Термин «эпилептическая энцефалопатия» (ЭЭ) используется для обозначения гетерогенной группы заболеваний, характеризующихся частыми полиморфными судорожными пароксизмами, резистентными к противосудорожной терапии, и «агрессивной» межприступной эпилептиформной активностью, ассоциированной с выраженной задержкой психомоторного развития.

Первое описание заболевания из этой группы было сделано английским врачом W. West, который в 1841 г. представил полный анализ особенности клинических проявлений на примере собственного ребенка. Выделение этих состояний в самостоятельную группу заболеваний продолжил H. Gastaut в 1964 г. Он предложил в качестве обязательного симптома ЭЭ прогрессирующую умственную отсталость, считая ее следствием межприступной эпилептической активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). На связь нейропсихологического дефицита и непрерывной или преходящей межприступной пароксизмальной активности на ЭЭГ указывали W. Landau и F. Kleffner в первом описании одноименного синдрома еще в 1957 г.

Современная концепция ЭЭ представлена в работах O. Dulac в 90-х годах (цит. по [1]). Она нашла отражение в классификации Международной Лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) в 2001 г., в которой термин «эпилептическая энцефалопатия» был использован для определения «эпилептиформных изменений, способствующих прогрессивному нарушению функций мозга» [1].

В 2006 г. J. Engel [2] определяет ЭЭ как состояния, «в основе нейродегенеративных изменений или психомоторной задержки которых лежит сама эпилепсия», в отличие от лежащих в основе других синдромов метаболических, дегенеративных или энцефалитических процессов, тем самым исключая эти конкретные прогрессирующие патологии из этиологического спектра Э.Э. Однако впоследствии аргументы в пользу пересмотра этой концепции и включения в эту группу различных по этиологии заболеваний были сформулированы G. Capovilla и соавт. (цит. по [3]). Они предложили новое определение эпилептических энцефалопатий — «прогрессирующие состояния различной этиологии, которые могут вызывать неврологический дефицит как сами по себе, так и за счет эпилепсии». В соответствии с этим определением в группу ЭЭ включается широкий круг неврологической патологии: опухоли головного мозга, нейродегенеративные (например, полидистрофии, лейкодистрофии) или метаболические (например, фенилкетонурия, недостаточность биотинидазы) заболевания, а также воспалительные или аутоиммунные состояния (например, разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста, вызванная гипертермией, и синдром Расмуссена). В публикациях последних лет также отмечается увеличение доли моногенных вариантов в структуре ЭЭ, обусловленных мутациями в генах, продукты которых участвуют в формировании ионных или лигандзависимых каналов нейронов коры головного мозга или осуществляющих биохимические процессы в нейрональных структурах.

Распространенность ЭЭ окончательно не установлена. В немногочисленных работах зарубежных авторов имеются указания только на долю ЭЭ в структуре заболеваний, сопровождающихся судорожным синдромом в детском возрасте. По данным U. Kramer и соавт. [4] и S. Gürsoy и D. Ercal [5], ЭЭ составляют около 15% от всех форм эпилепсии детского возраста и около 40% от всех судорог, возникающих в первые 3 года жизни. В отечественных публикациях [6] эта цифра меньше — около 7% от всех форм эпилепсии до 18 лет. Наиболее часто диагностируются ранние ЭЭ, возникающие в неонатальном или раннем детском возрасте [7].

Клинические проявления при различных ЭЭ широко варьируют и могут характеризоваться как изолированными полиморфными судорожными пароксизмами (от эпилептических спазмов и миоклоний до комбинации тонических, атонических, клонических судорог и абсансов), так и их сочетанием с очаговой неврологической симптоматикой, чаще в виде пирамидных симптомов и спиноцеребеллярной атаксии [7]. Для всех ЭЭ характерны задержка психоречевого развития или прогрессирующая деменция [8]. Основные изменения на ЭЭГ представлены фокальной или мультифокальной эпилептиформной активностью, дезорганизацией фоновой ритмики вплоть до формирования гипсаритмии (включая модифицированные варианты) или паттерна «вспышка—подавление» [5]^​1​᠎.

Наиболее распространенная клиническая классификация ЭЭ, представленная C. Panayiotopoulos в 2005 г. [9] и модифицированная рядом авторов [10, 11], включает в себя 10 следующих синдромальных форм:

1. Ранняя миоклоническая энцефалопатия.

2. Синдром Отахары.

3. Синдром Веста.

4. Синдром Драве.

5. Синдром Леннокса—Гасто.

6. Синдром Ландау—Клеффнера.

7. Синдромы с продолженной спайк-волновой активностью во сне (кроме синдрома Ландау—Клеффнера).

8. Миоклонический статус непрогрессирующих энцефалопатий.

9. Злокачественная эпилепсия детства с мигрирующими парциальными судорогами.

10. Синдром Дузе.

В основу предложенной систематики ЭЭ положены особенности клинических проявлений и ЭЭГ-картины. Но важно, что в каждую из выделяемых групп входят заболевания, имеющие различную этиологию. Наиболее частые причины приведены в табл. 1 [12, 13].

Как видно из таблицы, одним из этиологических факторов у части больных являются мутации в одном или нескольких генах, что предполагает их значительную роль в возникновении ЭЭ.

В ряде публикаций намечены границы между отдельными Э.Э. Так, в одной из работ Y. Yamatogi и S. Ohtahara [16] было показано, что больше половины случаев синдрома Отахара трансформируется в синдром Веста. В свою очередь синдром Веста может эволюционировать в мультифокальную эпилепсию или синдром Леннокса—Гасто, что дает повод задуматься о необходимости пересмотра классификации ЭЭ, в основу которой будут положены не только особенности клинических проявлений, но и различия в этиологии этих синдромов.

В последние годы значительно возрос интерес к изучению генетических причин Э.Э. Предполагается, что генетические факторы играют определенную роль примерно у 70—80% пациентов с эпилепсией [17], и не менее 40% всех идиопатических эпилепсий имеют моногенную природу [18].

Клинические проявления ЭЭ наблюдаются у больных с ранними ЭЭ, наследственными болезнями обмена (в том числе лизосомными, пероксисомными, митохондриальными, нарушением гликозилирования и др.), а также нейродегенеративными заболеваниями и различными пороками развития мозга (кортикальными дисплазиями, лисэнцефалиями, голопрозэнцефалиями). Всего к настоящему времени в каталог OMIM включено более 400 генов, мутации в которых приводят к возникновению моногенных заболеваний, сопровождающихся судорогами. Кроме того, судорожный синдром входит в симптомокомплекс значительного числа хромосомных синдромов, диагностируемых с помощью как стандартного кариотипа, так и хромосомного микроматричного анализа.

Изолированные варианты наследственных ЭЭ, при которых судорожный синдром долгое время является единственным симптомом, составляют так называемые ранние ЭЭ. К настоящему времени идентифицировано 35 генов, ответственных за их возникновение, и их поиск продолжается. Показана выраженная генетическая гетерогенность ранних ЭЭ, 16 из которых наследуются аутосомно-доминантно, 13 — аутосомно-рецессивно, 4 — Х-сцепленно рецессивно и 2 — Х-сцепленно доминантно (табл. 2).

Наиболее часто диагностируются ранняя ЭЭ 6-го типа (синдром Драве), обусловленная мутациями в гене SCN1A, в то время как другие некоторые генетические варианты описаны лишь в единичных семьях. Кроме того, описано существование нескольких аллельных вариантов ЭЭ, возникающих при мутациях в одном и том же гене. Так, например, мутации в гене SCN1A могут приводить к возникновению не только cиндрома Драве, но и фебрильных судорог 3А-типа, гемиплегической мигрени и эпилепсии из группы генерализованных эпилепсий с фебрильными судорогами плюс [19]. C другой стороны, у больных с клиническими проявлениями синдрома Драве обнаруживаются мутации и в других генах: SСN9A, PCDH19, GABRG2. Обсуждение клинических проявлений каждого варианта ранних ЭЭ выходит за рамки данной статьи.

Наличие выраженной генетической гетерогенности сходных по клиническим проявлениям заболеваний существенно затрудняет диагностику определенного генетического варианта, особенно при наличии единственного больного в семье. Для оптимизации диагностики создаются диагностические алгоритмы, в основу которых положены такие критерии, как тип наследования, частота генетического варианта, наличие мажорных мутаций в гене, ответственном за его возникновение, существование специфических биохимических маркеров и особенности клинических проявлений. При существовании предположения о том, что заболевание обусловлено нарушением обмена веществ, в диагностический алгоритм включают исследование биохимических маркеров при проведении тандемной масс-спектрометрии, высокожидкостной газовой хроматографии органических кислот и определении концентрации трансферринов и ферритинов в крови. Однако использование этих методов целесообразно лишь в тех случаях, когда с высокой долей вероятности предполагается наличие у больного одного из вариантов наследственной болезни обмена веществ, а для идентификации генетического варианта с использованием молекулярно-генетических методов не обязательно. В тех случаях, когда идентификация гена, мутации в котором привели к заболеванию, затруднена, целесообразнее использовать самые современные методы молекулярного анализа, такие как высокопроизводительное секвенирование экзома нового поколения. Использование этого метода позволяет одновременно тестировать мутации в нескольких сотнях или даже тысячах генов, что позволяет существенно увеличить эффективность диагностики и снизить экономические затраты на ее проведение.

Из табл. 2 видно, что многие распространенные моногенные генетические варианты ЭЭ обусловлены мутациями в генах, кодирующих потенциал- и лигандзависимые каналы нейронов, а также ферменты и никотиновые холиновые рецепторы, функционирование которых обеспечивает прохождение нервного импульса в нейронах коры головного мозга. Известно, что терапевтический эффект большинства противоэпилептических препаратов (ПЭП) основан на модуляции каналов нейронов коры головного мозга, усилении тормозной синаптической передачи или торможении активирующей синаптической передачи. Однако точный механизм того, как это препятствует развитию судорог, известен не для всех ПЭП. Выявлено, что фенитоин, ламотриджин и препараты из группы карбамазепина влияют на быструю иннактивацию натриевых каналов, в то время как лакосамид — на медленную. Топирамат и фелбамат влияют на функционирование ГАМК-зависимых каналов [20]. Блокаторами низковольтажных кальциевых каналов являются этосуксимид, а высоковольтажных — габапентин и прегабалин. Особенно интересно ГАМКергическое влияние некоторых препаратов: пролонгирование открытия хлорных каналов у барбитуратов и учащения открывания у бензодиазепинов; ингибирование ГАМК-трансаминазы вигабатрином, блокирование обратного захвата ГАМК в синапсе тиагабином [21].

Однако при выборе терапевтической стратегии необходимо иметь в виду, что описанные к настоящему времени мутации обладают различным эффектом. Например, часть мутаций в гене SCN1A, кодирующем α-субъединицу натриевого канала, обусловливают усиление функции канала, что приводит к его длительному открытию, другие ослабляют функцию канала и тем самым затрудняют его открытие [18].

Следует признать, что за редким исключением (например, вигабатрин при синдроме Веста, вызванном туберозным склерозом) специфической высокоэффективной терапии не существует. Тем не менее в публикациях последних лет отмечается определенный опыт по фармокогенетическому подходу к лечению Э.Э. Так, показана наибольшая эффективность лечения при использовании стирипентола при мутациях в гене SCN1A [22], дифенина при мутациях в гене SCN8A [23], леветирацетама при мутациях в гене STXBP1 [24]. В табл. 3 приведены дифференцированные подходы к лечению отдельных синдромов ЭЭ [10].

Приведенные в данном обзоре данные свидетельствуют о необходимости точной диагностики генетического варианта ранних ЭЭ, что позволит не только осуществить профилактические мероприятия в отягощенной семье, но и повысить эффективность лечения.

Конфликт интересов отсутствует.