Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит накопление в нейронах черной субстанции и других отделах мозга патологических агрегатов α-синуклеина c формированием внутриклеточных телец Леви [1-3]. БП выявляется у 1-2% населения старше 65 лет, поэтому ее относят к наиболее распространенным заболеваниям среди лиц пожилого возраста [2]. В последние годы отмечено частое сочетание БП с мутацией в гене лизосомального фермента β-глюкоцереброзидазы, А (GBA) [4].

Ген GBA находится на 1-й хромосоме в локусе 1q21−22 и включает 11 экзонов. На данный момент в нем выявлено почти 300 мутаций [5]. В гомозиготном состоянии мутации гена GBA вызывают развитие болезни Гоше, которая относится к болезням накопления и приводит к возникновению в раннем детском возрасте гепатоспленомегалии, анемии, тромбоцитопении, изменений костной системы, патологии легких, задержки умственного развития и других неврологических нарушений, включая симптомы паркинсонизма [6-9].

Глюкоцереброзидаза обеспечивает разрушение глюкозилцерамидов внутри лизосом [10-12]. В лизосомах также происходит разрушение внутриклеточного α-синуклеина [1-3]. Мутация в гене GBA снижает активность глюкоцереброзидазы и приводит к повышению содержания глюкозилцерамидов внутри лизосом, тем самым замедляя и процесс разрушения α-синуклеина [13, 14]. Таким образом, случаи паркинсонизма, связанные с мутацией GBA, и спорадическая форма БП в конечном итоге замыкаются на единый конечный патогенетический механизм, связанный с нарушением деградации α-синуклеина, его патологической агрегацией и образованием токсичных олигомеров этого белка внутри клетки [15, 16].

Частота мутаций GBA при БП в разных популяциях варьирует. В США она составляет 2,9% [16], в Норвегии - 2,3% [17], в Канаде - 5,6% [18], а на Тайване - 5,4% [19]. Неоднозначны данные и по влиянию мутаций GBA на течение самого заболевания, его моторные и немоторные симптомы. Это делает актуальным исследование частоты мутаций в данном гене и особенностей фенотипа БП у гетерозиготных носителей GBA в российской популяции.

Для оценки частоты мутаций в гене GBA среди лиц, относящихся к населению средней полосы России, нами был проведен генетический скрининг методом полимеразной цепной реакции 433 больных БП (256 женщин и 177 мужчин). Диагноз устанавливали согласно критериям Британского банка мозга. Средний возраст больных составил 64,8±10,6 года, средняя длительность болезни - 5,5±4,3 года, средний возраст при дебюте болезни - 59,3±11,1 года. Исследовали две частые мутации гена GBA - N370S и L444P.

В результате скрининга выявлены 8 пациентов с той или другой исследованной мутацией GBA, наряду с ними в основную группу были включены 10 пациентов с БП и мутациями GBA, выявленными ранее. Средний возраст больных основной группы (18 пациентов) составил 63,1±10,9 года, средняя длительность заболевания - 7,4±4,0 года, средний возраст дебюта болезни - 55,7±9,5 года. В группу сравнения вошли 18 больных БП без мутаций гена GBA. Средний возраст этих больных составил 63,8±10,0 года, средняя длительность заболевания - 7,1±2,8 года, средний возраст дебюта болезни - 56,8±10,0 года. Таким образом, пациенты основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту, времени дебюта болезни и продолжительности заболевания.

У всех пациентов проводили сбор и анализ анамнестических сведений с учетом наследственности по паркинсонизму, сопутствующей соматической патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, наличие инфарктов и инсультов в анамнезе, оперативных вмешательств и др.), наличия вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем).

Оценку клинической картины и степени тяжести БП проводили с помощью шкалы Хена-Яра, шкалы Шваба и Ингланда, унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (англ.: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS). Когнитивные функции оценивали по результатам краткой шкалы исследования психического статуса (англ.: Mini-mental State Examination, MMSE), Монреальской когнитивной шкалы (MoCА), теста 3-КТ. Оценку выраженности аффективных и поведенческих нарушений проводили с помощью краткого варианта нейропсихиатрической шкалы NPI-4, госпитальной шкалы тревоги и депрессии. У всех пациентов учитывали группы препаратов, «чистую» и эквивалентную дозы леводопы, а также осложнения противопаркинсонической терапии (моторные флюктуации, дискинезии, галлюцинаторный синдром).

Достоверность результатов оценивали с помощью критерия Стьюдента и непараметрических статистических методов. За достоверные принимались различия при р<0,05.

Из 433 пациентов с БП мутация гена GBA (N370S или L444P) была выявлена у 8 человек. Таким образом, среди пациентов с БП, жителей средней полосы России, частота двух исследованных мутаций в гене GBA составила 1,85%. Пациенты с мутациями GBA имели более ранний возраст дебюта: болезнь начиналась у них в среднем на 4 года раньше, чем у больных в группе сравнения. Значимых различий по представленности сопутствующей патологии, наследственной отягощенности и другим анамнестическим данным между группами получено не было.

При сравнении пациентов обеих групп, находящихся на 2-й стадии БП, достоверной разницы по дозе противопаркинсонических средств, а также по степени двигательного дефицита не выявлено (табл. 1).

Темп прогрессирования у пациентов с мутациями был медленнее, что выражалось в более длительном времени наступления 3-й стадии БП (в среднем на 2 года), чем в группе без мутаций (табл. 2). Более медленное прогрессирование паркинсонизма подтверждалось и более низким моторным дефицитом по шкале UPDRS, однако доза леводопы у пациентов с мутациями GBA быда более высокой.

У пациентов с мутациями GBA на 3-й стадии заболевания достоверно чаще отмечались лекарственные дискинезии и моторные флюктуации (70% по сравнению с 25% случаев), однако достоверного различия значений IV части шкалы UPDRS не было.

Не получено достоверной разницы между группами и при оценке когнитивных функций. Значения по шкале МоСА менее 25 баллов, что соответствует умеренному когнитивному снижению, в основной группе имелись у 38,9% больных, в группе сравнения - у 44,4% (табл. 3). Оценку по шкале MMSE в 23 балла и ниже, соответствующую уровню деменции, получили по одному пациенту из каждой группы с длительностью заболевания 8-10 лет.

Вместе с тем у пациентов с мутациями GBA были отмечены особенности когнитивного профиля (табл. 4). Так, у этих пациентов наблюдали тенденцию к более выраженному нарушению зрительно-пространственных функций, а именно к более низкому баллу при выполнении теста рисования часов (в тесте 3-КТ). При этом показатели как фонетической, так и семантической речевой активности, а также эффективность подсказок в тесте на память в группе с мутациями GBA были выше, чем в группе сравнения (различия не достигали уровня статистической достоверности).

Качественный анализ нейропсихологического профиля показал, что у пациентов с наличием мутаций в гене GBA в определенной степени избирательно нарушается выполнение тестов на зрительно-пространственные функции, при относительно сохранном выполнении тестов на память. Не получено достоверной разницы в степени тяжести аффективных, психотических и вегетативных нарушений в обеих группах.

Экстракампильные феномены отмечены у 38,9% пациентов с мутациями, в группе без мутаций - в 44,4% случаев. Таким образом, частота выявления экстракампильного феномена не различалась в обеих группах, однако у пациентов с мутациями GBA наличие экстракампильного феномена было сопряжено с нарушением поведения во сне с быстрыми движениями глаз, а также с более низким баллом по шкалам MMSE и МоСА. В группе сравнения наличие аналогичного феномена коррелировало с тяжестью двигательного дефекта и наличием депрессии, но не с когнитивными нарушениями.

Распространенность мутаций в гене GBA среди пациентов с БП в разных популяциях варьирует. Максимально часто мутации GBA встречаются у евреев-ашкенази, их частота в данной популяции составляет 18% [20]. Значительно меньше частота мутаций GBA в европейской, американской и азиатской популяциях [17-19]. По результатам нашего исследования, процент двух мажорных мутаций GBA (N370S и L444P) в российской популяции у больных БП составляет 1,85%, что примерно соответствует показателям в Норвегии (2,3%) [17] и США (2,9%) [16]. Более точная оценка распространенности мутаций в гене GBA требует дорогостоящего и трудоемкого секвенирования гена, что ограничивает возможность использования данного метода [21, 22].

Клиническая картина БП у пациентов с мутациями GBA не отличается от таковой при спорадической форме болезни, за исключением более медленного нарастания двигательных симптомов [23, 24]. Показано, что пациентам с мутациями GBA требуются более низкие дозы леводопы для компенсации моторных нарушений, такие больные дольше сохраняют двигательную активность на фоне прогрессирования заболевания [23]. В своей работе O. Goker-Alpan и соавт., используя шкалу UPDRS (раздел 3-й), показали, что, несмотря на достаточно большую длительность заболевания (в среднем 7,8 года), у носителей мутаций оценка по данному разделу шкалы составила всего 26,3 балла [24]. В нашей работе мы также видим аналогичную тенденцию к более медленному прогрессированию заболевания, а также к более низкому суммарному баллу UPDRS, что, однако, парадоксально сочетается с более высокой дозой противопаркинсонических препаратов. Эта особенность осталась необъяснимой.

С более высокой дозой леводопы ассоциирована отмеченная нами у носителей мутаций GBA более высокая частота моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Ранее было показано, что пациенты с мутациями GBA являются более частыми кандидатами для проведения нейрохирургического вмешательства ввиду осложнений лекарственной терапии [25].

Выраженные когнитивные нарушения выявляются у большинства больных БП, при этом частота деменции через 10 лет и более от дебюта заболевания достигает 80% [1]. В ряде работ [26, 27] отмечено, что в случаях БП с мутациями GBA когнитивная дисфункция возникает раньше, чем в среднем по группе больных БП. В исследовании A. Alcalay и соавт. [28] у больных БП с мутациями GBA был получен более низкий балл при выполнении тестов на память, а также чаще устанавливали диагнозы умеренного когнитивного расстройства и деменции, чем у пациентов без мутаций GBA. При наличии у пациентов с БП мутаций GBA деменция в среднем по группе диагностируется у 48% больных [29], тогда как в обычных спорадических случаях БП она выявляется только у 31% больных [27]. При сопоставимом двигательном дефиците у носителей мутаций GBA выявляется более низкая фракционная анизотропия белого вещества больших полушарий, что сочетается с худшим выполнением нейропсихологических тестов [30]. По данным работы [30], процент когнитивных нарушений у пациентов с мутациями GBA составил около 60%. Тем не менее в целом ряде работ при общей оценке всех пациентов с мутациями различий по частоте и степени выраженности когнитивных нарушений получено не было, однако тенденция к когнитивному снижению может наблюдаться только у носителей отдельных мутаций в гене GBA [31]. В нашей работе различий в общей оценке когнитивных нарушений между группами не выявлено, однако были отмечены особенности нейропсихологического профиля пациентов с мутациями GBA с избирательной вовлеченностью в патологический процесс зрительно-пространственных функций.

Зрительные экстракампильные феномены, которые часто рассматриваются как прелюдия к развитию более развернутых форм психотических нарушений [1], в нашем исследовании у пациентов-носителей мутаций GBA сопровождались более выраженным когнитивным снижением. Можно предположить, что при наличии мутаций GBA в патологический процесс раньше и в большей степени вовлекаются лимбические структуры и базальное ядро Мейнерта, приводя к развитию более значительного холинергического дефицита, проявляющегося у пациентов с БП снижением памяти и появлением психотической симптоматики [1, 2]. Следует упомянуть, что мутации GBA часто выявляются при деменции с тельцами Леви, для которой типичны избирательное нарушение зрительно-пространственных функций и выраженные когнитивные нарушения [9,12]. Мнение о частоте психотических нарушений у больных БП с мутациями гена GBA неоднозначны. В исследовании J. Aharon-Peretz и соавт. [32] значимых различий по частоте и степени проявлений психотических нарушений у больных БП с мутациями и без мутаций GBA выявлено не было. По результатам исследования J. Neumann и соавт. [29], психотические нарушения при БП чаще сочетались с носительством мутации в гене GBA. Данной точки зрения придерживаются также A. Alcalay и соавт. [28] и T. Oeda и соавт. [33].

Однозначных данных по частоте депрессии у лиц с БП, имеющих мутации GBA, на данный момент нет [28, 34]. Так, P. Gracia-Garcia и соавт. [34] показали, что мутации GBA при БП предрасполагают к депрессивным расстройствам, тогда как R. Alcalay и соавт. [28] подтверждения данному факту не нашли. В нашей работе мы не выявили различий выраженности аффективных и вегетативных нарушений, а также нарушений сна у пациентов с БП - носителей мутаций GBA. В противовес этому в работе M. Beavan и соавт. [35] было показано, что у пациентов с мутациями GBA немоторные симптомы прогрессируют гораздо быстрее, чем двигательный дефицит. Эти противоречия могут объясняться особенностями отдельных мутаций в данном гене, а также ролью внешних или эпигенетических факторов, и их разрешение требует дальнейшего исследования на более репрезентативном материале.

В сводной табл. 5 представлена сравнительная оценка немоторных и моторных нарушений у пациентов с мутациями GBA и без мутаций, составленная по результатам опубликованных исследований. Из нее видно, что однозначное заключение о влиянии мутаций GBA на моторные и немоторные нарушения при БП пока не представляется возможным.

На сегодняшний день основная часть работ, в которых исследуются особенности БП у носителей мутаций в гене GBA, основана на изучении небольших выборок, что, вероятно, и определяет большую разноречивость опубликованных результатов. Тем не менее анализ данных литературы и собственные результаты позволяют сказать, что больные БП с мутациями GBA характеризуются более мягким нарастанием двигательного дефицита. Хорошая реакция на препараты леводопы сопровождается у данной группы пациентов более высоким процентом осложнений. Исходя из этого, носителям мутаций в гене GBA можно рекомендовать как можно дольше отдалять момент назначения препаратов леводопы и проводить эскалацию дозы максимально медленно и аккуратно.

Работа частично проведена при поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (уникальный идентификатор соглашения RFMEFI60714X0094).