Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется постепенной утратой памяти, других когнитивных функций и способности выполнять повседневные виды деятельности вплоть до полного их распада. На разных этапах БА могут возникать различные психопатологические и поведенческие расстройства, включая физическую агрессию, беспокойство, неадекватное социальное поведение, ажитацию, депрессию, бред.

БА связана с большими экономическими потерями. В 2010 г. общая стоимость расходов на больных деменцией (бо́льшая часть из которой обусловлена БА) в Европе оценивалась в 105,2 млн евро, составляя 13% от всех расходов на больных с заболеваниями головного мозга [1]. К 2050 г. ожидается многократный рост бремени БА в связи с дальнейшим мировым ростом численности таких больных.

К сожалению, в настоящее время отсутствуют радикальные средства лечения и профилактики этого заболевания. Наиболее реалистической целью терапии БА является предотвращение прогрессирования деменции и предупреждение появления связанных с ней поведенческих и психотических симптомов, которые сопровождаются возрастанием нагрузки на ухаживающих лиц, риском госпитализации или помещения в учреждения, обеспечивающие уход за больными деменцией.

В последние два десятилетия были получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа (ДАТ), не только холинергической, но и других нейротрансмиттерных систем, и в первую очередь глутаматергической. В эти годы была разработана концепция глутаматопосредованной эксайтотоксичности (от англ.: excitotoxicity - токсичность, развивающаяся при возбуждении, действии возбуждающих аминокислот) и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа. Исследованию механизмов эксайтотоксичности и ее роли в развитии различных нейродегенеративных заболеваний посвящено множество исследований [2]. Установлены, в частности, последовательные стадии развития как острой («классической»), так и медленной эксайтотоксичности. Предполагается, что эксайтотоксичность участвует в патогенезе разных типов острых и хронических нейродегенеративных расстройств.

Острая эксайтотоксическая нейродегенерация, имеющая место при острой церебральной ишемии, черепно-мозговой травме, развивается предположительно по следующему механизму. Гипервозбуждение глутаматных рецепторов в ЦНС вызывается усилением продукции возбуждающих аминокислот - глутамата и аспартата, возможно, под влиянием повреждающего агента (ишемия, травма и др.). Этот процесс сопровождается первичной деполяризацией нейрональной мембраны, что приводит к усиленному входу в клетки ионов натрия, хлора, молекул воды и развитию вследствие этого осмотического набухания клеток, что в свою очередь сопровождается снятием магниевого блока глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартатного (NMDA) типа, препятствующего проникновению ионов кальция в клетку. Вслед за повышенным проникновением кальция в клетку его концентрация увеличивается на несколько порядков, что приводит к активации ряда внутриклеточных ферментных систем (протеаз, липаз, нуклеаз), запускающих каскад повреждающих клетку процессов и ее лизис. Гибель клетки сопровождается массированным выбросом эндогенного глутамата, в результате чего резко возрастает его внеклеточная концентрация, которая дополнительно гиперактивирует глутаматные рецепторы, приводя к новым внутриклеточным нейродегенеративным реакциям. Нейродегенерация, происходящая по механизму так называемой медленной (метаболическая) эксайтотоксичности, развивается при нормальном содержании кальция, но в условиях снижения энергетических ресурсов клетки, а роль пускового фактора в этом случае играет нарушение АТФ-производящей функции митохондрий. Вследствие этого процесса снижается активность АТФ-зависимых ферментов, и в частности Na⁺/K⁺-АТФаз, которые обеспечивают поддержание мембранного потенциала клетки. Его нарушение, даже при нормальной концентрации и активности возбуждающих аминокислот, влечет за собой медленную деполяризацию клетки и приводит к снятию магниевого блока у NMDA-рецепторов. Вслед за этим ионы кальция в большом количестве проникают в нейроны, чем запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Предположительно, именно по такому механизму происходит гибель нейронов при БА и других медленно развивающихся нейродегенеративных процессах.

В настоящее время доминирует гипотеза о ключевой роли нарушения амилоидогенеза при БА, сопровождающегося продукцией патологической формы амилоидного белка и его отложением в виде агрегированных скоплений β-амилоида. Установлено, что нейротоксические свойства β-амилоида реализуются, в частности, через усиление эксайтотоксических свойств возбуждающих аминокислот с последующим нарушением гомеостаза ионов кальция, усилением процессов перекисного окисления липидов и индукцией апоптоза. Данные экспериментальных исследований подтверждают участие глутаматопосредованной эксайтотоксичности в нейрональной дегенерации альцгеймеровского типа. Показано, что введение эксайтотоксинов (например, хинолиновой кислоты) экспериментальным животным приводит к нейрохимическим изменениям и некоторым клиническим симптомам, характерным для Б.А. Ранее было установлено существенное снижение при БА количества глутаматных рецепторов в области гиппокампа - ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, причем уровень такого снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции [3]. При посмертном исследовании головного мозга больных с БА отмечена ко-локализация глутаматергических нейронов и патологических изменений альцгеймеровского типа (нейрофибриллярные клубки и амилоидные бляшки) [4]. Установлено, что тяжесть клинических проявлений деменции в свою очередь коррелирует с дефицитом ассоциативных глутаматергических волокон. Полученные данные позволили считать глутамат и, особенно, NMDA-рецепторы важными факторами патогенеза БА. В связи с этим поиск высокоэффективных средств для лечения и предупреждения этого заболевания на основе лигандов глутаматергической системы стал одним из ведущих направлений в разработке ее фармакотерапии.

Более чем десятилетние исследования были посвящены поиску антагонистов NMDA-рецепторов с целью создания методов потенциального нейропротективного лечения как острых (например, при инсульте), так и хронических нейродегенеративных заболеваний. Однако только отдельные из предлагавшихся медикаментозных агентов дошли до поздних стадий клинических испытаний из-за наличия у них тяжелых побочных эффектов. Вместе с тем было обнаружено, что ряд препаратов, ранее использовавшихся в клинической практике, например мемантин и амантадин, обладают NMDA-блокирующим свойствами.

Мемантин является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов, который физиологически активирует NMDA-рецепторы в процессе нейрональной передачи сигнала (например, при обучении) и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию этих рецепторов. Это свойство определяется быстрым потенциалзависимым взаимодействием мемантина с ионными каналами NMDA-рецепторов. В физиологических условиях мемантин оказывает такое же действие, как магний - природный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин блокирует каналы NMDA-рецепторов в состоянии покоя, а при физиологическом возбуждении (после поступления сигнала) мемантин, как и магний, освобождает ионный канал, делая доступной синаптическую передачу. Однако в отличие от магния, освобождающего канал при любом возбуждении, мемантин продолжает блокировать канал и при патологическом (с низким потенциалом) возбуждении NMDA-рецепторов. И лишь при возбуждении достаточно высокой мощности, возникающем при прохождении физиологического сигнала, мемантин покидает ионный канал, а после прохождения сигнала снова его блокирует. Таким образом, мемантин представляет собой «улучшенный вариант магния» - физиологического антагониста NMDA-рецепторов. Эти доклинические данные послужили основанием для развернутых исследований фармакологических эффектов мемантина. Одним из результатов таких исследований стала разработка гипотезы соотношения сигнал/шум в синаптической передаче.

В соответствии с гипотезой сигнал/шум было высказано предположение о следующем сценарии, имеющем место при прогрессировании Б.А. Увеличивающаяся непрерывная гиперактивация NMDA-рецепторов вызывает прогрессирующую когнитивную недостаточность и в конечном счете ведет к повреждению и гибели нейронов. По мнению авторов, этот сценарий, вероятно, развивается в разных областях головного мозга несинхронизированно, так что на определенном отрезке времени могут существовать нейрональные популяции на разных стадиях упомянутых выше изменений. Особую значимость для последующего клинического применения мемантина представляют данные некоторых доклинических исследований, выполненных на моделях нейродегенерации таких структур, как холинергическое базальное ядро Мейнерта (БЯМ). БЯМ играет весьма важную роль в процессах обучения и в наибольшей степени поражается при Б.А. Был изучен характер повреждений холинергических нейронов в БЯМ у крыс при прямом введении NMDA, вызывавшем значительное снижение концентрации ацетилхолинсинтезирующего фермента холинацетилтрансферазы в ассоциативных корковых областях [5, 6]. Если мемантин вводили внутрибрюшинно до микроинъекции NMDA, то это приводило к сохранности холинергических нейронов в БЯМ даже при низких его дозах, соответствующих терапевтическим. Протективный эффект мемантина также был подтвержден в таких функциональных тестах, как пространственное обучение в Т2-лабиринте, где предварительная обработка мемантином полностью противодействовала дефициту обучения, индуцированному микроинъекцией NMDA.

Предполагается, что целый ряд взаимодействующих факторов может вносить вклад в нейрональное повреждение при нейродегенеративных процессах и одним из них является вторичная дисфункция митохондрий. Те же авторы исследовали действие мемантина на экспериментальной модели митохондриального повреждения и обнаружили, что повреждения в БЯМ, вызванные прямой инъекцией митохондриального токсина 3-нитропропиновой кислоты, уменьшаются под действием мемантина. Это указывает на то, что NMDA-рецепторы могут быть весьма вероятным связующим звеном между различными факторами, вносящими вклад в нейрональное повреждение.

В связи с гипотезой, обосновывающей участие процессов воспаления в нейродегенерации при БА, изучалось действие мемантина на экспериментальной модели нейродегенерации, вызванной хроническим воспалением [7]. Они показали, что мемантин, вводимый подкожно с применением минипомп, предотвращал утрату холинергических нейронов в БЯМ, вызванную хроническим воспалением, развившимся в результате инфузии липополисахарида. При этом на собственно воспалительный процесс не оказывалось какого-либо воздействия. Большое число исследований in vitro подтвердили гипотезу о вкладе глутаматных рецепторов в нейрональную токсичность, вызываемую β-амилоидным пептидом. Подтверждением этому стали исследования, которые обнаружили, что мемантин (15 мг/кг в день), вводимый подкожно, устранял патологические изменения в гиппокампе, вызванные прямым введением β-амилоида, при этом уменьшалось число пикнотических фрагментированных ядер в гиппокампе, что указывает на уменьшение апоптотической гибели клеток [8]. Таким образом, доклинические исследования показали, что мемантин в терапевтических дозах способен обеспечивать нейропротекцию. Стало очевидным, что мемантин отвечает двум основным требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам для лечения деменции: во-первых, он улучшает когнитивные функции и, во-вторых, может оказывать нейропротективное действие, замедляя прогрессирование деменции.

Эти выводы позднее нашли подтверждение в клинических испытаниях препарата у больных Б.А. Уже в первых клинических исследованиях было показано, что мемантин является эффективным препаратом для лечения деменции, поскольку наряду с гипотетическим нейропротективным действием вызывает такие существенные позитивные симптоматические эффекты, как улучшение когнитивных процессов, увеличение объема необходимой в течение дня активности и возможностей самообслуживания. В клинических исследованиях, проведенных в первые годы разработки препарата, положительный терапевтический эффект был установлен у 70-75% пациентов с мягкой (начальной) и умеренной деменцией [9-13].

На этом раннем этапе клинических исследований мемантина еще не применялась нозологическая дифференциация синдрома деменции, а в качестве инструментов оценки терапевтического эффекта использовались преимущественно гериатрическая шкала Sandoz (SCAG) и ряд поведенческих шкал, в частности NOSIE (англ.: Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation) и ADL (англ.: activity of daily living test). Только в исследовании R. Gortelmeyer и H. Erbler [11] впервые была применена более дифференцированная система оценки структуры синдрома деменции с помощью шкалы GBS (англ.: Gottfries-Brane-Steen Scale) [14].

Специальное исследование клинической эффективности и безопасности применения мемантина при лечении пациентов с БА было проведено в России [9]. Исследование выполнялось на большой группе пациентов с БА (n=71), состояние которых соответствовало стадиям мягкой и умеренно выраженной деменции. У включенных в исследование больных исходное состояние когнитивных функций по шкале MMSE колебалось в диапазоне от 20 до 10 баллов. Диагностическая оценка соответствовала критериям МКБ-10 и NINCDS/ADRDA [15]. Критериями исключения явились наличие психотической симптоматики, депрессии (значения по шкале Гамильтона более 18 баллов), тяжелого или нестабильного соматического заболевания. В исследуемую группу были включены 22 больных с пресенильным и 49 больных с сенильным типом БА (по критериям МКБ-10). Состояние 32 больных соответствовало мягкой и 39 - умеренной тяжести деменции. Мемантин назначался по 20 мг/сут (по 10 мг дважды в день). Дозировка препарата наращивалась постепенно в течение 15 и более дней, начиная от 5 мг/сут; продолжительность терапии составила 2 мес. Оценка терапевтических эффектов осуществлялась 4 раза в течение курса терапии (исходно на 14, 28 и 56-й дни лечения) по шкалам MMSE, GBS, CGI и по данным нейропсихологического тестирования.

Результаты проведенного исследования показали, что статистически достоверный эффект по оценке собственно когнитивного функционирования (по шкале MMSE и по подшкале «Интеллектуальные функции» шкалы GBS) выявлялся уже к 28-му дню терапии. К окончанию лечения статистически значимое улучшение было выявлено по большинству когнитивных параметров. Особенностью терапевтического эффекта препарата было достоверное улучшение показателей шкалы GBS, оценивающих нарушения двигательных функций: у больных уменьшались расстройства исполнительных функций, связанных с соблюдением правил личной гигиены, повышалась целенаправленная двигательная активность, уменьшалась аспонтанность. Достоверный терапевтический эффект был установлен, кроме того, в отношении эмоциональных расстройств (эмоциональное обеднение, недостаточность мотиваций, эмоциональная лабильность), а также в отношении таких психопатологических расстройств, часто сопровождающих синдром деменции, как спутанность, страх/паника, тревожность, раздражительность и беспокойство. Как и следовало ожидать, показатели интеллектуального функционирования в наибольшей мере улучшались у пациентов с мягкой деменцией, а эффект в отношении нарушений эмоциональных и двигательных функций оказался наиболее отчетливым у пациентов с умеренной деменцией. К моменту завершения исследования терапевтический эффект по шкале CGI разной степени выраженности наблюдался у 88,7% больных: в том числе значительный терапевтический эффект - у 8,5%, умеренный - у 43,6% и минимальный у 36,6%. Отсутствие (в том числе, по тестовой оценке) терапевтического эффекта было установлено только у 11,3% больных. Случаев прерывания терапии или появления серьезных нежелательных явлений не было.

Нейропсихологическое тестирование, проводившееся по методике А.Р. Лурия [16], специально адаптированной для больных деменцией, показало, что лечение мемантином достоверно улучшает состояние всех регуляторных составляющих психической деятельности, т. е. программирования и контроля, произвольной регуляции и энергетических параметров, в том числе ее активационного обеспечения и динамических параметров [17]. При нейропсихологическом тестировании также было установлено достоверное улучшение следующих операциональных составляющих психической деятельности: кинестетической (праксис позы) и кинетической (динамический праксис) организации движений, зрительного гнозиса и номинативной функции речи, увеличение объема непосредственного запоминания. На основании нейропсихологического исследования был сделан вывод о том, что лечение мемантином значительно улучшает функционирование церебральных структур, ответственных за регуляцию высших психических функций, а именно передне-лобных и глубинных структур мозга (медиобазальных отделов лобных и височных долей), а также собственно корковых структур, ответственных за операциональные составляющие различных видов высшей психической деятельности.

Изучение долговременных эффектов мемантина при лечении синдрома деменции было впервые проведено R. Gortelmeyer и соавт. [12]. Открытое клиническое исследование, продолжавшееся 12,5 мес, осуществлялось вслед за 6-недельной фазой двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Продолжительное наблюдение за 230 больными деменцией мягкой и умеренной степени тяжести показало, что длительное лечение мемантином ведет к стойкому уменьшению выраженности когнитивных нарушений. При этом познавательные способности пациентов, получавших в первой фазе исследования плацебо, после начала лечения мемантином улучшались до уровня пациентов, лечившихся мемантином с начала исследования. В обеих группах при применении мемантина более года удалось добиться стабилизации когнитивных функций в течение всего периода лечения.

Во всех упоминавшихся выше исследованиях наряду с улучшением когнитивного функционирования были установлены следующие особенности терапевтического эффекта мемантина: повышение активности и инициативности больных, восстановление нарушенного ритма сон-бодрствование, отчетливое улучшение настроения и возможности выполнения привычных видов деятельности, а также социального поведения в целом.

По данным многочисленных клинических исследований, была установлена хорошая переносимость препарата и безопасность его применения у больных с деменцией как при краткосрочном курсе лечения, так и при длительном. Безопасность мемантина специально изучалась в ряде клинических исследований [18]. Полученные данные подтвердили, что мемантин не приводит к изменению клинико-биологических лабораторных параметров. Редкие нежелательные явления, которые могли иметь возможную или вероятную связь с его применением, развивались главным образом при быстром увеличении дозы (двигательное беспокойство, нарушение сна, головокружение, ощущение тяжести в голове, тошнота). В отдельных случаях у пациентов с повышенной судорожной готовностью отмечалось снижение порога судорожной активности. Эти симптомы, как правило, были преходящими и в большинстве случаев их можно избежать с помощью более медленного наращивания дозировок. Необходимо помнить, что противопоказаниями к назначению акатинола мемантина являются состояния спутанности сознания, выраженная почечная недостаточность и эпилепсия. У пациентов с почечной недостаточностью терапевтическая доза должна подбираться индивидуально под контролем лабораторных показателей.

До недавнего времени было общепризнанным, что для пациентов с тяжелой деменцией отсутствуют сколько-нибудь эффективные меры терапевтического воздействия. Поэтому особый интерес представляют результаты клинических исследований, проведенных с целью изучения клинической эффективности мемантина у больных тяжелой деменцией [19]. В плацебо-контролируемое исследование были включены 166 пациентов интернатов, страдающих тяжелым слабоумием. После 3-месячного курса лечения мемантином (по 10 мг в сутки) оценка, проведенная независимыми исследователями и обслуживающим персоналом, показала достоверные различия в эффектах мемантина и плацебо. Общая позитивная оценка эффекта составила 61,3 в группе мемантина и 31,6% - в группе плацебо. Наряду с улучшением функциональных возможностей больных и качества их жизни, исследователи отметили значительное уменьшение нагрузки на обслуживающий персонал интернатов или членов семей больных, которые ухаживали за ними в домашних условиях.

Изучение эффективности и безопасности мемантина при лечении пациентов с БА на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции было проведено в России в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья РАМН [20]. Его результаты подтвердили полученные ранее данные, хотя в российском исследовании применялись вдвое большие дозировки препарата при аналогичной длительности лечения. К окончанию курса терапии (12 нед) положительный эффект по шкале CGI был установлен у 84,4% пациентов; умеренное и значительное улучшение отмечено у 28,1% больных, минимальное улучшение к концу исследования наблюдалось у 56,3%. За период терапии состояние не изменилось у 4 (12,5%) больных и у 1 наблюдалось некоторое ухудшение состояния. Значимое улучшение когнитивных функций по шкале ММSЕ по сравнению с исходным уровнем было установлено уже к окончанию 4-й недели лечения. Достигнутый терапевтический эффект в дальнейшем сохранялся на всем протяжении исследования. При оценке эффективности терапии в отношении физического самообслуживания (по шкале PSMS) статистически достоверное улучшение суммарных показателей, характеризующих сохранность у больных навыков гигиенического и физического самообслуживания, обнаружено к 8-й неделе терапии, хотя уже к концу 4-й недели лечения отмечалось статистически значимое улучшение по отдельным параметрам этой шкалы (качество приема больными пищи, одевание, уход за собой, умывание, пользование душем или ванной и туалетом).

В более позднем клиническом исследовании, проведенном в том же центре, было получено подтверждение эффективности долговременной терапии при умеренно-тяжелой и тяжелой БА [21]. Это исследование носило характер открытого сравнительного в 2 невыборочных группах амбулаторных пациентов БА: леченых мемантином в дозе 20 мг/сут (1-я группа) и не получавших такой терапии (2-я группа) на протяжении 26 нед. Группы были сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам, достоверных различий по исходному уровню когнитивных (шкала MMSE) и функциональных (шкала PSMS) возможностей больных в сравниваемых группах не наблюдалось. Часть больных 2-й группы (6) получали только психотропные средства: меллерил (10-30 мг/сут), 4 тиаприд (100-300 мг/сут), 2 рисперидон (1 мг/сут), 1 кветиапин (50 мг/сут). Из-за присутствия в структуре деменции психотических или выраженных поведенческих расстройств (бред, галлюцинации, двигательное беспокойство, агрессивное поведение) 5 лечившимся мемантином больным также назначали антипсихотики: 3 - кветиапин (50-100 мг/сутки), 2 - меллерил (30-75 мг/сутки). Эффективность терапии оценивали по клиническим и психометрическим шкалам CGI, MMSE, шкале оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (SIB), нейропсихиатрическому опроснику (NPI/NH) и шкале PSMS. Физическая и психологическая нагрузка на лиц, ухаживающих за больными, определялась по шкале оценки нагрузки на лиц, осуществляющих уход за больными, и по соответствующим подпунктам шкалы NPI/NН. К окончанию исследования у больных 1-й группы отмечено достоверное улучшение состояния когнитивных функций по шкале MMSE по сравнению с исходным уровнем, тогда как у пациентов 2-й группы когнитивные функции достоверно ухудшились. К окончанию исследования статистически достоверное улучшение когнитивных функций по шкале SIB было установлено только у больных, лечившихся мемантином. Во 2-й группе за тот же период отмечено достоверное нарастание когнитивного дефицита. К окончанию исследования у больных 1-й группы статистически достоверно улучшились показатели повседневной активности, в частности навыков гигиенического и физического самообслуживания по шкале PSMS. У больных 2-й группы за тот же период ряд показателей этой шкалы, также как и суммарная оценка, напротив, достоверно ухудшились по сравнению с исходным уровнем. У леченых мемантином пациентов наиболее заметно редуцировались нарушения навыков самостоятельного приема пищи и ухода за собой. В меньшей степени редуцировались нарушения навыков умывания, пользования душем и туалетом. У пациентов 2-й группы в течение периода наблюдения достоверно наросли нарушения самообслуживания, в частности в пользовании туалетом, приеме пищи, а также возможности физического передвижения. Одновременно с улучшением когнитивного функционирования к окончанию исследования у пациентов 1-й группы в большей или меньшей мере редуцировались и поведенческие расстройства в структуре синдрома деменции. К окончанию исследования ни по одному из оценивавшихся поведенческих нарушений у больных 2-й группы не было установлено достоверных различий по сравнению с исходной оценкой, тогда как у больных 1-й группы достоверный терапевтический эффект был достигнут по 6 из 8 оценивавшихся поведенческих показателей. В частности, у лечившихся мемантином пациентов установлена достоверная редукция таких расстройств, как агрессия, раздражительность, апатия, абберантное моторное поведение, а также тревога и депрессия.

Поскольку уход за больными, страдающими умеренно-тяжелой и тяжелой деменцией, сопровождается большой стрессовой нагрузкой на лиц, непосредственно ухаживающих за ними, важно было оценить, может ли применение мемантина на этой стадии болезни облегчить бремя ухода. Анализ динамики показателей соответствующих пунктов шкалы NPI/NH подтвердил, что применение мемантина способствует снижению стрессовой нагрузки на лиц, ухаживающих за пациентами. Уже к 12-й неделе лечения стрессовая нагрузка на ухаживающих за лечившимися мемантином пациентами снизилась на 15,4%, а в другой группе уменьшилась только на 4,8%. К окончанию курса терапии стрессовая нагрузка на ухаживающих за больными лиц снизилась в 1-й группе на 26,8%, а во 2-й - лишь на 8,0% по сравнению с исходным уровнем. Выраженных нежелательных явлений в период терапии мемантином не наблюдалось. Таким образом, полученные результаты сравнительного клинического исследования свидетельствовали о достоверной клинической эффективности и безопасности долговременного применения мемантина для лечения умеренно-тяжелой и тяжелой БА.

Полученные данные были подтверждены и результатами выполненного S. Gautheir и соавт. [19] исследования, в котором было показано, что мемантин оказывает благоприятный эффект на поведенческие нарушения у больных БА, причем наиболее выраженный эффект был отмечен в отношении симптомов возбуждения и агрессии. Влияние мемантина на указанные симптомы состояло либо в уменьшении выраженности, либо в задержке их появления по мере утяжеления деменции. Такой эффект мемантина представляется уникальным (по сравнению с другими классами препаратов, применяемых для лечения поведенческих симптомов, сопровождающих развитие деменции) и объясняет все более широкое применение его в качестве монотерапии или в сочетании с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в психиатрической практике.

Таким образом, в клинических исследованиях было установлено, что длительная терапия мемантином в дозе 20 мг/сут позволяет не только сохранить когнитивное функционирование больных БА с умеренно-тяжелой и тяжелой деменцией на уровне, предшествующем началу лечения, но и вопреки закономерностям естественного течения заболевания дает возможность достоверно уменьшить проявления когнитивного дефицита и длительно поддерживать возможности физического самообслуживания этих больных. Этот результат представляется особенно важным, поскольку у нелеченых пациентов за тот же период наблюдался достоверный прогрессирующий распад повседневных навыков самообслуживания. В то же время лечение мемантином больных БА тяжелой формы приводит к уменьшению выраженности у них поведенческих и психотических симптомов деменции и снижает стрессовую нагрузку на лиц, осуществляющих уход за этими пациентами.

Наряду с оригинальным мемантином в последние годы появился ряд генерических препаратов, что позволяет снизить экономические затраты и тем самым способствует повышению приверженности терапии пациентов с БА, при условии сопоставимости клинической эффективности оригинальных и генерических препаратов. К сожалению, далеко не все генерические препараты проходят пост- или предрегистрационные клинические исследования. Опыт клинического изучения генерического мемантина - нооджерона, полученный в Отделении болезни Альцгеймера Научного центра психического здоровья РАН, оказался вполне успешным. Клиническое изучение эффективности и безопасности нооджерона проводилось в группе из 30 больных умеренной и умеренно-тяжелой БА, когнитивное функционирование которых по шкале MMSE до начала лечения составляло от 18 до 8 баллов. Продолжительность лечения составляла 12 нед, препарат назначался по 10 мг утром и вечером после предварительного титрования дозы. Для оценки терапевтического эффекта применялись следующие шкалы: MMSE, шкала оценки когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (англ.: Alzheimer’s Disease Assessment Scale, ADAS-Cog), шкала повседневной активности (англ.: Disability Assessment for Dementia, DAD) и шкала для оценки поведенческих и психотических симптомов (NPI), а для оценки нагрузки на ухаживающих лиц - шкала RUD (англ.: Resource Utilization in Dementia).

Результаты проведенного анализа свидетельствовали об эффективности и безопасности применения нооджерона у больных умеренной и тяжелой деменцией, доказательством чего являлось достижение клинически значимого терапевтического эффекта в отношении когнитивного и повседневного функционирования, поведенческих и психотических симптомов деменции. В ходе указанного исследования была убедительно показана возможность значимого снижения нагрузки на ухаживающих лиц в течение 3-месячного курса лечения.

По результатам перечисленных и проведенных в 2003-2007 гг. двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [22-27] мемантин был зарегистрирован Европейским медицинским агентством (ЕМА), а позднее - и FDA США для лечения только пациентов с умеренной и тяжелой БА, т. е. для тех, когнитивные функции которых по шкале MMSE составляют менее 20 баллов [22]. Мемантин официально рекомендован для использования как у ранее нелеченых пациентов, так и у больных, прекративших прием ингибиторов АХЭ, или в качестве дополнительной терапии у пациентов, которые продолжают получать ингибиторы АХЭ.

В течение последнего десятилетия данные многочисленных клинических испытаний мемантина для лечения БА были обобщены в результатах 5 метаанализов. В 2008 г. был опубликован метаанализ Кохрейновской базы данных по использованию мемантина для лечения БА, сосудистой и смешанной деменции, который включал результаты 6 опубликованных основных клинических исследований [23]. В нем отдельно анализировались данные испытаний, проведенных у больных умеренной-тяжелой и мягкой-умеренной Б.А. Метаанализ, выполненный B. Winblad в 2007 г., также включал результаты 6 клинических испытаний [24]. В соответствии с зарегистрированными показаниями для применения мемантина в этот метаанализ были включены только данные по больным умеренной деменцией из тех исследований, которые выполнялись на популяциях как с мягкой, так и с умеренной БА. В метаанализе R. Doody и соавт. [25] проанализированы данные по общей популяции больных БА, включавшей в том числе пациентов с мягкой деменцией.

В метаанализ IQWiG [26] вошли данные тех же основных клинических исследований, которые были дополнены результатами клинического испытания LU 10116 [27]. Из этого метаанализа, в соответствии с зарегистрированными показаниями, были исключены пациенты с мягкой деменцией, также как и те пациенты с тяжелой деменцией из исследования MEM-MD-02 [33], у которых применялась комбинированная терапия (мемантин + донепезил). Основаниями для исключения пациентов с тяжелой деменцией послужило отсутствие показаний для применения донепезила при тяжелой деменции. Наконец, в метаанализе Pen-TAG [28] рассматривались испытания мемантина отдельно для монотерапии и для комбинированной терапии пациентов с БА (см. таблицу).

При анализе обобщенных данных клинических испытаний авторы столкнулись с рядом трудностей, связанных с несколькими факторами. Так, испытания проводились на популяциях больных с разными диапазонами тяжести деменции и практически отсутствовали испытания, ограничивавшиеся только зарегистрированными показаниями для применения мемантина. Другая методологическая трудность была связана с присутствием или отсутствием данных по комбинированной терапии с ингибиторами АХЭ.

Тем не менее, используя разные статистические методы, в обобщенном метааналитическом исследовании B. Rive и соавт. [29] осуществили попытку объединить и сравнить данные по эффективности мемантина для лечения БА на умеренной и тяжелой стадиях заболевания, т. е. в соответствии с одобренными EMA и FDA показаниями для его применения при Б.А. Результаты этого метаанализа продемонстрировали, что эффект мемантина у этой популяции больных БА статистически значим в отношении когнитивных функций. При этом эффект мемантина оказался бо́льшим у больных умеренно-тяжелой и тяжелой деменцией, чем в популяции пациентов с мягкой-умеренной Б.А. Результат анализа терапевтического эффекта мемантина в зависимости от комбинации его с ингибиторами АХЭ оказался противоречивым. Эффект мемантина в отношении повседневной активности во всех исследованиях был значимым только в популяции с умеренно-тяжелой и тяжелой БА, и недостоверным - у больных мягкой-умеренной стадией БА.

Результаты оценки терапевтического эффекта мемантина в отношении поведенческих расстройств в разных исследованиях существенно различались. Например, в метаанализе R. Doody [25], поведенческие эффекты оказались недостоверными. По зарегистрированному показанию достоверный эффект был установлен в метаанализе B. Winblad [24], а также при применении комбинированной терапии с ингибиторами АХЭ в клиническом исследовании MEM-MD-02. Во всех других метаанализах терапевтический эффект в отношении поведенческих расстройств оказался незначимым.

Общий вывод из проведенных метааналитических исследований сводится к тому, что мемантин в сравнении с плацебо демонстрирует достоверную эффективность в отношении когнитивных функций и повседневной активности, а также в целостной оценке клинического эффекта только для больных БА с