Биохимические маркеры прогноза тромболитической терапии при ишемическом инсульте

Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой важнейшую медико-социальную проблему. Ведущими факторами формирования социальных и экономических потерь при ИИ являются высокие показатели летальности и инвалидизации. Это делает актуальным дальнейшее изучение патогенеза данного заболевания. Согласно современным представлениям важную роль в патогенезе ИИ играют эндотелиальная дисфункция (ЭД) и эндогенная интоксикация (ЭИ) [1, 2]. ЭД характеризуется дисбалансом ангиопротективных, вазодилатирующих влияний, с одной стороны, и ангиопролиферативных и вазоконстрикторных — с другой, что обусловливает важную роль ЭД в развитии острой ишемии головного мозга. В патогенезе ИИ большое значение придается также явлениям Э.И. Причиной ее является накопление в тканях избытка продуктов как нормального, так и измененного обмена веществ (эндогенных токсических субстанций) [3]. В свою очередь образование свободных радикалов является неотъемлемым звеном патобиохимического каскада в развитии ишемии головного мозга [4].

Многочисленные исследования посвящены изучению роли биохимических нарушений в патогенезе ИИ, ряд из них направлены на определение предикторов исхода острого нарушения мозгового кровообращения. Современные патогенетически обоснованные подходы к лечению ИИ обязательно включают применение методов реперфузии в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в зоне васкуляризации пораженного сосуда, что позволяет предотвратить или уменьшить объем необратимого повреждения вещества головного мозга и минимизировать остаточный неврологический дефицит [5]. В то же время вопрос прогнозирования исходов ИИ остается открытым: будет ли прогрессировать заболевание или, наоборот, ограничится транзиторной ишемической атакой (ТИА), будет ли успешной тромболитическая терапия (ТЛТ), или, напротив, осложнится геморрагической трансформацией, что усугубит тяжесть состояния больного [6]. В России ТЛТ проводится у 1% пациентов с ИИ, из трех процедур ТЛТ лишь одна оказывается успешной, при том что стоимость каждой такой процедуры составляет около 100 000 руб. [7, 8]. Разработка дополнительных критериев отбора больных для проведения ТЛТ позволит повысить ее эффективность и снизить число осложнений [9].

Учитывая современные представления о патогенезе ИИ, целесообразно включать в биохимическую панель маркеров эффективности и безопасности ТЛТ при ИИ показатели, характеризующие различные патогенетические звенья заболевания (ЭД, ЭИ, перекисное окисление липидов — ПОЛ), С-реактивного белка, определяемого высокочувствительным методом (НsСРБ), и матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9).

Цель исследования — оценка прогностического значения показателей, характеризующих ЭД, ЭИ и оксидантный стресс в остром периоде ИИ как на этапе принятия решения о целесообразности проведения ТЛТ, так и в процессе динамического наблюдения после ее выполнения с целью обеспечения персонифицированного подхода к ее проведению.

В исследование включены 57 пациентов, поступивших в стационар в 1-е сутки ИИ, которым проведен ряд дополнительных биохимических исследований. В 1-ю группу вошли 29 больных, которым ТЛТ не проводилась, 2-ю группу составили 28 больных, которым была проведена ТЛТ. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовали шкалу инсульта Национального института здоровья США (NIHSS), клинические исходы заболевания оценивали по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) и по индексу мобильности Ривермид на 7-е сутки. Контрольную группу составили 13 здоровых без острых цереброваскулярных событий в анамнезе, сопоставимых с основными группами по половозрастным признакам и характеру сопутствующих заболеваний.

Забор венозной крови для исследований проводили дважды: при поступлении (1-я проба) и на 5—7-е сутки от начала заболевания (2-я проба). Содержание ММП-9 в плазме крови опрелеляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих иммуноферментных наборов и тест-систем. Концентрацию HsСРБ в плазме крови определяли высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом (реактивы «Biosystems», Испания). Определение продуктов ПОЛ эритроцитов проводили в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта. Содержание продуктов ПОЛ Г₂₂₀, Г₂₃₂, Г₂₇₈, Г₄₂₀ проводили в гептановой фазе липидного экстракта, измерения — на спектрофотометре СФ-2000 (Россия) при длине волн 220, 232, 278, 420 нм соответственно; продукты пероксидации липидов в изопропанольной фазе липидного экстракта И₂₂₀, И₂₃₂, И₂₇₈, И₄₂₀ проводили при длине волн 220, 232, 278, 420 нм соответственно. При этом Г (И)₂₂₀ — вещества с изолированными двойными связями (ИДС), Г (И)₂₃₂ —диеновые конъюгаты (ДК), Г (И)₂₇₈ — сумма кетодиенов и сопряженных триенов (СТ+КД), Г (И)₄₂₀ —шиффовы основания (ШО), определялись в гептановой или изопропанольной фазах соответственно. Определение нитритов, устойчивых продуктов метаболизма оксида азота, проводилось в эритроцитах. Степень ненасыщенности остатков жирных кислот липидных молекул (СНН) рассчитывали как отношение липидных компонентов изопропанольной фазы к липидным компонентам гептановой фазы на соответствующих волнах: степень ненасыщенности ДК: СНН₂₃₂=И₂₃₂/Г₂₃₂; степень ненасыщенности (КД+СТ): СНН₂₇₈=И₂₇₈/И₂₃₂.

Статистический анализ данных проводили с использованием программы SPSS 21. Данные представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (±σ). Распределение количественных данных проверяли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данных сравнение 2 независимых групп определяли при помощи критерия Стьюдента, а динамику показателей в каждой группе — парного критерия Стьюдента. При распределении данных, отличном от нормального, для сравнения использовали критерий Манна—Уитни для независимых 2 групп и критерий Вилкоксона для сравнения динамики показателей в каждой группе. При сравнении 3 групп использовали поправку Бонферрони.

У обследованных были выявлены следующие биохимические показатели (табл. 1).

При первом обследовании в 1-й и 2-й группах выявлены признаки активации процессов ПОЛ, т. е. явлений ЭД и ЭИ: увеличены показатели степени ненасыщенности ДК и (КТ+СТ), индексы окисленности ДК и (КТ и СТ) гептановой фазы, продуктов ПОЛ, экстрагируемых смесью гептан-изопропанол (ДК изопропанольной и гептановой фаз), КТ и СТ гептановой фазы, веществ с ИДС и ШО изопропанольной фазы. О выраженности явлений ЭИ свидетельствовало повышение уровня нитритов в крови, устойчивых продуктов метаболизма оксида азота. Зафиксировано увеличение концентрации HsСРБ, ММП-9 (см. табл. 1). Полученные данные не противоречат имеющимся в литературе сведениям о роли окислительно-восстановительных процессов в патогенезе острой ишемии головного мозга [10]. Установлены достоверные различия в показателе индекса окисленности ДК гептановой фазы в обеих группах.

Также была проведена оценка биохимических показателей в первой пробе в зависимости от динамики состояния пациентов в обеих клинических группах (табл. 2). Установлена тесная связь между концентрацией ММП-9 и HsСРБ при первом обследовании в обеих группах и отсутствием динамики состояния пациента. Тенденция к сохранению высоких концентраций ММП-9 и HsСРБ при неблагоприятном течении заболевания выявлялась у пациентов обеих групп (табл. 3).

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало наличие биомаркеров неблагоприятного результата ТЛТ в виде повышения уровня ММП-9 и HsСРБ в плазме крови. Проведение ТЛТ сопровождается благоприятным воздействием на основные звенья патогенеза ИИ, а использование биохимических предикторов терапии позволит рационализировать ее использование.