Ишемический инсульт (ИИ) в любом возрасте может вызывать когнитивные, эмоциональные и двигательные нарушения, приводящие к инвалидизации и снижению качества жизни пациентов. Эмоционально-личностные расстройства снижают эффективность проводимой терапии и приверженность к лечению. В связи с этим необходим поиск высокоэффективных и безопасных препаратов, позволяющих скорректировать возникшие нарушения [1, 2]. При этом высока потребность в лекарственных средствах, направленных как на восстановление утраченных функций нейронов, так и на улучшение кровообращения мозга [3, 4]. Среди ноотропных, вазоактивных препаратов с антиоксидантными свойствами последнего поколения этому требованию в полной мере отвечает диваза.

Диваза — комбинированный препарат, механизм действия которого обусловлен входящими в его состав релиз-активными антителами к мозгоспецифическому белку S100 (РА-АТ S100) и релиз-активными антителами к эндотелиальной NO-синтазе (РА АТ eNOS) [5, 6].

Известно, что мозгоспецифические белки группы S100 принимают участие в сопряжении синаптических и метаболических процессов, способствуют восстановлению нейрональной пластичности, повышают активность стресслимитирующих систем мозга. Регуляторное воздействие РА-АТ S100 приводит к улучшению результатов терапии хронической цереброваскулярной болезни, а именно к росту когнитивного потенциала и уменьшению тревожной симптоматики [7, 8].

Второй компонент дивазы — РА-АТ еNOS модулирует функциональную активность эндотелиальной NO-синтазы, являющейся ключевым представителем среди регуляторов тонуса церебральных сосудов. Имеются данные, что при ИИ в рамках концепции эндотелиальной дисфункции наблюдается дефицит оксида азота (NO). Под действием РА-АТ еNOS повышается активность эндотелиальной NO-синтазы, которая восстанавливает выработку эндотелием нормального количества NO, тем самым устраняя эндотелиальную дисфункцию [9—11]. Таким образом, диваза обладает способностью влиять на NO-зависимую вазодилатацию [12].

Совместное использование компонентов дивазы сопровождается усилением нейропротективной активности, синергическим влиянием на нейрональную пластичность, вследствие чего происходят восстановление процессов обучения и памяти, уменьшение когнитивных нарушений, повышение умственной работоспособности, нормализация эмоционального статуса у пациентов с различной степенью ишемического повреждения головного мозга [13, 14].

Результаты применения РА-АТ S100 при хронической ишемии головного мозга представлены в ряде исследований. В работе Б.М. Доронина и соавт. [7] на фоне применения в течение 8 нед РА-АТ S100 отмечалось достоверное снижение проявлений тревоги и депрессии, улучшение памяти, скорости выполнения психометрических тестов, а также повышение качества жизни пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I—II ст.

Ряд авторов [8, 15] изучали эффективность применения РА-АТ S100 у больных с транзиторными ишемическими атаками, сопровождающимися эмоциональными нарушениями. Ими показано, что РА-АТ S100 уменьшают тревожность, при этом анксиолитический эффект оказался сопоставим с таковым при применении феназепама, с лучшей переносимостью и без возникновения лекарственной зависимости. Следует отметить, что при применении РА-АТ S100 не было зафиксировано затормаживающего и миорелаксантного действий, не наблюдалось отрицательной динамики лабораторных показателей, также отсутствовали случаи лекарственного взаимодействия с другими препаратами [16].

В ряде работ было показано, что в процессе лечения препаратом, содержащим РА-АТ еNOS, происходит достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии за счет эндотелий-зависимой вазодилатации и нормализации функции эндотелия [17—20].

В других исследованиях дивазы в терапии хронической ишемии головного мозга была доказана высокая эффективность в отношении уменьшения тревожно-депрессивных и астенических расстройств, достигших достоверно значимых различий к 4-й неделе приема препарата. Ноотропный эффект дивазы в виде повышения качества и скорости выполнения психометрических тестов имел высокую достоверность уже ко 2-му месяцу терапии [21].

Помимо снижения тревожно-астенических проявлений, у пациентов отмечалось влияние на систему гемостаза — достоверное уменьшение и нормализация уровней фактора Виллебранда и фибриногена в плазме крови, что предполагает терапевтическое влияние дивазы на патогенетические механизмы хронической цереброваскулярной болезни [22].

Таким образом, имеющиеся результаты исследований свидетельствуют об эффективности дивазы на этапе формирования хронической цереброваскулярной недостаточности, при этом работ, посвященных влиянию препарата на цереброваскулярный резерв после сосудистой катастрофы, недостаточно [23].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности применения препарата диваза для коррекции когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ, находящихся на санаторно-курортном этапе реабилитации.

Представлены результаты клинического применения дивазы у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ, находящихся на санаторно-курортном этапе реабилитации («Усть-Качка», Пермский край). Диваза назначалась пациентам с 21-го дня от начала ИИ, диагностированного в сосудистом отделении Пермского края медико-санитарной части № 6 по результатам клинико-инструментального мониторинга. Всего были обследованы 60 пациентов. Они были рандомизированы в две группы: основная группа, в которую вошли 30 больных, в течение 12 нед получавших дивазу по 2 таблетки 3 раза в сутки в сочетании с базисной терапией. Группа сравнения состояла из 30 пациентов, которым были назначены только базисные препараты. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, характеристике ишемических поражений.

Возраст больных был от 45 до 64 лет, большая часть пациентов были в возрасте 52—61 года (66% мужчины). Средний возраст пациентов основной группы составил 56,8±4,81 года, группы сравнения — 58,1±6,07 года.

Критериями включения в исследование являлись следующие: наличие клинических проявлений ИИ; умеренные когнитивные нарушения; компенсированная соматическая патология; отсутствие психических и онкологических заболеваний; согласие пациента принимать участие в исследовании.

Критерии исключения: перенесенные ранее острые нарушения мозгового кровообращения со стойким неврологическим дефицитом; выраженные когнитивные нарушения; перенесенные тяжелые травматические или воспалительные заболевания головного мозга; опухоли головного мозга; злоупотребление алкоголем; наркотическая зависимость; нежелание пациента участвовать в исследовании.

Базисная терапия включала антигипертензивные, антиагрегантные, гиполипидемические и сахароснижающие средства (по показаниям). Исключались психотропные препараты, вертиголитики, модуляторы синтеза оксида азота (NO) и донаторы оксида азота (за исключением использования нитратов при приступе стенокардии), эстрогены, гестагены, а также другие релиз-активные препараты (тенотен, пропротен-100, колофорт, артрофоон, анаферон и др.).

Наряду с рутинным соматоневрологическим обследованием использовались опросники: междисциплинарный по изучению депрессии (Center of Epidemiological Studies-Depression scale — CES-D) (0—17 баллов — норма; 18—26 баллов — легкая депрессия; 27—30 баллов — депрессия средней тяжести; 31 балл и выше — тяжелая депрессия), шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton anxiety scale — HAM-A) (17 баллов и менее — отсутствие тревоги, 18—24 балла — средняя выраженность тревожного расстройства, 25 баллов и выше — тяжелая тревога), шкала оценки качества жизни при инсульте (Stroke Specic Quality of Life Scale — SS-QOL) (максимальное значение — 240 баллов), исследование когнитивного состояния по шкале MMSE (28—30 баллов — нет когнитивных нарушений; 24—27 баллов — умеренные когнитивные нарушения; 20—23 балла — деменция легкой степени выраженности; 11—19 баллов — деменция умеренной степени выраженности; 0—10 баллов — тяжелая деменция).

Прием дивазы хорошо переносился больными и ни один из пациентов не отказался от его применения. За период наблюдения 2 пациента основной группы выбыли из исследования в связи с переездом.

Дизайн исследования включал скрининг (сбор анамнеза, жалоб, оценка соматоневрологического статуса, определение соответствия критериям включения/исключения, оценка по шкалам MMSE, NIHSS, HAM-A, CES-D, SS-QOL, а также ЭКГ, лабораторные исследования и оценка безопасности проводимой терапии) и повторные осмотры через 3 и 12 нед (оценка соматоневрологического статуса, когнитивного по MMSE, тревоги по HAM-A, депрессии по CES-D, качества жизни по SS-QOL, ЭКГ, лабораторные исследования, оценка безопасности проводимой терапии) (табл. 1).

Среди пациентов основной группы ИИ в вертебрально-базилярной системе локализовался у 14 пациентов, в левом полушарии — у 9, в правом — у 7. Среди подтипов преобладал атеротромботический инсульт 18 (60%) наблюдений. Лакунарный и кардиоэмболический инсульты встречались реже — в 8 (26,7%) и 4 (13,3%) наблюдениях соответственно. В 60% случаев пациенты поступали позже 3 ч от начала заболевания. В неврологическом статусе доминировала симптоматика в виде центрального гемипареза (21 больной), гемигипестезии (9 больных), нарушений речи (5 больных), вестибуло-атактического синдрома (15 больных).

Все больные страдали артериальной гипертензией; дислипидемия была выявлена у 24 пациентов, патология брахиоцефальных сосудов — у 18, сахарный диабет 2-го типа — у 12, ожирение — у 11. При поступлении в отделение средняя величина систолического артериального давления составила 164,0±21,14 мм рт.ст., диастолического — 91,25±11,48 мм рт.ст., ЧСС — 75,45±8,56 уд. в минуту.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программы Statistica 6.0. Статистически достоверными считались различия при р<0,05.

У пациентов основной группы на фоне лечения дивазой отмечался выраженный регресс жалоб. Больных значительно реже стали беспокоить раздражительность, плохое настроение, улучшились память и работоспособность.

Исходно пациенты обеих групп при оценке эмоциональных нарушений с помощью шкалы HAM-A имели лишь умеренно выраженную тревожную симптоматику. Так, у пациентов основной группы при 1-м визите уровень тревожности составил 18,95±2,04 балла, у пациентов группы сравнения — 19,85±2,43 балла. По результатам опросника CES-D средний балл у пациентов обеих групп соответствовал норме (табл. 2). При 2-м визите (через 3 нед лечения дивазой) у больных основной группы отмечалось достоверное снижение тревоги с 18,95±2,04 до 8,84±0,93 балла (р<0,05). У пациентов группы сравнения, получающих только курс базовой терапии, темпы снижения уровня тревоги были значительно ниже — с 19,85±2,43 до 12,23±1,72 балла (табл. 3). К 3-му визиту (через 12 нед лечения дивазой) уровень тревоги продолжал уменьшаться. Достоверные различия имелись с показателями группы сравнения при 2-м и 3-м визитах (р<0,05).

При субъективной оценке состояния памяти всеми пациентами ко 2-му визиту отмечалось улучшение запоминания слов и счета. У пациентов основной группы по данным шкалы MMSE выявлена достоверная положительная динамика ко 2-му визиту. Так, средний балл по шкале MMSE составлял 25,3±1,1, при 2-м визите — 28,2±0,9 (p<0,05). У пациентов группы сравнения при оценке по шкале MMSE достоверная положительная динамика выявлена не была. При этом достоверные различия имелись с показателями группы сравнения (р<0,05) начиная со 2-го визита. Таким образом, полученные данные оценки состояния по MMSE показали, что у пациентов основной группы, получавших дивазу, восстановление познавательных функций происходило достоверно быстрее и более качественно, чем у пациентов, пролеченных только базисными препаратами.

У пациентов основной группы при 1-м визите при оценке по шкале SS-QOL средний балл составил 201,5±10,8, при 2-м визите показатель качества жизни достоверно увеличился до 231,7±10,3 балла, достигая максимальных значений при 3-м визите — 238,5±10,2 балла (р<0,05). При этом достоверные различия в динамике этих показателей между основной группой и группой сравнения были получены при 2-м и 3-м визитах (р<0,05). У пациентов группы сравнения качество жизни существенно не менялось.

При применении дивазы побочных эффектов и взаимодействий между дивазой и другими лекарственными средствами не отмечено, что свидетельствует о высокой степени безопасности препарата.

Данные проведенного исследования свидетельствуют о положительном терапевтическом эффекте дивазы в отношении когнитивного и эмоционального состояния больных в раннем восстановительном периоде И.И. На фоне приема дивазы максимальное улучшение памяти наблюдалось к 3-му визиту, хотя уже через 3 нед прослеживалось улучшение познавательных функций. Динамика показателей по шкале MMSE у пациентов основной группы была статистически значимой (р<0,05).

Достоверное улучшение эмоциональной сферы, определяемое субъективно как самими больными, так и по шкале Гамильтона, отмечалось к концу 3-й недели лечения дивазой (р<0,05). Коррекцией настроения пациентов можно объяснить высокую приверженность к лечению больных, получавших дивазу. Уменьшение выраженности тревоги соотносилось с улучшением качества жизни и общим состоянием пациентов, получавших дивазу.

При оценке качества жизни по шкале SS-QOL достоверное улучшение по сравнению с исходными показателями также отмечалось к концу 3-й недели лечения дивазой (р<0,05).

Указанные показатели основной группы достоверно отличались от аналогичных показателей группы сравнения, начиная со 2-го визита.

Таким образом, диваза через модулирующее влияние на функциональную активность белка S100 и эндотелиальную NO-синтазу оказала положительное влияние на ишемические и структурно-метаболические процессы в центральной нервной системе у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ, и как следствие, способствовала редукции когнитивного и тревожного симптомокомплекса. Следует отметить, что эффективность терапии сочеталась с отсутствием побочных явлений. Отсутствие зарегистрированных на протяжении трехмесячного курса применения препарата нежелательных явлений, имевших достоверную связь с терапией, результаты повторной оценки показателей витальных функций пациентов, ЭКГ, лабораторных тестов подтвердили безопасность дивазы. Прием препарата характеризовался высоким уровнем приверженности пациентов к лечению, совместимостью препарата с лекарственными средствами.

Обобщая полученный опыт применения дивазы, следует отметить, что препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью у пациентов в раннем восстановительном периоде И.И. Наиболее клинически значимые эффекты, полученные в результате 12-недельной терапии, заключаются в коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств. При этом достоверное улучшение познавательных функций, в том числе и памяти, развивается уже через месяц приема препарата. Выраженный ответ на терапию развивается к 3-му месяцу лечения. Принимая во внимание длительность регресса основных симптомов и повышение активности пациентов, курсовое лечение дивазой должно составлять не менее 12 нед. Диваза имеет высокий уровень безопасности и может применяться у пациентов с умеренными когнитивными и тревожными симптомами в раннем восстановительном периоде ИИ.