Дж. Паркинсон в «Эссе о дрожательном параличе» писал: «Сон у больных сильно нарушен. Дрожание конечностей сохраняется во время сна и усиливается до тех пор, пока не приведет к пробуждению пациента… и наконец, у пациентов наблюдается постоянная сонливость и даже небольшая спутанность сознания» [1]. По современным данным, нарушения сна и бодрствования являются вторым по распространенности немоторным симптомом болезни Паркинсона (БП) и наблюдаются у 60-90% пациентов [2-4]. Спектр расстройств сна и бодрствования при БП разнообразен: нарушения циркадных ритмов, изменение структуры и фрагментация сна, инсомния, перманентная дневная сонливость и императивные засыпания (англ.: sleep attacks), расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), апноэ сна, синдром беспокойных ног и периодические движения конечностей во сне. Дневная сонливость (ДС) в структуре нарушений сна и бодрствования у больных БП занимает третье место после РПБДГ и инсомнии и встречается у 30-55% больных в зависимости от длительности и стадии заболевания [4-11]. Значимость Д.С. определяется не только широкой распространенностью, но и существенным влиянием на качество жизни, серьезными ограничениями, накладываемыми на пациентов, зачастую лишающими их возможности продолжать работать и вести активную социальную жизнь.

Впервые ДС привлекла к себе внимание ученых после того, как в 90-е годы XX века появились сообщения о возникновении императивных засыпаний у больных БП, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) [12-15]. Одно из первых сообщений принадлежало S. Frucht и соавт. [16], которые описали 8 пациентов, принимавших прамипексол и ропинирол, с впервые возникшими императивными засыпаниями без предшествующей Д.С. Засыпания происходили во время управления автомобилем, приводя к возникновению дорожно-транспортных происшествий. Императивные засыпания прекратились после отмены препаратов.

Известно, что ДС развивается при приеме прамипексола здоровыми и пациентами с синдромом беспокойных ног [17, 18], при этом она наиболее выражена в период с 15:30 до 17:30 [19, 20]. В исследованиях ротиготина и ропинирола ДС в основных группах возникала в 2 раза чаще в сравнении с группой плацебо, но без развития императивных засыпаний [21-23]. Лечение леводопой приводит к развитию ДС в 13-36% случаев [24, 25], но монотерапия АДР или добавление агониста к леводопе повышает риск развития ДС и императивных засыпаний в 2 раза [26, 27].

Итак, если первые сообщения о развитии ДС и императивных засыпаний рассматривались как идиосинкразическая реакция на прием неэрголиновых агонистов D₂-, D₃-рецепторов прамипексола и ропинирола [16], то последующие исследования показали, что ДС длительное время оставалась недиагностированным класс-эффектом дофаминергических препаратов. Таким образом, ДС может развиваться при приеме любых дофаминомиметиков, но этот побочный эффект наиболее выражен как у эрголиновых (бромокриптин, перголид), так и неэрголиновых (прамипексол, ропинирол) [26] АДР. Вероятность развития ДС определяется не только типом препаратов, но и их суммарной дозой [28, 29] и длительностью терапии [30].

Гетерогенная группа дофаминовых рецепторов широко представлена в центральной нервной системе (ЦНС). Стимуляция D₁-рецепторов приводит к увеличению времени бодрствования, D₃-рецепторов - оказывает снотворный эффект, а дозозависимая стимуляция D₂-рецепторов обеспечивает как стимулирующий, так и снотворный эффекты [32]. В ряде исследований показано, что в период титрования дозы АДР отмечается удлинение сна и сокращение числа ночных пробуждений, а при увеличении дозы возможно развитие инсомнии [32-34]. Но данные большинства исследований указывают на то, что более высокие дозы АДР ассоциированы с развитием ДС [10, 35]. Так, в исследовании с использованием полисомнографии было показано, что риск развития ДС увеличивается в 4 раза при приеме более высоких доз АДР [35]. Объяснение противоречий экспериментальных и клинических данных вызывает затруднения. Возможно, более сложное устройство дофаминергической системы человека и ее комплексное повреждение у больных БП не позволяют воспроизвести эффекты АДР на животных моделях. Учитывая, что ДС встречается у значительного числа пациентов с впервые диагностированной БП, не получающих дофаминергических препаратов, можно предположить существование других факторов ее развития, вероятно, лишь «демаскированных» действием лекарственных средств [9].

Расстройства инициации и поддержания сна, характеризующиеся трудностью засыпания, частыми ночными и ранними утренними пробуждениями, - распространенные нарушения ночного сна при БП и встречаются в 3 раза чаще в сравнении с контролем (38,9% против 12%) [36]. Значительно снижают качество сна такие флюктуации моторных симптомов, как ночная акинезия и дистония, крампи, акатизия [37]. Частые ночные пробуждения могут быть связаны и с никтурией, которая встречается у 80% пациентов [38]. Развитие нарушений сна у больных БП обусловлено как самим заболеванием, так и дофаминергической терапией, а также нередко сопутствующим синдромом беспокойных ног и аффективными нарушениями [39]. При проведении полисомнографии выявляется фрагментация сна с частыми активациями и пробуждениями, снижение представленности III и IV фаз и фазы сна с быстрыми движениями глаз (ФСБДС) [40, 41].

Логично предположить, что ДС может возникать из-за нарушений ночного сна. Тем не менее согласно электрофизиологическим исследованиям сон у больных с ДС может быть более продолжительным и глубоким, чем без нее [42], т. е. такие пациенты спят больше и ночью, и днем.

Нарушение циркадных ритмов также может стать причиной развития ДС, инсомнии и ранних утренних пробуждений. У больных БП наблюдаются резкое уплощение кривой суточной секреции мелатонина и смещение ночного пика его выделения, усиливающиеся с течением заболевания [43] и на фоне дофаминергической терапии [44]. Клинически эти нарушения могут проявляться синдромом задержки фазы сна с развитием инсомнии и ДС в утреннее время [45, 46]. Также возможно смещение циркадных ритмов в другую сторону и развитие ранней фазы сна, для которой характерны ранние утренние пробуждения и повышенная сонливость во второй половине дня [47]. Более грубое повреждение механизма ауторегуляции циркадных ритмов может сопровождаться полным разобщением циклов сна и бодрствования, когда они могут сменяться независимо от времени суток, что часто наблюдается у пациентов с деменцией [48].

Результаты ранних исследований сна у больных о БП показали большую распространенность синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) в сравнении с контролем (20 и 4% соответственно) [49, 50]. Дальнейшие исследования с большим числом пациентов и результаты метаанализов показали, что истинная распространенность СОАС при БП не выше, чем в популяции [51-54]. Более того, в некоторых исследованиях СОАС встречался чаще в контроле, что можно связать с более низким индексом массы тела (ИМТ) у пациентов с БП [55].

N. Diederich и соавт. [56] показали, что при проведении кардиореспираторного мониторинга у пациентов с БП, несмотря на более высокий индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ), уровни минимальной и средней оксигенации были выше в сравнении с контролем [56]. Авторы предположили, что эти изменения могут быть связаны с возникающей в ночное время гипокинезией мышц верхних дыхательных путей, имитирующей обструктивное апноэ. Кардиореспираторный мониторинг в дневное время у больных БП также выявляет нерегулярные колебания дыхательного потока, что поддерживает выдвинутую гипотезу [57].

Только СОАС средней степени тяжести у больных с высоким ИМТ становится клинически значимым, но все равно протекает не так тяжело, как у пациентов, не страдающих БП, а выраженность ДС не коррелирует с ИАГ [7]. Таким образом, у больных БП можно предположить наличие абортивного СОАС или доброкачественное увеличение ИАГ - «апноэ без апноэ». Учитывая это, назначение СиПАП-терапии (англ.: Constant Positive Airway Pressure, CPАР) больным БП будет обоснованным только при наличии типичного респираторного профиля СОАС, снижении оксигенации крови и высоком ИМТ [56].

ДС может развиваться у больных с ранними стадиями заболевания, не получающих лечения [58], она также может являться одним из ранних симптомов БП [59-61]. Согласно данным 40-летнего популяционного исследования Honolulu Asia Aging Study, в котором приняли участие более 8000 мужчин из Юго-Восточной Азии, ДС наряду с гипосмией, запорами и нарушениями регуляторных когнитивных функций является предиктором развития БП и других синуклеинопатий [62].

Частота ДС увеличивается с течением заболевания. Результаты проспективного 5-летнего исследования с участием 153 пациентов с недавно диагностированной БП, не получавших терапию к началу исследования, и группы контроля показали, что на момент постановки диагноза ДС выявляется у 11,8% пациентов (4,7% в контроле) [63]. Спустя 5 лет ДС выявлялась у 23,4% пациентов с БП и 8% в группе контроля. В исследовании М. Gjerstad и соавт. [64] приняли участие 232 пациента, период наблюдения составил 8 лет, повторная оценка состояния пациентов проводилась каждые 4 года. Частота Д.С. на момент включения в исследование составила 5,6%, спустя 4 года - 22,5%), а через 8 лет - 40,8%. Практически у всех пациентов ДС была постоянным симптомом и сохранялась на протяжении всего периода исследования.

ДС в начале заболевания возникает преимущественно в утренние и послеобеденные часы, но со временем наблюдается в течение всего дня [65]. Основными факторами риска развития ДС являются мужской пол [64, 66], низкий уровень повседневной активности и высокие дозы дофаминергических препаратов [67]. ДС является маркером более грубого нейродегенеративного процесса, что подтверждается данными нейровизуализации [68]. У больных с ДС когнитивные нарушения встречаются чаще, чем без нее. ДС ассоциирована как с глобальным когнитивным снижением, так и с нарушением отдельных функций: внимания, памяти, регуляторных функций [69, 70].

Механизмы развития первичной ДС при БП недостаточно изучены. Основная роль в ее возникновении отводится дегенеративному процессу, затрагивающему центры, обеспечивающие поддержание бодрствования. Согласно теории Н. Вгааk [71] нейродегенеративный процесс при БП проходит 6 этапов. На первом этапе α-синуклеин и тельца Леви обнаруживаются в ольфакторных отделах и продолговатом мозге, в том числе в ядрах блуждающего нерва, что клинически может проявляться гипосмией и запорами. Далее нейродегенеративный процесс распространяется рострально по стволу головного мозга до покрышки моста, вовлекая восходящую активирующую ретикулярную формацию. На этом этапе тельца Леви выявляются в педункулопонтинных и латеродорсальном ядрах покрышки, голубоватом пятне, дорсальном ядре шва. Только на третьей стадии в процесс нейродегенерации вовлекаются нейроны черной субстанции. Начиная с этого момента, развиваются моторные симптомы БП.

Поддержание состояния бодрствования осуществляется путем сочетанной деятельности нескольких центров, в том числе медиального парабрахиального ядра дорсальной покрышки мозга (глутаматергические нейроны), педункулопонтинного ядра (холинергические нейроны), вентральной покрышки (дофаминергические нейроны), дорсальных и медиальных ядер шва (серотонинергические нейроны), голубоватого пятна (норадренергические нейроны) [72]. Эти ядра участвуют в активации таламуса, гипоталамуса, базальной области переднего мозга и мотонейронов спинного мозга и тормозят главный «центр сна», локализованный в вентролатеральной преоптической области. Основные роли в иерархии «центров бодрствования» отведены орексинергической и гистаминергической системам, работа которых приводит к включению вышеперечисленных центров и активации коры.

При наиболее ярком заболевании, протекающем с синдромом гиперсомнии, - нарколепсии, орексинергическая система оказывается практически полностью разрушенной, что подтверждается данными патологоанатомических исследований и снижением содержания орексина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). В начале XXI века было высказано предположение, что гиперсомния при БП и нарколепсии, возможно, имеет сходные патогенетические механизмы. Действительно, эпизоды императивных засыпаний при БП похожи на те, что встречаются при нарколепсии без катаплексии, однако предпринятые попытки найти снижение содержания орексина в ЦСЖ не увенчались успехом [73-75]. Высказывались предположения, что содержание орексина снижается только после гибели 70% нейронов [76] и более точно определить его можно в ЦСЖ, полученной непосредственно из желудочков мозга [77]. Действительно, исследование вентрикулярной ЦСЖ у 19 пациентов с БП и 5 пациентов без БП, направленное на глубокую стимуляцию мозга, подтвердило резкое снижение содержания орексина у первых, при этом у 9 больных его концентрация была на уровне ниже чувствительности метода определения (<40 пг/мл). Отмечена положительная корреляция между содержанием орексина и тяжестью моторных симптомов по шкале UPDRS (р=0,03), что указывает на более распространенный нейродегенеративный процесс у больных с низким содержанием орексина [78].

Повреждение орексинергической системы при БП было подтверждено в 2007 г. патологоанатомическими исследованиями двух независимых групп ученых. Исследования R. Fronczek и соавт. [77] показали, что число орексинергических нейронов в гипоталамусе больных БП снижено почти в 2 раза в сравнении с контролем (р=0,016), а содержание орексина в префронтальной коре и вентрикулярной ЦСЖ соответственно на 40% (р=0,042) и 25% (p=0,012) ниже. Другая группа ученых [79] исследовала гипоталамус 11 больных на разных стадиях БП и 5 здоровых. У больных БП выявлялось значительное снижение содержания орексинергических нейронов. Было обнаружено, что степень потери нейронов коррелирует со стадией заболевания, так, у больных с I стадией по Хену и Яру количество орексинергических нейронов снижалось на 23%, тогда как на V стадии - на 62%. Помимо дегенерации орексинергических нейронов было выявлено, что при БП снижается число нейронов, продуцирующих меланин-концентрирующий гормон (МКГ), который участвует в поддержании глубокого сна и ФСБДГ [80]. Поражение орексинергических нейронов при БП ассоциировано с развитием гиперсомнического синдрома, типичного для нарколепсии, но сопутствующая дегенерация МКГ-нейронов, возможно, приводит к снижению представленности ФСБДГ, несколько смягчая гиперсомнию при БП в сравнении с нарколептической и не давая возможности развиться приступам катаплексии [79]. Повреждение орексинергической системы, аналогичное тому, что наблюдается у больных нарколепсией, может объяснить существование так называемого нарколептического фенотипа ДС при БП.

Наряду с дегенерацией орексинергической системы важную роль в развитии ДС играет дефицит дофамина [81]. Дофамин - один из основных нейромедиаторов, обеспечивающих поддержание бодрствования [82]. Дофаминергические нейроны проецируются на различные структуры, участвующие в регуляции сна и бодрствования, включая дорсальное ядро шва, голубоватое пятно, ядра гипоталамуса, базальные отделы переднего мозга и таламус. Во время бодрствования отмечаются повышенная электрическая активность этих зон и усиление выброса дофамина [83].

Опыты на моделях БП показывают, что в большинстве случаев у них развиваются не только моторные проявления, но и нарушения сна и бодрствования. Введение мышам 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина снижает время бодрствования [84], нарушает сон и циркадные ритмы [85]. Деструкция дофаминергических нейронов вентральной покрышки, черной субстанции и околоводопроводного серого вещества у крыс приводит к снижению бодрствования и увеличению ФСБДГ [86]. Эти данные подтверждаются клиническими исследованиями: при проведении позитронной эмиссионной томографии у больных БП выявляется связь дофаминергической дисфункции стриатума, оцениваемой по степени снижения поглощения радиоактивного аналога дофамина, с изменениями параметров ФСБДГ по данным полисомнографии [87]. Определенный вклад в развитие ДС вносит нарушение циркадных ритмов [88]. Так, у пациентов с БП отмечается уплощение кривой секреции мелатонина и смещение ее пика [43].

Распространенность вегетативных нарушений у пациентов с БП варьирует от 14 до 80% в зависимости от стадии заболевания [89]. При ортостатической и постпрандиальной гипотензии помимо наиболее частых жалоб на рассеянность внимания, нечеткость зрения, головокружение, обмороки и предобморочные состояния пациенты также могут предъявлять жалобы на ДС [90].

Распространенность ортостатической гипотензии при БП достаточно велика - от 9,6 до 64,9%, в среднем около 30% [91, 92]. Прием АДР также может сопровождаться развитием ортостатической гипотензии (8,8% у прамипексола в сравнении с плацебо - 4,5%) [93]. В небольшом клиническом исследовании ропинирола было показано, что прием препарата в суточной дозе 6 мг приводит к снижению выброса норадреналина при переходе из горизонтального в вертикальное положение, но снижение артериального давления (АД) при ортостатической пробе не достигало нижней границы нормы [94].

Учитывая, что нарушение регуляции АД является характерным симптомом БП и долгое время может оставаться незамеченным, желательно проведение ортостатической пробы у больных с жалобами на перманентную Д.С. Ортостатическая проба может быть проведена в амбулаторных условиях или самим пациентом дома. Снижение систолического АД на 20 мм рт.ст., а диастолического - более чем на 10 мм рт.ст. характеризует пробу как положительную [95].

Постпрандиальная гипотензия (ППГ) выявляется при снижении систолического АД на 20 мм рт.ст. и более после приема пищи и характеризуется теми же клиническими проявлениями, что и ортостатическая гипотензия, но механизмы развития ППГ отличаются и все еще мало изучены [96]. Максимальное снижение АД наблюдается в интервале от 35 мин до 1 ч после приема пищи [97], но может возникать и отсроченная ППГ спустя 2 ч [98]. Возможно сочетание ортостатической и ППГ с более частыми и тяжелыми эпизодами падения АД [99]. Многие больные сообщают, что выраженная ДС возникает после приема пищи. Контроль А.Д. до и после приема пищи - весьма простой метод диагностики, позволяющий исключить ППГ в сомнительных случаях.

ДС и синдром хронической усталости (СХУ) - симптомы БП, которые часто могут сочетаться. Так, в исследовании P. Valko и соавт. [100] сочетание ДС и усталости, оцениваемых по шкалам ESS и FSS, выявлялось у 35% больных, а изолированные ДС и СХУ - у 13 и 24% соответственно. Как Д.С., так и СХУ могут являться первичными проявлениями заболевания или иметь вторичный генез в связи с нарушениями сна, депрессией и коморбидными состояниями [101].

Патогенез первичного СХУ значительно отличается от такового при Д.С. Предполагается, что его развитие связано с повреждением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, процессами воспаления, дисфункцией базальных ганглиев и стриато-таламокортикальных путей [102]. Поэтому, часто сочетаясь, ДС и СХУ по-разному коррелируют с выраженностью моторных симптомов, тяжестью и длительностью БП [100]. Возможно, недостаточно специфичные методы диагностики СХУ и субъективность оценки больным своего состояния в некоторых случаях могут приводить к ошибочной трактовке существующих нарушений [103].

ДС и аффективные нарушения

БП часто сопровождается развитием тревоги и депрессии, которые в свою очередь ведут к нарушениям сна и бодрствования [104], но вопрос их взаимоотношений с ДС требует обсуждения [105]. N. Wee и соавт. (2016) провели проспективное полуторагодовое исследование с оценкой тяжести тревоги и депрессии у 89 пациентов с БП [106]. Согласно полученным данным, ДС коррелировала с выраженностью тревоги, но не депрессии, что соответствует результатам более ранних исследований [107, 108]. Возможное объяснение коморбидности тревоги и ДС лежит в их общем механизме развития вследствие дегенерации дофаминергических нейронов [109]. Альтернативная концепция - нарушение сна с затруднением засыпания и частыми ночными пробуждениями вследствие тревоги также может объяснить возникновение ДС [110].

Вероятно, роль депрессии в возникновении ДС определяется в первую очередь развитием опосредованных ею нарушений сна, и, во-вторых, аггравацией пациентом своего состояния. В некоторых случаях ДС может развиваться в рамках депрессивного синдрома без инсомнии. Тем не менее результаты множественного теста латенции сна не подтверждают наличие гиперсомнии у таких больных [111].

Интерес представляют данные о существовании обратной корреляции тяжести депрессии и ДС [112]. Так, пациенты с более высоким уровнем депрессии имели меньшие значения по шкале ESS. Ранее проводившиеся сравнительные исследования депрессии у больных с БП и сопоставимой по возрасту группы контроля показали, что для депрессии при БП менее характерна ангедония, но у них чаще встречается снижение концентрации внимания [113]. Пациенты с БП могут не знать или забывать об эпизодах засыпания [114]. У больных с сопутствующей депрессией это может быть выражено в большей степени, поэтому результаты их тестирования могут быть значительно искажены, и необходима более внимательная оценка состояния больного для выявления ДС [112].

Пациенты с БП не всегда активно предъявляют жалобы на ДС, поэтому для ее выявления необходим направленный расспрос, при этом достаточно будет задать пациенту несколько вопросов. Учитывая, что эпизоды засыпаний часто сопровождаются амнезией (у 38% пациентов) [114], беседа с родственником или ухаживающим лицом может дать больше информации.

Для диагностики и оценки результатов лечения ДС может применяться Эшвортская шкала сонливости (ESS) [115]. Она позволяет выявить синдром гиперсомнии при различных заболеваниях, в том числе рекомендована для использования у больных с БП [116]. ESS представляет собой опросник, в котором пациенту предлагается оценить вероятность засыпания в 8 монотонных ситуациях по шкале от 0 до 3, где 0 - «никогда не засыпаю», а 3 - «высокая вероятность уснуть». Значения в 10 баллов и более позволяют заподозрить дневную сонливость.

Золотым стандартом диагностики дневной сонливости является множественный тест латенции сна (МТЛС) [117], который проводится после ночного сна длительностью не менее 6 ч, что требует проведения полисомнографии накануне исследования. Задачей полисомнографии также является исключение других причин гиперсомнии: апноэ сна, периодических движений конечностей во сне и др. [118]. При проведении МТЛС пациенту дается пять 20-минутных попыток уснуть в затененной комнате с интервалами в 2 ч. При проведении теста оценивается средний период наступления сна и раннее начало ФСБДГ. Тест считается положительным при средней латенции сна менее 8 мин. Раннее начало ФСБДГ в двух попытках и более является признаком нарколепсии, но может встречаться и при БП.

Реже использовавшийся в клинической практике тест поддержания бодрствования используется, как правило, в научных целях и может эффективно применяться для оценки результатов лечения [119].

Актиграфия - доступный объективный метод, позволяющий выявить эпизоды засыпаний в дневное время, РПБДГ, периодические движения конечностей во сне, нарушения циркадных ритмов, определить общую продолжительность сна [120]. Актиграфия не требует пребывания пациента в клинике, возможно проводить запись в течение нескольких дней или недель, что повышает вероятность выявления эпизодов засыпаний. Хотя актиграфия может использоваться как объективный метод диагностики ДС, она не позволяет определить ее причины, например апноэ сна.

При выявлении синдрома гиперсомнии у пациента с БП в первую очередь необходимо принять меры по снижению угрозы для его жизни и здоровья, предостеречь от управления автомобилем и выполнения работ с движущимися механизмами. Следует учитывать, что под жалобой на повышенную сонливость может скрываться СХУ, ортостатическая и ППГ, тревожно-депрессивное расстройство. При выявлении аффективных нарушений рекомендовано провести пробную терапию антидепрессантами. При нарушениях засыпания и поддержания сна могут быть использованы антидепрессанты с седативным эффектом. Если синдром гиперсомнии развивается без нарушений ночного сна, целесообразно использование антидепрессантов со стимулирующим эффектом, например сертралина или эсциталопрама. Необходимо исключить, а в в случае необходимости провести коррекцию апноэ сна, синдрома беспокойных ног и периодических движений конечностей во сне. При подозрении на эти расстройства сна могут потребоваться консультация сомнолога и проведение полисомнографии.

При выявлении таких неспецифических расстройств ночного сна, как инсомния, фрагментация сна, ночная акинезия, акатизия, первый шаг к их коррекции - обучение пациента гигиене сна и коррекция дофаминергической терапии. Для уменьшения моторных флюктуаций в ночное время следует увеличить вечернюю дозу леводопы или назначить пролонгированный препарат, либо назначить АДР непосредственно перед сном. Если, несмотря на предпринятые меры, в течение ночи возникает акинезия, пациент может дополнительно принять при пробуждении дозу леводопы, лучше в растворенном виде. При нарушении засыпания и акатизии, напротив, стоит уменьшить вечернюю дозу леводопы и перенести прием амантадина и селегилина на первую половину дня [39, 121]. Необходимо максимально снизить дозу или отменить препараты, обладающие седативным эффектом. Если пациент принимает АДР, рекомендуется снизить его дозу или заменить на другой препарат из этой же или другой группы. Целесообразно пересмотреть суммарную дозу дофаминергических средств и, при возможности, снизить ее.

В «Рекомендациях по лечению болезни Паркинсона» Европейской федерации неврологических сообществ и Европейской секции Общества расстройств движений помимо коррекции ночного сна и дофаминергической терапии при ДС рекомендовано применение модафинила (класс доказательности 2) и метилфенидата (класс доказательности 3) [122]. Модафинил - стимулирующий препарат, механизм действия которого, вероятно, связан с ингибированием переносчика дофамина [123]. Изначально предложенный для лечении нарколепсии в настоящее время в США он рекомендован как дополнительное средство для лечения гиперсомнии при СОАС [47] и БП в дозах 100-200 мг/сут [41]. Метаанализ 3 исследований применения модафинила показал уменьшение ДС, оцениваемой по шкале ESS в среднем на 2,24 балла (от 0,57 до 3,9; р<0,05) [124].

Неоднозначные результаты были получены при исследовании кофеина. Хотя его прием в дозе 200 мг/сут в течение 3 нед, затем 400 мг/сут в течение следующих 3 нед сопровождался снижением значений по ESS, оно было небольшим - всего на 1,71 пункта [125]. Но было отмечено положительное влияние кофеина на моторные симптомы: средняя оценка по части III UPDRS снизилась на 3,2 балла, а общая оценка - на 4,7 балла. В группе кофеина частота побочных эффектов была не выше, чем в группе плацебо.

Другое направление коррекции ДС - это усиление циркадных ритмов: использование препарата мелатонина, физические упражнения и фототерапия [126]. Эффективность мелатонина при БП подтверждена в ходе плацебо-контролируемых двойных слепых исследований [127]. Прием мелатонина сопровождается снижением времени засыпания и улучшением качества сна, уменьшением числа эпизодов РПБДГ и ДС [128]. Мелатонин, действуя как хронобиотик, может смещать циркадный ритм в зависимости от времени приема препарата [47].

Известно, что физические упражнения могут улучшать ночной сон, но исследования влияния физической нагрузки на нарушения сна и бодрствования при БП малочисленны [129, 130]. Физическая нагрузка, как и мелатонин, обладает хронобиологическим эффектом, поэтому для уменьшения ДС и улучшения ночного сна должна применяться в первой половине дня в одно и то же время [47].

Наряду с вышеупомянутыми методами фототерапия также позволяет корректировать циркадный ритм. Показана ее эффективность в лечении инсомнии и депрессии [131, 132]. Исследования фототерапии у пациентов с БП немногочисленны и проводились на небольших группах больных [133-135]. В большинстве исследований применение фототерапии сопровождалось уменьшением проявлений инсомнии и депрессии при БП. В сравнении с контролем выявлено статистически значимое снижение значений по частям I, II и IV шкалы UPDRS, но доказательств уменьшения ДС не получено [133].

Глубокая стимуляция головного мозга показала высокую эффективность в коррекции моторных флюктуаций, но отсутствуют рекомендации для ее использования в лечении нарушений сна и бодрствования [47]. Однако есть данные нескольких исследований об улучшении качества ночного сна после перенесенной операции [136, 137]. Так, показано, что стимуляция субталамического ядра приводит к увеличению общего времени сна, продолжительности III и IV стадий сна, снижению числа пробуждений, однако не было отмечено влияния стимуляции на ДС, индекс периодических движений конечностей во сне, СОАС и РПБДГ [137]. В исследовании L. Chahine и соавт. (2010) спустя 6 мес после операции помимо улучшения ночного сна наблюдалось статистически значимое снижение ДС, оцениваемое по шкале ESS на 4,8 балла (р<0,001). Авторы объясняют это снижением дозы дофаминергических препаратов и улучшением ночного сна [138].

Принципиально иные результаты были получены при имплантации электродов в зоны, участвующие в регуляции процессов сна и бодрствования. Так, при стимуляции педункулопонтинного ядра было отмечено как значительное улучшение качества ночного сна, так и снижение ДС, а в сравнении с пациентами, у которых проводилась стимуляция субталамического ядра, уменьшение ДС по шкале ESS у первых было больше на 56% (р<0,05) [139]. Последующие исследования показали, что различные параметры стимуляции педункулопонтинного ядра ведут к противоположным эффектам, усиливая или уменьшая ДС [140].

Перспективное направление лечения синдрома гиперсомнии - использование антагонистов гистаминовых H₃-рецепторов. H₃-рецепторы - пресинаптические рецепторы, блокирование которых ведет к повышению выброса гистамина, за счет чего активируются структуры, отвечающие за поддержание бодрствования. В настоящее время все препараты этой группы проходят доклинические и клинические испытания [141].

Неожиданно свою эффективность в лечении гиперсомнии при нарколепсии, а затем при БП показал пероральный препарат оксибутират натрия. В исследовании W. Ondo и соавт. [142] оксибутират натрия назначали непосредственно перед сном и через 4 ч после засыпания (в связи с коротким периодом полувыведения). По данным полисомнографии отмечено увеличение III и IV фаз сна, снижение числа пробуждений и представленности ФСБДГ, что сопровождалось снижением значений по шкале ESS на 6,4 балла (р<0,001) и шкале PSQI на 4,5 балла (р<0,001). Механизм действия оксибутирата натрия на ДС не изучен, но, вероятно, имеет место эффект рикошета: подавление секреции дофамина и норадреналина ночью приводит к резкому ее усилению на следующий день [143].

ДС - один из распространенных симптомов БП, который является таким же доклиническим маркером, как и гипосмия, запоры, депрессия и РПБДГ. Хотя Д.С. может встречаться и на ранних стадиях БП, ее частота увеличивается с течением заболевания. Похоже, что ДС является признаком более грубого нейродегенеративного процесса, и, соответственно, более тяжелого течения Б.П. Известно, что при ДС когнитивные расстройства развиваются раньше, чем без нее, но ее связь с выраженностью моторных симптомов в проведенных исследованиях не удалось показать.

ДС может быть представлена в виде двух форм или их сочетания - перманентной сонливости и императивных засыпаний, возникающих с или без предшествующей сонливости. Вклад этого расстройства в социальную дезадаптацию больного не вызывает сомнений. Причины возникновения ДС весьма разнообразны, что должно быть учтено при ведении больного с этим расстройством. Лечение Д.С. - серьезная проблема, так как существующий арсенал средств, способных помочь таким больным, ограничен. Учитывая вышесказанное, изучение проблем патогенеза, влияния ДС на течение БП и разработка методов ее коррекции являются актуальными и требуют проведения дальнейших исследований.