Диссеминированные энцефаломиелиты (ДЭМ) являются актуальной проблемой неврологии, так как имеют высокий риск прогрессирования с развитием обострений и трансформацией в рассеянный склероз [1—4]. ДЭМ чаще встречаются в детском возрасте, могут иметь крайне тяжелое течение с летальностью, составляющую, по данным литературы, 5—14%, а также быть причиной неврологических дефицитов и инвалидизации пациентов даже после первого эпизода болезни [5, 6]. Несмотря на то что ДЭМ относятся к аутоиммунным воспалительным демиелинизирующим заболеваниям ЦНС, в литературе имеется много доказательств роли инфекционных агентов в их развитии [7—11]. Предполагается, что одним из компонентов патогенеза ДЭМ является васкулопатия с поражением преимущественно мелких сосудов, нарушением перфузии отдельных участков мозговой ткани.

Выраженность клинических проявлений и их особенности при ДЭМ определяются локализацией и объемом поражения ЦНС, а также степенью воспалительно-деструктивных изменений мозговой ткани. При этом наряду с влиянием этиопатогенетических механизмов важное значение имеют неспецифические процессы. Одним из них является гипоксия, которая характеризуется активацией процессов свободнорадикального окисления (СРО) и образование свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на клеточные и проводниковые структуры нервной системы. В связи с этим наряду с этиотропной терапией большую значимость приобретают препараты с антигипоксическим действием [12], к которым относится цитофлавин.

Цитофлавин относится к группе метаболических препаратов. Он представляет собой комплекс янтарной кислоты (1000 мг), никотинамида (витамин РР, 100 мг), рибоксина (200 мг) и рибофлавина — мононуклеотида (витамин В₂, 20 мг). Препарат способствует активизации аэробного метаболизма клеток, приводит к увеличению уровня утилизации глюкозы, способствует синтезу гамма-аминомасляной кислоты в нейронах. Цитофлавин увеличивает устойчивость мембран нервных и глиальных клеток к воздействию ишемии. Имеются исследования, подтверждающие эффективность препарата в ранней терапии инсультов [13] и других неврологических заболеваний.

Цель исследования — оценить эффективность цитофлавина в комплексной терапии диссеминированных энцефаломиелитов у детей.

Было проведено слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) применяли в остром периоде ДЭМ у детей, лечившихся на базе отделений нейроинфекций и органической патологии нервной системы и интенсивной терапии неотложных состояний НИИ детских инфекций.

Критериями включения больных в исследование являлись установленный диагноз ДЭМ, а также сроки госпитализации в стационар от начала развития обострения, которые не должны были превышать 96 ч.

Цитофлавин назначали детям с первых суток госпитализации в стационар после установления диагноза ДЭМ. Препарат применяли параллельно с этиотропной терапией (противовирусной и/или антибактериальной), а также с системными глюкокортикостероидами (метил-преднизолон), которые вводили по методу пульс-терапии в течение 3 сут, иммуноглобулинами G для внутривенного введения и плазмаферезом № 3. В день проведения плазмафереза цитофлавин и другие препараты вводили сразу после завершения процедуры.

В основную группу вошли 32 пациента в возрасте от 1 года до 17 лет. Цитофлавин назначали внутривенно капельно в дозе 0,6 мл/кг, но не более 10 мл (1 ампула) в 200—400 мл 5% глюкозы 1 раз в сутки. Группу сравнения составили 30 детей, получавшие стандартную инфузионную терапию. Контрольную группу составили 20 детей.

Неврологический дефицит оценивали по шкале функциональных систем (FS) Курцке и шкале инвалидизации EDSS. Всем пациентам проводили МРТ головного и/или спинного мозга с использованием стандартных импульсных последовательностей и контрастным усилением препаратами омнискан или магневист в дозе 0,2 мг/кг в течение 1—3 сут от госпитализации, а затем через 30 дней. Для исследования применяли томограф General Electric, 1,5 Тесла. Всем больным также однократно проводили бесконтрастную МР-ангиографию, а также МР-венографию для исключения значимой сосудистой патологии (окклюзий, стенозов, мальформаций).

Для оценки влияния препарата цитофлавин на поврежденный эндотелий сосудов определяли количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦДЭЦ) в сыворотке крови по методу J. Hladovic, в модификации Н.Н. Петрищева и соавт. (1999).

Для изучения состояния гемостаза определяли содержание D-димера количественным методом, основанным на латексной агглютинации с использованием тест-систем «D-Dimer Test» компании «Ф. Хоффман Ля-Рош» (Швейцария) на иммунохимическом экспресс-анализаторе Cardiac Reader («Roche Diagnostics», Швейцария).

Исследование D-димера и ЦДЭЦ проводили в лаборатории гемостазиологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Интенсивность СРО в сыворотке крови исследовали в Отделе клинической лабораторной диагностики НИИ детских инфекций на основании оценки уровня хемилюминесценции (ХЛ) на аппарате Флюорат-02М АБЛФ («Люмэкс», Россия, СПб). Индукцию процессов СРО проводили путем добавления гидроперекиси в присутствии люминола. Полученные показатели позволяли охарактеризовать способность к образованию активных форм кислорода: 1) по величине пика ХЛ (ХЛ_max), который зависел от уравновешенности процессов СРО и антиоксидантной защиты; 2) остаточному значению ХЛ через 1 мин (ХЛ_min), зависящему от интенсивности процессов антиоксидантной защиты и наличия субстратов СРО; 3) светосумме ХЛ за 1 мин (∑ ХЛ₁), обусловленной взаимодействием всех ферментных систем и отражающей интегральный ответ систем СРО и антиоксидантной защиты.

Все биохимические исследования (показатели СРО, D-димер, ЦДЭЦ) выполняли 3-кратно: при поступлении детей в стационар, до начала терапии (1-е сутки), через 10 дней терапии (11-е сутки) и на 30-е сутки госпитализации.

Этиологическая диагностика ДЭМ с исследованием крови и ЦСЖ выполнена в лабораториях НИИ детских инфекций. ПЦР на ДНК герпес-вирусов (1, 2, 3, 4, 5, 6-го типов), а также парвовирус В19 (ПВ-19), РНК энтеровирусов (ЭВ) и клещевого энцефалита (КЭ), ДНК B. burgdorferi s.l. проводили в лаборатории отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии. Серологическую диагностику осуществляли в лаборатории отдела вирусологических и молекулярно-биологических методов исследования института, в том числе ИФА с определением IgM и G с помощью тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Измерения учитывались на автоматических приборах Immuno Chem2100 и Microplate Reader. Иммуноцитохимическое исследование лейкоцитарной взвеси и клеток цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) проводили в отделе тканевых и патоморфологических методов на вирусы герпеса 1—6-го типа, Mycoplasma pneumonia и Chlamydia spp. на аппарате Autostainer А360 («Thermo», США) с учетом результатов, полученных на светооптическом микроскопе Zeiss AxioScope A1.

Полученные данные анализировали с помощью персонального компьютера с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003—2007 и Statistica 7 для Windows, различия считали достоверными при p<0,05.

Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на основную и группу сравнения. Характеристики групп отражены в табл. 1.

Среди включенных в исследование детей старше 10 лет было 59,6%; самой многочисленной была группа от 10 до 12 лет, в которую вошли 18 (29%) пациентов (табл. 2).

В этиологии ДЭМ в изученных группах вирусная инфекция преобладала по сравнению с бактериальной (87,1 и 12,9% соответственно). Наиболее часто выявляли герпес-вирусную инфекцию (вирус герпеса 1—6-го типа), которая составила более половины всех случаев (56,4%) (табл. 3).

У большинства пациентов выявлены общеинфекционные и другие экcтрацеребральные симптомы, свидетельствующие об инфекционном процессе. Так, фебрильная лихорадка (выше 38 ˚С) в течение 1—4 сут отмечена у 29% пациентов, субфебрильная температура на фоне развития неврологических симптомов и/или за 3—10 сут до их появления встречалась в 53,3% случаев, а отсутствие общеинфекционного синдрома — только в 17,7% случаев. Наиболее частым клиническим синдромом был фарингит (88,7%). Наличие афтозного стоматита и герпангины отмечено в 16,1% случаев, у 35,5% пациентов наблюдали лимфаденопатию (шейной и подчелюстной локализации), у 30,6% детей — экзантему (везикулезного или пятнисто-папулезного характера), у 14,5% — гепатомегалию.

Менингеальные симптомы были выявлены у 74,1% детей. При клиническом исследовании ЦСЖ плеоцитоз лимфоцитарно-моноцитарного или смешанного характера наблюдали в 90,3% случаев, чаще от 10 до 100 клеток в 1 мкл. Расстройство сознания отмечено у 20,9% пациентов, в основном неглубокое, до уровня сомноленции, реже до сопора — комы (табл. 4).

При включении в комплекс медикаментозной терапии цитофлавина у пациентов более быстро регрессировали когнитивные нарушения и к 30-м суткам наблюдали полное восстановление высшей нервной деятельности в 2/3 случаев, тогда как в группе сравнения — только у 1 (11,1%) больного из 9.

Наиболее частыми неврологическими симптомами ДЭМ у детей были нарушения чувствительности поверхностной (реже — глубокой), как правило, по гемитипу с вовлечением одной или обеих конечностей (рука и нога), а при развитии клинической картины миелита наблюдали проводниковый характер нарушений, в 3 случаях до полной анестезии ниже уровня поражения.

В основной группе отмечено достоверно более быстрое восстановление чувствительности на 11-е и на 30-е сутки, только 5 (17,2%) детей основной группы сохраняли данные нарушения к 30-му дню терапии. У пациентов группы сравнения динамика восстановления чувствительности оказалась достоверно менее значимой, и в 2/3 случаев к 30-м суткам нарушения сохранялись.

Стволовые синдромы проявлялись наиболее часто парезами взора, межъядерной офтальмоплегией, более редкими были бульбарные, слуховые и вестибулярные расстройства. Регресс диплопии, нистагма и восстановление движения глазных яблок наблюдали достоверно быстрее у пациентов основной группы. Так, к 30-м суткам глазодвигательные нарушения исчезли у 15 детей, что составило 78,9%. У детей группы сравнения, несмотря на положительную динамику в уменьшении выраженности симптомов, их полный регресс отмечен только в 28,6% случаев. Включение в терапию цитофлавина положительно влияло и на восстановление тазовых функций, которые проявлялись задержкой мочеиспускания и дефекации, и в 72% случаев потребовали постоянной катетеризации мочевого пузыря. У пациентов основной группы восстановление функции наблюдали к 11-м суткам в 83,3% случаев, тогда как в группе сравнения — только у 33,3% пациентов (p=0,005). У детей, получавших цитофлавин, уменьшение степени тяжести основных неврологических симптомов наблюдали у большинства больных, что сопровождалось к 11-м суткам достоверным сокращением среднего балла по шкале EDSS в группе на 2,3 балла, а на 30-е сутки — уменьшением показателя в 2,6 раза. В группе сравнения средний показатель уменьшился на 11-е сутки только на 1,0 балл, а к 30-м суткам — в 1,7 раза. Достоверные различия получены как на 11-е сутки, так и на 30-е сутки терапии.

У всех пациентов были выявлены очаговые изменения на МРТ в виде гиперинтенсивного сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП, в 56,5% — на Т1-ВИ. Размеры очагов колебались от 3 мм до 4 см, а количество очагов у большинства пациентов составило от 1 до 5, реже (в 24,2%) было выявлено 6 очагов и более, а у 6 (9,7%) детей наблюдали диффузное изменение сигнала от белого вещества с вовлечением перивентрикулярных отделов. Наличие очагов в спинном мозге, чаще в области шейных сегментов, реже — грудных, отмечено в 33,8% случаев. Оценка эффективности терапии цитофлавином на 30-е сутки показала, что в основной группе полный регресс клинической симптоматики имел место у 8 пациентов, тогда как в группе сравнения — только у 1 больного (табл. 5).

При оценке содержания ЦДЭЦ и содержания D-димера у пациентов с ДЭМ до проведения терапии (табл. 6)

Показатель D-димера в основной группе также значимо снижался уже на 11-е сутки, к моменту окончания лечения, а к 30-м суткам соответствовал нормальному его значению. У детей группы сравнения этот показатель также, как и ЦДЭЦ, оставался выше нормы и к 30-м суткам, что указывало на сохраняющуюся эндотелиальную дисфункцию. Можно предположить, что цитофлавин оказывает положительное эндотелиопротективное воздействие и, таким образом, приводит к нормализации ауторегуляции сосудов, снижению тромбообразования, улучшая реологические свойства крови у пациентов с ДЭМ.

При оценке состояния СРО у детей с ДЭМ при поступлении было выявлено примерно 4-кратное увеличение всех исследуемых показателей по сравнению с группой контроля (табл. 7).

У детей всех возрастов отмечалась хорошая переносимость цитофлавина; побочных эффектов в данном исследовании зарегистрировано не было.

В настоящее время существует большое число завершенных исследований, как экспериментальных, так и клинических, подтверждающих эффективность цитофлавина при самых разных заболеваниях (инсульты, ишемии миокарда, радикулоспондилопатии, энцефалопатии, отравления нейротропными ядами и др.). Полученные авторами результаты свидетельствуют о высокой эффективности цитофлавина в восстановлении утраченных функций благодаря антиоксидантному и антигипоксическому механизмам действия [13, 14]. В данном исследовании были изучены не только эффективность цитофлавина при ДЭМ у детей, но и его влияние на процессы СРО и гемостаз.

Известно, что в клетках ЦНС на протяжении всей жизни человека отмечается интенсивный метаболизм, требующий адекватного энергетического обеспечения, который может поддерживаться только при соответствующем уровне микроциркуляции и оксигенации. При дефиците кислорода, связанном с различными патологическими состояниями, синтез миелина замедляется или прекращается, а имеющийся миелин может разрушиться [15]. Повреждение сосудистого русла при инфекционных заболеваниях является, как правило, обязательным компонентом патогенеза в связи с преимущественно гематогенным путем распространения большинства возбудителей [16, 17]. Кроме того, многие инфекционные агенты способны в течение многих месяцев и лет персистировать в клетках эндотелия сосудов, непосредственно участвуя в его повреждении [18]. Возможно и иммуноопосредованное повреждение сосудов в результате реакции антиген — антитело, которое развивается на эндотелии внутренних стенок сосудов, а десквамированные эндотелиальные клетки попадают в кровеносное русло и стимулируют процесс тромбообразования. По мнению Т. Харрисона [19], в повреждении сосудов могут участвовать цитотоксические Т-лимфоциты, антитела к эндотелию и другим структурным элементам сосудистой стенки, иммунные комплексы и комплемент. Некоторые фракции комплемента принимают участие в освобождении гистамина из тучных клеток, хемотаксисе фагоцитов и нарушении проницаемости сосудистой стенки. D-димер является одним из маркеров нарушения гемостаза, в настоящее время широко используется при различных инфекционных и неинфекционных заболеваниях, в том числе и при нейроинфекциях, для диагностики состояний, связанных с активацией коагуляции и фибринолиза [20]. Напомним, что D-димер представляет собой фрагмент фибрина, образующийся при разрушении тромба. В данном исследовании авторы выявили, что при обострении ДЭМ у детей наблюдаются как повышение D-димера, так и ЦДЭЦ, которые отмечаются параллельно с развитием клинической картины заболевания, а назначение цитофлавина позволяет в более короткие сроки купировать эти процессы. Подтверждено также, что цитофлавин обладает выраженным антигипоксическим, метаболическим и антиоксидантным эффектом. Установлено, что он благоприятно воздействует не только на клетки ЦНС, но и на эндотелий церебральных сосудов. Протективное влияние цитофлавина на эндотелий сосудов, вероятно, обеспечивается за счет купирования активации процессов СРО и повышения резервных возможностей антиоксидантных систем и позволяет оптимизировать течение заболевания, уменьшая деструктивые процессы и ускоряя репарацию. Изучение эффективности цитофлавина в комплексной терапии ДЭМ показало, что препарат ускоряет регресс большинства неврологических симптомов и положительно воздействует на динамику морфоструктурных изменений по данным МРТ.

Полученные результаты могут быть суммированы следующим образом:

1. Применение цитофлавина в комплексной терапии ДЭМ у детей способствует ускорению редукции большинства неврологических симптомов, достоверно положительно влияет на длительность восстановления мозжечковых и чувствительных нарушений, а также когнитивных, глазодвигательных и тазовых функций. Назначение препарата в течение первых 3 сут от начала обострения ДЭМ способствует достоверному снижению среднего балла по EDSS относительно группы сравнения к 11-м суткам на 1,0, а к 30-м суткам на 1,4 балла (в 1,5 раза).

2. Применение цитофлавина при ДЭМ у детей позволяет к 30-м суткам терапии обеспечить полный регресс клинических симптомов у ¼ пациентов и восстановить картину МРТ в 18,8% случаев, а у остальных больных улучшить отдельные ее параметры.

3. Цитофлавин оказывает эндотелиопротективное воздействие, уменьшая содержание десквамированных эндотелиоцитов и уровень D-димера к 11-м суткам в 1,5—1,8 раза по сравнению с группой сравнения, и позволяет добиться нормализации данных параметров к 30-м суткам. Препарат способствует восстановлению процессов СРО, повышению антиоксидантного потенциала и нормализации показателей хемолюминесценции.

4. Цитофлавин хорошо переносится детьми с ДЭМ и может быть рекомендован в дозе 0,6 мл на 1 кг массы тела (максимально 10 мл в день) внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы в течение 10 дней.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.