33].

Факторами риска развития ВСВИ являются низкий уровень CD4⁺ T-лимфоцитов и высокая концентрация антигенов у ВИЧ-позитивных пациентов до начала АРТ, быстрое снижение РНК ВИЧ в крови и резкое увеличение количества CD4-клеток после начала АРТ [12, 16, 33, 37—41]. Так, по данным многих авторов, уровень CD4^–Т-лимфоцитов <100 мкл^–1 до начала лечения может указывать на высокую вероятность иммунной дисрегуляции после восстановления патогенспецифичных иммунных реакций [3, 33, 39]. Предлагалось даже определение ВСВИ как «интенсивная воспалительная реакция на чужеродные антигены после быстрого иммунологического восстановления, ассоциированная с исходно высокой антигенной нагрузкой и низким уровнем CD4⁺ T-клеток» [33].

Иммунная дисрегуляция приводит к дисбалансу провоспалительных (Th1, Th17 и др.) и противовоспалительных (Treg) субпопуляций Т-лимфоцитов со снижением количества регуляторных клеток (Treg), ингибирующих пролиферацию/созревание эффекторных T-лимфоцитов и тормозящих избыточный воспалительный ответ [3, 14, 42, 43]. Как следствие, развивается неконтролируемый и чрезмерный ВСВИ на различные патогены [33, 44].

Вероятно, в патологический процесс вовлекаются несколько клеточных популяций, а иммунопатогенез зависит от типа патогенного агента [33]. Так, при ВСВИ с активизацией цитомегаловируса и вируса JC при гистологическом исследовании пораженных тканей выявлено преобладание в очаге воспаления (в том числе и в биоптате головного мозга) CD8+ Т-клеток [26, 45, 46], тогда как в тех случаях, когда патогенным агентом являются грибы или микобактерии, наблюдалось гранулематозное воспаление [24, 33]. Иммунная дисрегуляция может приводить не только к активному воспалению, но и к клеточной пролиферации [33].

Есть данные о том, что некоторые показатели (Д-димеры, С-реактивный белок, интерлейкин-6, интерлейкин-7) могут свидетельствовать о высокой вероятности ВСВИ, однако убедительных доказательств их специфичности и чувствительности не получено [47]. Возможно, маркеры ВСВИ (определенные популяции активированных лимфоцитов) могут быть выявлены в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), однако этот вопрос находится пока на стадии научных разработок [48].

Таким образом, единых патогномоничных иммунологических маркеров ВСВИ до сих пор не установлено. Гистопатологические исследование пораженных тканей не всегда обнаруживают инфекционный агент; лабораторных диагностических тестов для постановки диагноза ВСВИ также не существует [15, 49]. Поэтому диагностические критерии ВСВИ у ВИЧ-инфицированных, разработанные Международной организацией по исследованию ВИЧ-ассоциированного ВСВИ (International Network for the Study of HIV-associated IRIS, или INSHI), основаны только на клинических признаках [20] и включают следующие три положения: вирусологический ответ на АРТ (снижение вирусной нагрузки не менее чем на 1 lg копий/мл); клиническое ухудшение состояния, связанное с инфекционным или воспалительным заболеванием, по времени совпадающее с началом АРТ; симптомы не соответствуют ожидаемому клиническому течению ранее диагностированной инфекции, по поводу которой пациент получает адекватное эффективное лечение, их также не удается объяснить побочными эффектами или токсичностью препаратов, неудачей проводимой терапии или несоблюдением режима лечения.

Своевременная диагностика ВСВИ при АРТ очень важна, так как лечение ВСВИ и ВИЧ-инфекций принципиально различается: при ВСВИ применяют терапию глюкокортикостероидными гормонами, тогда как при активной инфекции, развившейся на фоне иммунодефицита, гормонотерапия может привести к ухудшению состояния пациента [16, 22, 33, 50, 51].

ВСВИ описан не только для ВИЧ-позитивных, но и для других иммунокомпрометированных пациентов (например, получающих цитостатики на стадии подготовки к трансплантации, онкологических больных и др.) [52—54]. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных существует отчетливая взаимосвязь восстановления иммунитета и аутоиммунной патологии. Так, в одном из исследований развитие такого аутоиммунного заболевания, как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), после начала АРТ зарегистрировано более чем у 40% ВИЧ-инфицированных. Описаны также и другие случаи стимуляции аутоиммунной патологии при АРТ: развитие саркоидоза [55], фотодерматита [56]. Предполагается, что в основе развития аутоиммунной патологии лежит АРТ-индуцированное восстановление анормального иммунного ответа с дефектом регуляторных Т-лимфоцитов, которые в норме поддерживают толерантность к собственным антигенам организма и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний, и индуцированием Th1-воспалительных иммунных реакций [33, 57]. Аналогичные явления наблюдаются не только при АРТ, но и после трансплантации гемопоэтичных стволовых клеток [58], а также при прекращении терапии алемтузумабом [59]. Это дает возможность предполагать, что восстановление иммунитета на фоне АРТ у пациентов с ВИЧ и восстановление иммунного ответа после отмены моноклональных антител близки по сути. В связи с этим становится понятным, почему термин ВСВИ мигрировал из публикаций, посвященных ВИЧ-патологии, в публикации, касающиеся ПИТРС.

Возможность развития СР после отмены препаратов иммуномодулирующей терапии стала беспокоить врачей сразу, как только появились первые ПИТРС; однако опасения по поводу интерферонов бета и глатирамера ацетата не подтвердились [60]. В то же время появляется все больше сообщений о случаях усиления активности заболевания вслед за отменой таких препаратов второй линии, как натализумаб (НТМ) и финголимод.

НТМ, моноклональное антитело против α₄-интегринов, селективный ингибитор адгезивных молекул; относится ко второй линии терапии РС, предупреждает проникновение лимфоцитов в ЦНС и значительно уменьшает как число обострений, так и скорость прогрессирования заболевания [61]. Однако все чаще возникает необходимость отмены этого препарата либо в связи с риском развития или уже проявлениями ПМЛ [62—64], либо из-за возникающих побочных реакций, появления нейтрализующих антител, беременности [1, 65]. В современной литературе выделяют три варианта неблагоприятных событий, которые могут возникать после отмены НТМ и негативно сказываться на пациентах: ПМЛ-ВСВИ, не-ПМЛ-ВСВИ и СР [2, 66].

Термин ВСВИ стал впервые употребляться у пациентов с РС при описании осложнения ПМЛ, возникавшего при отмене терапии НТМ и заключавшегося в парадоксальной воспалительной реакции, которая, предположительно, являлась следствием избыточной иммунной реакции на вирус JC и антигены миелина [30]. При этом прослеживалась отчетливая связь между НТМ-ассоциированной ПМЛ и ВСВИ, что дало основание использовать комбинированный термин ПМЛ-ВСВИ [21, 63, 67—70].

Сроки развития ПМЛ-ВСВИ варьируют от нескольких дней до нескольких месяцев после отмены препарата [66]. Было замечено, что особенно часто (почти в 100% случаев) ВСВИ развивался тогда, когда элиминацию НТМ проводили при помощи плазмафереза, т. е. очень быстро [2, 6]. Клинические проявления, определенные на основании анализа подтвержденных случаев ПМЛ-ВСВИ, характеризуются быстрым нарастанием неврологического дефицита, причем воспалительный процесс может прогрессировать на протяжении многих месяцев [21]. Ранняя диагностика этого грозного осложнения очень важна, так как смертность при ПМЛ-ВСВИ достигает 30% [71]. Диагноcтика основана на клинических симптомах и данных МРТ [72]. На МРТ головного мозга выявляются быстро увеличивающиеся очаги демиелинизации с активным накоплением контрастного вещества, с признаками отека и в выраженных случаях масс-эффекта, что не типично для ПМЛ, не осложненной ВСВИ [2, 72]. Одним из типичных паттернов считается линейное и «пунктирное» контрастирование серого вещества головного мозга и пограничных между серым и белым веществом областей, что, возможно, свидетельствует о периваскулярном воспалении; такой же характер усиления сигнала обнаружен и в мозжечке [73, 74]. Могут наблюдаться и другие паттерны накопления контраста: пятнистые, неправильной формы, с нечеткой границей [75]. Тем не менее накопление контрастного вещества не является высокочувствительным признаком ВСВИ и не исключает клинически обоснованного предположения о наличии ВСВИ [72, 74]. Признаки воспаления могут вначале прогрессировать, а затем, со временем, подвергаться регрессу; увеличение зон Т1 гипоинтенсивного сигнала свидетельствует о необратимом повреждении белого вещества [2]. Возможно, применение новых методов нейровизуализации (протонная МР спектроскопия, МР-оценка перфузии) позволит установить более точные маркеры ВСВИ при ПМЛ [76, 77].

Механизм развития ПМЛ-ВСВИ связывают с избыточным иммунным ответом на антиген вируса JC [2, 72]. Вероятно, аутореактивные Т-лимфоциты после прекращения действия НТМ начинают активно проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и разрушать JCV-инфицированные олигодендроциты, что приводит к высвобождению вирусной ДНК в ЦСЖ, воспалительному повреждению инфицированных и неинфицированных нейрональных и глиальных тканей [6, 78, 79]. Не исключено, что ВСВИ может являться воспалительной иммунной реакцией и против антигенов миелина [67].

Гистологические исследования материала, полученного либо путем стереотактической биопсии, либо при аутопсии, обнаруживают активную демиелинизацию, воспалительные инфильтраты в паренхиме мозга и периваскулярных пространствах со значительным количеством CD8-позитивных и ограниченным числом CD4-позитивных и CD20-позитивных лимфоцитов [73, 80, 81]. Эти находки сходны с теми, которые обнаруживают у ВИЧ-инфицированных при ВСВИ, развившемся на фоне АРТ [45, 49]. Интересно, что при этом вирус JC в мозге часто не находят. Так, В. Kleinschmidt-Demasters и соавт. [21], изучавшие ткани мозга пациентки с РС, умершей вследствие ПМЛ-ВСВИ, не обнаружили JCV-инвазии олигодендроцитов, что, по их мнению, свидетельствует о том, что в результате терапии НТМ произошло контролирование ПМЛ ценой чрезвычайно выраженного воспаления; авторы нашли гистологическую аналогию ПМЛ-ВСВИ с энцефалитом Расмунссена.

Cпецифической терапии ПМЛ-ВСВИ нет, обычно назначают высокие дозы кортикостероидных гормонов [2, 21, 62, 78, 82—84]. Проводится поиск и других путей борьбы с избыточным воспалением [85].

У некоторых пациентов драматическое нарастание клинической симптоматики после отмены НТМ наступает при отсутствии серологически подтвержденной ПМЛ, т. е. при отсутствии антигенов вируса JC либо продуктивной литической вирусной инфекции как драйверов процесса воспаления [21]. Такое явление обозначают терминами не-ПМЛ-ВСВИ (non-PML-IRIS) [86] или ВСВИ ЦНС без ПМЛ-инфекции («CNS IRIS sans PML infection»). Так, А. Miravalle и соавт. [67] проанализировали данные 32 пациентов, получивших не менее 12 инфузий НТМ и самостоятельно прекративших терапию. Почти у 40% из них через 3—4 мес после введения последней дозы наблюдали острое ухудшение неврологических функций с признаками активного воспаления на МРТ головногo мозга, при этом степень активности РС была значительно выше, чем можно было ожидать, исходя из ее исходного (до начала терапии НТМ) уровня. Т. Lenhard и соавт. [80] приводят описание резкого ухудшения состояния пациентки, прекратившей терапию НТМ в связи с планированием беременности: через 9 нед после завершения лечения у нее развился грубый тетрапарез, а МРТ демонстрировала появление все новых и новых накапливающих контраст обширных очагов демиелинизации даже спустя 3 мес после начала обострения. При этом анализ на JCV в ЦСЖ был отрицательным, что указывало на отсутствие связи патогенеза воспалительной реакции с вирусными антигенами; отношение CD4/CD8 в ЦСЖ было снижено, что, по мнению авторов, служило подтверждением ВСВИ. В работе T. West и соавт. указано, что 10% пациентов, прекративших терапию НТМ, в среднем через 3 мес перенесли необычно тяжелые обострения с появлением большого числа новых контрастируемых очагов на МРТ; JCV не обнаружен ни в крови, ни в ЦСЖ этих пациентов [87]. Аналогичные примеры приводятся и в других работах [87]. Более того, V. Rigau и соавт. [88] опубликовали данные о летальном исходе обострения, возникшего у пациента после отмены НТМ. R. N’gbo N’gbo Ikazabo [82] также представил описание случая летального исхода вследствие ВСВИ, развившегося после того, как терапии НТМ была прекращена из-за опасения развития ПМЛ.

Развитие ВСВИ возможно не только при отмене НТМ, но и при ослаблении его эффекта, например вследствие выработки нейтрализующих антител. Так, М. Evangelopoulos и соавт. [86] приводят в качестве примера историю болезни 47-летней пациентки, у которой через 44 мес терапии НТМ развилось обострение. Препарат был отменен из-за подозрения на ПМЛ, возникшего в связи с высоким уровнем антител к JVC в сыворотке крови и находками на МРТ головного мозга. Однако дальнейшее обследование не выявило наличия вируса в ЦСЖ, и был установлен диагноз не-ПМЛ-ВСВИ. Дифференциальный диагноз ВСВИ и ПМЛ основан на анализе числа ДНК-копий JCV в ЦСЖ путем полимеразной цепной реакции [72, 89]. Терапия не-ПМЛ-ВСВИ проводится глюкокортикостероидами [80, 86].

После отмены НТМ могут наблюдаться не столь драматичные обострения, с менее очевидным (по данным МРТ) воспалительным компонентом, однако с превышением того уровня активности, который наблюдался у пациента до начала терапии НТМ [9, 67, 90—92]. Такие случаи в литературе чаще обозначают термином «ребаунд» [68, 93—95]. Ребаунд наблюдается у 10—40% пациентов, прервавших терапию НТМ [67, 90, 96, 97]. В литературе представлено множество клинических примеров ребаунда у лиц, получавших НТМ [2, 95, 98]. По одним данным, ребаунд может чаще проявляться у лиц с низкой активностью заболевания до начала терапии НТМ и при отсроченном назначении альтернативной терапии после отмены НТМ [9, 99]; по другим сведениям, вероятность рецидива не зависит от исходной активности РС, назначения метилпреднизолона в качестве «терапии моста» либо переключения на альтернативные препараты [94]. МРТ головного мозга при ребаунде демонстрирует появление новых накапливающих контрастное вещество и/или не накапливающих гадолиний очагов, их число может быть больше, чем при обычном обострении [67, 90, 92]. Возможно также накопление контрастного вещества по краю старых очагов демиелинизации [67].

В то же время опубликованы данные и о том, что после прекращения терапии НТМ положительный эффект может быть долгим и продолжительным [100]. Вероятно, пропорции пациентов со стойким продолженным эффектом НТМ и гиперактивной иммунологической реакцией близки, поэтому усредненные показатели, полученные на больших когортах больных, могут не обнаруживать феномена ребаунда. Так, метаанализ данных 1866 пациентов, участвовавших в нескольких крупных рандомизированных исследованиях, показал, что активность заболевания, оцениваемая по частоте обострений, усиливалась после прекращения терапии НТМ и достигала пика между 4-м и 7-м месяцами [101]. Возврат активности в эти сроки был подтвержден также данными МРТ (у 341 пациента ретроспективно оценивали количество накапливающих контрастное вещество очагов). При этом вероятность активизации РС не зависила от длительности терапии НТМ и перевода пациента на альтернативную терапию. Однако феномен рикошета авторами отмечен не был, в среднем активность заболевания после прерывания терапии НТМ не превышала аналогичного показателя до начала терапии [101].

Анализ литературы показывает, что клинически разграничить не-ПМЛ-ВСВИ и ребаунд невозможно в силу схожести проявлений и отсутствия диагностических критериев этих явлений. Механизмы развития не-ПМЛ-ВСВИ и ребаунда, вероятно, идентичны: в основе феномена рикошета лежит восстановление воспалительного иммунного ответа, обусловленное элиминацией НТМ либо образованием нейтрализующих антител к НТМ и индуцированное лимфоцитарной миграцией в ЦНС [9, 67, 80, 95, 102]. При этом антигены вируса JC не имеют отношения к активизации иммунных реакций, как это имеет место при ПМЛ-ВСВИ. Детальное изучение иммунологических эффектов НТМ позволяет ряду авторов полагать, что при хронической терапии НТМ у некоторых пациентов происходят изменения популяций периферических лимфоцитов, аналогичные наблюдаемым при обострении РС, что, возможно, служит ключом к пониманию механизмов возникновения агрессивных обострений вслед за отменой этого препарата [21, 103].

Таким образом, вероятно, существуют группы пациентов, предрасположенных к развитию ВСВИ и ребаунда после отмены НТМ. Сообщения о возврате высокой активности заболевания вслед за отменой НТМ послужило основанием категорически не рекомендовать «лекарственные каникулы», которые в свое время предлагались для снижения риска развития ПМЛ на фоне терапии НТМ [68, 83, 100, 101, 104, 105]. Оптимизация терапевтических стратегий для больных, прекращающих прием НТМ, требует проведения крупных проспективных исследований, особенно с учетом появления новых альтернативных препаратов для терапии РС [1].

Финголимод (Ф), являясь модулятором сфингозин-1-фосфат (S1P)-рецепторов, предотвращает выход лимфоцитов из лимфоидной ткани и тимуса, что ведет к уменьшению проникновения потенциально агрессивных клеток в ЦНС, снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [106—109]. Причинами прекращения терапии Ф могут стать недостаточная эффективность, планируемая беременность, проблемы экономического плана либо побочные эффекты [110 —113].

Основным вариантом неблагоприятных событий, развивающихся после отмены Ф, является агрессивное обострение РС, обозначаемое обычно как ребаунд. S. Hatсer и соавт. [114] определяют ребаунд как «новые тяжелые неврологические симптомы, возникающие после прекращения терапии Ф, с появлением множественных новых или контрастируемых очагов, превышающих исходную активности процесса». Накапливаются клинические примеры таких обострений [110, 111, 114—117], публикуются данные ретроспективного анализа когорт пациентов, длительное время принимавших Ф [8, 114]. Анализ этой литературы показывает, что срок возникновения ребаунд-синдрома составляет, как правило, от 1 до 4 мес после отмены препарата [110, 113]. Клинически характерно развитие тяжелого прогрессирующего неврологического дефицита, появление на МРТ головного мозга новых очагов, частично накапливающих контрастное вещество (число новых очагов может достигать 20—30 и более) [110, 112, 118, 119]; интересно, что появление новых очагов демиелинизации может продолжаться на протяжении 3—6 мес, несмотря на проводимую терапию [110].

Некоторые авторы обращают внимание на возможность развития опухолеподобной симптоматики на фоне отмены Ф [113, 120]. Иногда клинические и радиологические проявления имеют сходство с ПМЛ [121]. Описаны случаи развития ПМЛ-ВСВИ у пациентов, которых перевели с терапии НТМ на терапию Ф [66, 122]. Многие авторы отмечают рефрактерность рикошетных обострений к стероидам [104, 112, 116, 119, 121].

Механизм развития ребаунд-синдрома при отмене Ф связывают с массивным выходом аутоагрессивных лимфоцитов из лимфоузлов после отмены Ф и быстрым увеличением их содержания в ЦСЖ и головном мозге [118, 120, 121]. Е.В. Попова и соавт. [123] показали, что при отмене приема Ф через 6—8 нед происходит нормализация уровня лимфоцитов в периферической крови за счет выведения препарата и «отмывки» рецепторов S1R, что в свою очередь приводит к увеличению выработки ИЛ-17 и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера; по мнению авторов, СР связан прежде всего с резким увеличением ИЛ-17 [123]. L. Cavone и соавт. [124], изучая эффект отмены Ф в опытах на мышах, продемонстрировали, что патогенетический механизм СР может быть связан с изменением числа и активности регуляторных Т-лимфоцитов.

Многие исследователи указывают, что явления, лежащие в основе феномена рикошета, по сути представляют собой ВСВИ, и использование этого термина вполне уместно для описания чрезмерного ответа не только на экзогенные (инфекция), но и на эндогенные (неинфекционные) антигены [8, 111, 120, 121]. Некоторые авторы, основываясь на положительном эффекте иммуноадсорбции в терапии ребаунд-синдрома, указывают на возможную роль нарушений гуморального иммунитета в патогензе гормонустойчивого ребаунд-синдрома, развившегося при отмене Ф [112].

Фактором риска развития тяжелого СР одни авторы считают хороший ответ на Ф в процессе терапии [113], другие — исходно высокую активность заболевания [101, 110]. Предлагаются такие способы предупреждения ребаунд-синдрома, как постепенная отмена Ф (назначение через день) [113], немедленное назначение пациенту другого ПИТРС сразу после постоянного прекращения терапии Ф [8].

Приводим собственное наблюдение.

Пациентка К., 25 лет, больна РС с 10-летнего возраста. В связи с неэффективностью препаратов первой линии в июне 2011 г. была переведена на терапию препаратом Ф. На фоне терапии Ф в июне 2013 г. возникло обострение, потребовавшее 3-дневного курса кортикостероидной терапии с хорошим восстановлением функций. В последующий период наблюдения клиническое состояние оставалось стабильным, оценка по шкале EDSS составляла 3,5 балла, уровень лимфоцитов в сыворотке крови варьировал от 0,4·10⁹ до 0,6.1·10⁹/л. На МРТ от 13.05.15 в режимах Т2-ВИ и FLAIR выявлены множественные мелкие очаги демиелинизации без признаков перифокального отека (рис. 1); однако при введении гадолиния 3 очага накапливали контраст, что свидетельствовало о продолжающейся активности заболевания. От перевода на более агрессивную терапию (НТМ) пациентка категорически отказалась. 22.06.16 больная самостоятельно прекратила прием Ф, скрыв это от врача (со слов матери, «хотела всем доказать, что сама справится с заболеванием»). 29.07.16 развилось нарастание симптоматики в виде развития нижнего парапареза, проведен 5-дневный курс кортикостероидной терапии, достигнута стабилизация состояния. Однако с 15.08.16 у больной вновь увеличилась слабость в ногах, а 08.09.16 ее состояние резко ухудшилось: остро развились когнитивные и бульбарные расстройства, грубый тетрапарез, задержка мочеиспускания. Пациентка была госпитализирована в экстренном порядке. В анализе крови от 09.09.16 уровень лимфоцитов в сыворотке крови составил 9,9·10⁹/л. На МРТ головного мозга от 09.09.16 обнаружены множественные обширные (до 41 мм) очаги демиелинизации в обоих полушариях, мозжечке и стволе мозга, с признаками масс-эффекта и некроза части очагов и с тенденцией к их слиянию (рис. 2). МРТ-исследование, выполненное 12.09.16, показало отрицательную динамику в виде увеличения числа и размера очагов; после введения гадолиния отмечено усиление МР-сигнала практически от всех выявленных очагов по типу кольца и полукольца. С учетом грубой неврологической симптоматики и данных МРТ возникло подозрение на ПМЛ. Однако при количественном исследование ЦСЖ не обнаружена ДНК вируса JC (исследование проведено в ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Анализ сыворотки крови на антитела к JCV оказался отрицательным; в крови не выявлено также ДНК других инфекционных возбудителей (токсоплазмоз, ВИЧ, вирусы группы герпеса, туберкулез). Пациентке были проведены 7 процедур плазмафереза и повторена пульс-терапия кортикостероидами. Достигнуто улучшение (регрессировали когнитивные нарушения, несколько уменьшилась выраженность тетрапареза). Оценка по шкале EDSS на 07.10.16 составила 7,5 балла, в крови от 07.10.16 уровень лимфоцитов снизился до 6,1·10⁹/л.

Таким образом, у пациентки с неполностью контролируемой Ф активностью заболевания через 37 дней после отмены препарата развилось тяжелое прогрессировавшее гормонорезистентное обострение. Дифференциальный диагноз с ПМЛ был основан на данных лабораторной диагностики ЦСЖ. Выраженный воспалительный характер МРТ-очагов, резкое (почти в 25 раз) повышение уровня лимфоцитов периферической крови после отмены Ф дают основание считать это обострение проявлением ВСВИ.

Проблема возникновения тяжелых обострений после отмены ПИТРС нового становится все более актуальной. Термин «ребаунд» отражает содержание происходящих после отмены препарата явлений, тогда как термин «воспалительный синдром восстановления иммунитета» характеризует их патогенетическую основу. В случаях, когда речь идет об обострениях РС на фоне отмены иммуномодулирующей терапии, эти термины, на наш взгляд, несут одинаковую смысловую нагрузку, хотя иммунологические механизмы ВСВИ при разных ПИТРС, вероятно, различаются. Для выявления факторов риска развития ВСВИ и определения оптимальной тактики и сроков перевода с одного препарата на другой необходимы крупные проспективные исследования, требующие в свою очередь разработки четких дефиниций и диагностических критериев (клинических, иммунологических, нейровизуализационных) ВСВИ и ребаунд-синдрома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.