Важной проблемой акушерско-гинекологической практики являются так называемые тромбозы редких локализаций, такие как тромбоз церебральных (ТЦВ), печеночных (синдром Бадда—Киари), селезеночных, мезентериальных, яичниковых вен, вен сетчатки, воротной, подмышечной и подключичной вен. Такие тромбозы являются серьезной патологией, которая часто остается нераспознанной и диагностируется только на аутопсии. Симптомы этих угрожающих состояний в большинстве своем неспецифичны.

Ключевую роль в патогенезе тромбозов редкой локализации играют нарушения системы гемостаза, при этом тромбофилия обнаруживается у 75% пациентов. Тромбозы редких локализаций развиваются у 25% пациентов с дефицитом антитромбина III. При наличии наследственных тромбофилий риск тромбоза мезентериальных вен повышается в 100 раз. Так, если в общей популяции тромбоз данной локализации является крайне редкой патологией (0,01% по данным аутопсий у пациентов хирургического стационара), то у пациентов с дефицитом антитромбина III мезентериальный тромбоз развивается в 10% случаев, при дефиците протеина С — в 6%, а при дефиците протеина S — в 4% случаев. Установлено, что тромбозы редких локализаций в 50% случаев у пациентов с тромбофилическими состояниями возникают спонтанно, в остальных случаях помимо наследственной тромбофилии в возникновении тромбоза играют роль приобретенные факторы — беременность, прием оральных контрацептивов (ОК), воспаление [1]. Открытие и детальное изучение тромбофилических состояний, а также широкое применение КТ и МРТ позволяют в настоящее время проводить своевременную диагностику тромботических осложнений редкой локализации.

Понятие ТЦВ включает тромбозы поверхностных и глубоких церебральных вен, а также синусов головного мозга. Впервые ТЦВ был описан Rides в 1825 г. у пациента с метастатическим опухолевым процессом, а в 1828 г. Abercrombe описал ТЦВ у женщины в послеродовом периоде. Наиболее частыми факторами риска развития ТЦВ являются прием ОК, беременность и послеродовый период. Данная патология встречается редко — 3—4 случая на 1 млн взрослых и 7 случаев на 1 млн новорожденных в год [2]. Тем не менее бо́льшая часть этих случаев приходится именно на женщин детородного возраста и возникает во время беременности и в послеродовом периоде. В отличие от ишемического инсульта, который чаще возникает у лиц пожилого возраста, ТЦВ развивается в основном у молодых женщин и новорожденных. У новорожденных и детей первых лет жизни основными факторами риска ТЦВ являются гестационные и перинатальные осложнения (24%), дегидратация (25%), менингит (18%) и тромбофилия (32%) [3].

ТЦВ является единственным тромбозом редкой локализации, для которого выявлена ассоциация с полом: соотношение частоты ТЦВ у мужчин и женщин составляет 1:3. Возможным объяснением этого факта является повышение риска ТЦВ в послеродовом периоде и при приеме ОК. ТЦВ ассоциирован с наследственными и приобретенными аномалиями гемостаза. Так, при наличии мутации FVLeiden риск развития ТЦВ возрастает в 3—10 раз [4, 5]. Еще в большей степени риск развития ТЦВ возрастает при сочетании наследственной тромбофилии и приобретенных аномалий гемостаза. Так, если риск тромбоза церебральных вен при приеме ОК возрастает в 6 раз, а у носителей мутации протромбина в 10 раз, то риск подобных тромботических осложнений у женщин с мутацией протромбина, использующих ОК, увеличивается в 80 раз [6—8] (см. таблицу). Следует также учитывать, что прием ОК приводит к развитию приобретенной гипергомоцистеинемии, что усугубляет исходное тромбофилическое состояние. Менее убедительные данные получены на сегодняшний день в отношении связи ТЦВ с дефицитом естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С, протеин S) и наличием антифосфолипидных антител, что, вероятно, обусловлено как редкой встречаемостью дефицита естественных антикоагулянтов в популяции, так и ограниченным числом пациентов с ТЦВ.

У женщин репродуктивного возраста тромбозы, обусловленные мутацией FVLeiden, наиболее часто выявляются в послеродовом периоде (50—60%), в особенности — на 2-й неделе после родов [2]. Нередко первые появляются через несколько часов после родов или возникают на 4-й неделе после родоразрешения. Часто приходится проводить дифференциальную диагностику этой патологии с эпилепсией, ишемическим инсультом, опухолью мозга, абсцессом, энцефалитом, менингитом и т. д. Повышенный риск развития ТЦВ в послеродовом периоде обусловлен состоянием персистирующей гиперкоагуляции, индуцированной беременностью. При появлении очагового неврологического дефицита во время беременности, родов и в послеродовом периоде в первую очередь следует думать о ТЦВ.

ТЦВ может развиваться у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, являясь их первым клиническим проявлением. Есть данные [9], что в этих случаях он возникает у 1—4% больных. В связи с этим может быть обосновано тестирование пациентов с ТЦВ на наличие соматической мутации янус-киназы (JAK2 C617F) — специфического маркера миелопролиферативных заболеваний [10].

Наиболее часто при ТЦВ в патологический процесс вовлекаются верхний сагиттальный (62%) и поперечный (40%) синусы, в 2/3 случаев пораженными оказываются более двух венозных синусов. В случае поражения корковых вен развиваются локальный отек и паренхиматозный инфаркт.

При ТЦВ у пациентов наблюдается весь спектр церебральной симптоматики в виде головной боли (до 90%), менингеального синдрома, эпилептических приступов, угнетения сознания, спастических парезов, угнетения сознания вплоть до глубокой комы (15%). Наиболее характерным начальным симптомом ТЦВ является эпилептический приступ. Отек диска зрительного нерва является следствием внутричерепной гипертензии и клинически может проявляться потерей зрения и диплопией. При возникновении крупных инфарктов головного мозга или кровоизлияний на фоне ТЦВ развивается коматозное состояние.

Внутричерепные кровоизлияния при ТЦВ появляются в 15—40% случаев. Развитие симптомов при ТЦВ может носить постепенный характер, занимая от 2 сут до 1 мес, особенно при наличии изолированной внутричерепной гипертензии. В некоторых случаях симптомы ТЦВ неотличимы от симптомов ишемического инсульта за исключением того, что для ТЦВ характерно более медленное развитие клинической картины, которая порой носит флюктуирующий характер.

Ранняя диагностика является основным фактором, определяющим успех терапии и выживаемость больных ТЦВ. Однако диагноз часто ставится поздно в связи с широким спектром клинических проявлений и различной скоростью возникновения симптомов.

Результаты исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) неспецифичны. При К.Т. диагноз удается установить лишь в 20% случаев [1]. Единственным надежным методом диагностики ТЦВ является МРТ. Прямыми признаками ТЦВ являются прерывающийся венозный кровоток или венозная окклюзия, в отдельных случаях возможна визуализация тромба. Косвенными МРТ-признаками ТЦВ являются аномалии паренхимы головного мозга, венозные инфаркты, гидроцефалия, компрессия IV желудочка.

При своевременном начале антикоагулянтной терапии лечение в большинстве случав весьма эффективно: в 80% случаев удается достичь полного выздоровления, а остаточный неврологический дефицит сохраняется у 15—20% пациентов.

При отсутствии антикоагулянтной терапии летальность составляет 25%, у половины выживших пациентов сохраняется очаговый неврологический дефицит и лишь в 25% случаев наступает полное выздоровление. Летальность, обусловленная ТЦВ, снижается до 4,3—13% в течение 1 мес и до 7,7—17,7% в течение 6 мес после ТЦВ [7].

В связи с появлением возможности ранней диагностики ТЦВ и своевременного начала патогенетической терапии прогноз заболевания в последние годы значительно улучшился. Критически важным для ограничения зоны распространения тромбоза является начало терапии низкомолекулярным гепарином или внутривенное введение нефракционированного гепарина [11, 12].

Риск кровоизлияний у пациентов с ТЦВ не рассматривается в качестве противопоказания к назначению гепарина. Наличие внутричерепного кровоизлияния в сочетании с ТЦВ также не является противопоказанием к гепаринотерапии, однако при наличии обширных геморрагических инсультов гепарины необходимо назначать с осторожностью. Что касается тромболитической терапии (ТЛТ), описаны случаи успешного лечения пациентов с ТЦВ при отсутствии геморрагических осложнений. Учитывая, что до сих пор не была изучена безопасность ТЛТ по сравнению с лечением гепарином при ТЦВ, ТЛТ не может быть рекомендована как метод выбора при лечении данной патологии. Принимая во внимание, что как локальная терапия, так и ТЛТ ассоциированы с высоким риском внутричерепных кровоизлияний, они могут рассматриваться как вариант лечения только в случае ухудшения состояния пациента на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. По данным одного из обзоров [13], в который были включены 15 исследований и соответственно 156 пациентов с ТЦВ, которым проводилась ТЛТ, частота внутричерепных кровоизлияний составила около 8%, летальность — 56%.

Для борьбы с отеком головного мозга используются осмотические диуретики. При тяжелой внутричерепной гипертензии применяются декомпрессионные операции, что позволяет снизить давление ЦСЖ, уменьшить отек диска зрительного нерва и предотвратить вклинение мозга. Эффективность декомпрессионных операций была показана при анализе регистра, включавшего данные по 69 пациентам с обширными поражениями паренхимы головного мозга. Благоприятный исход был зарегистрирован у 83% из этих пациентов после одного года наблюдения [14].

После окончания гепаринотерапии назначается варфарин (МНО поддерживаются на уровне 2,0—3,0) на срок не менее одного года, однако необходимость более длительного применения непрямых антикоагулянтов может варьировать.

Характерной особенностью ТЦВ является склонность к рецидивированию (у 2,2—3% пациентов) [7, 15, 16]. Для предупреждения рецидивов в настоящее время принята следующая тактика: при развитии ТЦВ на фоне воздействия обратимых временны́х факторов терапию непрямыми антикоагулянтами проводят в течение 3 мес; при наличии тромбофилий, ассоциированных с умеренным повышением риска тромбозов (гетерозиготные мутации FVLeiden или протромбина G20210A), — 6—12 мес. У пациентов с идиопатическим ТЦВ при наличии рецидивов и при высокотромбогенных тромбофилиях (дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S, гомозиготных мутациях FVLeiden или протромбина G20210A, циркуляции антифосфолипидных антител), а также персистирующих факторов риска (например, в случае миелопролиферативного заболевания) антикоагулянтная терапия должна проводиться пожизненно [10]. Целью этой терапии является не только профилактика рецидивов ТЦВ, но и предотвращение тромбозов других локализаций, прежде всего глубоких вен голени и тромбоэмболии легочной артерии.

Как правило, если ТЦВ имел место во время предыдущей беременности и родов, то вероятность его при последующей беременности и родах весьма велика, поэтому в случае наступления беременности рекомендуется обязательная профилактика рецидива тромбозов с применением низкомолекулярных гепаринов на протяжении всего гестационного периода и после родов.

Прежде чем обсуждать возможность применения различных антитромботических препаратов во время беременности, необходимо рассмотреть вопрос об их безопасности для матери и для плода. Следует отметить, что применение антагонистов витамина К во время беременности допустимо только у женщин с крайне высоким риском тромбозов, а именно при наличии искусственных клапанов сердца. Во всех остальных случаях требуется обязательный перевод на низкомолекулярные или фракционированные гепарины. Это требование обусловлено тем, что антагонисты витамина К проникают через плаценту и потенциально могут вызвать задержку роста плода, кровотечения у плода и тератогенные эффекты [17].

Изучалась также возможность применения аспирина для профилактики различных осложнений беременности, включая профилактику преэклампсии у пациенток из группы риска, у женщин с синдромом потери плода и антифосфолипидным синдромом (АФС), для улучшения результатов экстракорпорального оплодотворения. Безопасность применения аспирина в I триместре беременности до конца не ясна, однако четкие доказательства неблагоприятного влияния на плод отсутствуют. Несмотря на то что в ранних ретроспективных исследованиях были выявлены тератогенные эффекты при применении аспирина в I триместре беременности, в последующих проспективных исследованиях эти результаты не нашли подтверждения. При метаанализе [18] 14 рандомизированных исследований с участием 12 416 женщин, получавших низкие дозы аспирина (50—150 мг/сут) в течение II и III триместров беременности для профилактики преэклампсии, было установлено, что эта терапия является безопасной как для матери, так и для плода. Потенциальный риск назначения аспирина в III триместре беременности включает увеличение риска геморрагических осложнений у матери и плода, преждевременное закрытие артериального протока и (теоретически) увеличение продолжительности родов и тенденцию к перенашиванию беременности. Отмечено [19], что назначения одного аспирина для профилактики тромбоэмболических осложнений, в том числе у пациенток с АФС, недостаточно.

Обладает сосудорасширяющими свойствами также дипиридамол (курантил), который является дериватом пиримидина. Он угнетает агрегацию тромбоцитов в цельной крови в более низких концентрациях, чем в плазме, однако механизмы его антитромбоцитарного эффекта все еще остаются спорными, среди них рассматриваются следующие: а) угнетение тромбоцитарной фосфодиэстеразы, расщепляющей цАМФ до 5-АМФ, в результате чего происходит его накопление в тромбоцитах; б) блокада аденозина на уровне А2-аденозиновых рецепторов тромбоцитов, что стимулирует тромбоцитарную аденилатциклазу. Кроме того, существуют данные о прямой стимуляции синтеза простациклина дипиридамолом, однако необходимые для этого концентрации препарата значительно превышают его уровень в плазме, который достигается после перорального приема обычной дозы (100—400 мг/день). Кроме того, дипиридамол ингибирует активность ренина в плазме крови и снижает концентрацию альдостерона, тем самым подавляя активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что может оказывать положительное влияние у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития преэклампсии. Недавно был показан еще один механизм действия дипиридамола. В терапевтических концентрациях он подавляет экспрессию и высвобождение матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9) за счет ингибирования активации и ядерной транслокации TNF-альфа-индуцируемого ядерного фактора. В настоящее время ММР-9 отводят важную роль в патогенезе инсульта в связи с ее способностью стимулировать деградацию экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера и увеличению зоны ишемии. Таким образом, дипиридамол обладает противовоспалительными свойствами, что может обусловливать положительные эффекты этого препарата на микроциркуляцию, независимо от антитромбоцитарной активности. Антиоксидантная и противовоспалительная активность дипиридамола может предупреждать эндотелиальную дисфункцию, в частности у пациенток с гипергомоцистеинемией, для которых характерны персистирующий оксидативный стресс, нарушения микроциркуляции, гиперагрегация тромбоцитов. В настоящее время большинство исследователей склоняются к точке зрения, что дипиридамол не обладает достаточным антитромбоцитарным и противотромботическим эффектами, если применяется в качестве монотерапии, в то же время комбинация с аспирином весьма эффективна^​1​᠎. Таким образом, дипиридамол обладает ангиопротективной активностью, антиоксидантными свойствами, улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, снижения деформируемости эритроцитов, способствует формированию коллатералей, препятствует развитию эндотелиальной дисфункции.

Большое внимание в литературе уделяется низмолекулярным и фракционированным гепаринам, которые не проникают через плаценту, не обладают тератогенными эффектами и не связаны с риском геморрагических осложнений у плода^​2​᠎. Осложнения, которые могут возникнуть у беременной на фоне применения антикоагулянтной терапии, аналогичны тем, которые регистрируются в общей популяции и включают кровотечения (риск, связанный с применением любых антитромботических препаратов), а также гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), остеопороз и локальные реакции в местах инъекций гепаринов. Риск описанных осложнений при применении низкомолекулярных гепаринов значительно ниже, чем при использовании нефракционированных форм гепарина. Частота тяжелых кровотечений при их применении во время беременности составляет около 2%, еще приблизительно у 3% небеременных, получающих их, развивается ГИТ, которая может привести к прогрессированию имеющегося тромбоза и возникновению новых артериальных и венозных тромбоэмболий [20]. По результатам анализа применения низкомолекулярных форм гепарина у 486 беременных частота легких кровотечений составила 2,7%, а тяжелых кровотечений зарегистрировано не было. По данным систематического обзора [21] результатов 64 исследований, включавших 2777 беременных, частота тяжелых кровотечений при применении низкомолекулярных форм гепарина составила 0,43% (95% ДИ 0,22—0,75%) в течение беременности и 0,95% (0,61—1,37%) в послеродовом периоде, частота раневых гематом — 0,61 (0,36—0,98), а общая частота кровотечений — 1,98 (1,5—2,57). Применение низкомолекулярных форм гепарина во время беременности связано с меньшим риском развития ГИТ по сравнению с назначением нефракционированных форм гепарина. Имеются данные [22] о том, что профилактическое назначение низкомолекулярных форм гепарина во время беременности сопровождается такой же потерей костной массы, которая характерна и для физиологической беременности.

Учитывая безопасность как для матери, так и для плода, лучшую биодоступность, более длительное время полужизни в плазме крови, более предсказуемый ответ на лечение и бо́льшую безопасность в отношении развития остеопороза и ГИТ, а также большее удобство применения, предпочтение для лечения и профилактики ТЦВ во время беременности следует отдавать низкомолекулярным формам гепарина.

Принимая во внимание данные о связи тромбофилии и неблагоприятных исходов беременности, все больший интерес появляется к применению антитромботической терапии для профилактики не только тромбозов и тромбоэмболий, но и осложнений беременности. По данным одного из масштабных обзоров, назначение низких доз аспирина сопровождается умеренным (на 15—20%) снижением риска преэклампсии, фетальной и неонатальной смертности, причем у женщин с более высоким риском положительный эффект антитромботической терапии более значим. В последующем было выдвинуто предположение, что у женщин с высоким риском развития тяжелых форм преэклампсии может быть эффективно профилактическое применение препаратов гепарина. Эта гипотеза является патогенетически обоснованной, учитывая наличие у низкомолекулярных форм гепарина не только противотромботических эффектов, но и противовоспалительной активности и его способности влиять на формирование плаценты. Так, для низкомолекулярных форм гепарина был выявлен антиапоптотический эффект в отношении трофобласта [23]. В рандомизированном исследовании [24], включавшем 80 пациенток с преэклампсией в анамнезе и полиморфизмом гена АПФ I/D, профилактическое назначение НМГ (далтепарин 5000 Ед/сут) сопровождалось снижением риска преэклампсии, синдрома задержки развития плода и улучшением состояния маточно-плацентарного кровотока [24].

Доказано [25], что комбинированная терапия гепарином и аспирином в низких дозах эффективна в различных подгруппах пациенток с высоким риском тромботических и акушерских осложнений, включая женщин с венозными тромбоэмболиями в анамнезе, пациенток с АФС и синдромом потери плода. По данным одного из обзоров [26], в который было включено 12 исследований с участием 849 пациенток с АФС и синдромом потери плода в анамнезе, было установлено, что среди всех возможных вмешательств только нефракционированный гепарин в сочетании с низкими дозами аспирина достоверно снижал риск повторных потерь плода. При этом повышение их дозы не сопровождалось улучшением, а монотерапия аспирином и вовсе не показала свою эффективность. Недавние исследования также продемонстрировали, что низкомолекулярные формы гепарина в комбинации с аспирином эквивалентны по своей эффективности комбинации нефракционированного гепарина с аспирином.

ТЦВ является редким, угрожающим жизни состоянием, которое в настоящее время стало более часто диагностироваться благодаря прогрессу в области методов прижизненной визуализации структур головного мозга. Наиболее частыми факторами риска ТЦВ являются беременность, послеродовый период, использование ОК, что объясняет бо́льшую частоту возникновения этой патологии у женщин. Доказана ведущая роль тромбофилических состояний в патогенезе ТЦВ, прежде всего мутаций FVLeiden и протромбина G20210A. Развитие ТЦВ является примером взаимодействия эффектов персистирующих факторов риска, обусловливающих повышение вероятности тромботических осложнений, к которым относится генетическая тромбофилия, и приобретенных факторов риска (прием ОК, беременность). При наличии очагового неврологического дефицита во время беременности, родов и в послеродовом периоде в первую очередь следует думать о ТЦВ. Своевременное выявление ТЦВ и раннее начало гепаринотерапии даже при одновременном наличии внутричерепного кровоизлияния позволяют снизить летальность и улучшить долгосрочный прогноз у таких больных.