Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежат воспалительные и нейродегенеративные процессы в центральной нервной системе (ЦНС). К настоящему времени механизмы патогенеза данного заболевания до конца еще не изучены.

Существует целый ряд препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), которые длительный период времени используются врачами для стабилизации заболевания и замедления нарастания инвалидизации больных. Большая часть ПИТРС представлена их инъекционными формами. Это создает трудности в отношении соблюдения приверженности больных к терапии при их длительном применении, что является одним из ключевых моментов успешности лечения. В связи с этим ведется поиск новых форм иммуномодулирующих препаратов с более удобным способом приема. Одним из пероральных препаратов для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РРС), зарегистрированным в 2015 г. и на территории Российской Федерации, является препарат фумаровой кислоты (ФК) — диметилфумарат (текфидера).

ФК и ее производные известны давно и уже успешно применяются в лечении псориаза. В 1994 г. в Германии впервые была зарегистрирована пероральная форма эфиров ФК, содержащих диметилфумарат (ДМФ) и этил-гидроген фумарат в качестве смешанных солей для лечения псориаза [1]. Накопившийся позитивный опыт применения эфиров ФК в терапии псориаза и полученные при длительном экспериментальном применении на моделях РС у животных положительные результаты по показателям эффективности и безопасности послужили причиной разработки препаратов эфиров ФК для лечения аутоиммунных заболеваний [2—5].

ДМФ является липофильным эфиром ФК (ключевое промежуточное звено в цикле лимонной кислоты, используемого клеткой для выработки энергии), который после употребления внутрь достаточно быстро метаболизируется под действием кишечных эстераз в активный метаболит монометилфумарат (ММФ) [6]. После приема препарата пик концентрации в крови ММФ отмечается уже через 2—2,5 ч (Т_max), а при прекращении приема через 2—5,5 ч идет снижение концентрации препарата в крови уже на 40%. Более медленное нарастание концентрации отмечено при совместном приеме пищи с высоким содержанием жиров. Этот феномен был прицельно изучен в ряде исследований [7, 8] и были получены результаты, подтвердившие наблюдения, что прием препарата с высококалорийной пищей снижал риски развития метаболизм-опосредованных побочных реакций ДМФ. В связи с эти в настоящее время прием препарата рекомендовано проводить во время еды.

Ряд исследований на животных моделях показал, что ДМФ имеет иммуномодулирующее и антиоксидантное действия, а также, аналогично другим ПИТРС (например интерферон бета, глатирамера ацетат, финголимод), оказывает плейотропный эффект [9]. Иммуномодулирующее действие ДМФ в основном связано с индукцией перехода от провоспалительного Тh1- к противовоспалительному Тh2-цитокиновому паттерну [10]. В связи с липофильностью производный ДМФ ММФ обладает свойством к диффундированию в клетки крови, где происходит взаимодействие с глутатионом, способствуя его истощению [11, 12]. Быстрое уменьшение внутриклеточного глутатиона приводит через каскад реакций к подавлению транслокации ядерного фактора NFkB, в связи с чем снижается экспрессия NFkB-зависимых генов, ответственных за продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-α), оксида азота и маталлопротеиназ [12]. Все это приводит к существенному снижению уровня активации лимфоцитов. ДМФ влияет на фенотип лимфоцитов, что приводит к уменьшению клеток памяти [13]. Снижение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 1/3 достигается в основном за счет снижения количества CD8- и CD19-клеток [14—17].

Антиоксидантный эффект ДМФ обусловлен двумя различными молекулярными путями, включающими ядерный фактор Nrf2 и высокоаффинный рецептор к никотиновой кислоте (бета-гидроксибутират HCAR2) [18—20]. В итоге через ряд каскадных реакций происходит активация защитных механизмов клетки [18, 21]. HCAR2 является G-белок-связанным рецептором мембраны, при активации которого запускается механизм апоптоза нейтрофилов. После прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ММФ связывается с HCAR2 и переключает микроглию и астроциты на противовоспалительную работу, что в свою очередь приводит к повышению устойчивости нейронов [19, 20]. Наряду с этим через связывание с HCAR2 ДМФ индуцирует повышенную выработку простагландинов, с чем и связывают развитие одного из побочных эффектов — ощущение «приливов», жжения, «горения» на лице и других участках кожи [22].

В 2006 г. были опубликованы первые результаты клинического применения эфиров ФК у пациентов с РРС [23]. Препарат назначали в суточной дозировке 240 мг трижды в неделю. Было отмечено достоверное уменьшение количества и объема активных очагов демиелинизации. Данный эффект также сохранялся и на фоне последующего приема препарата в дозировке по 120 мг трижды в неделю и даже после 4 нед периода «вымывания».

Полученные результаты послужили основой для дальнейшего исследования данного препарата на более широкой выборке пациентов с РРС. В 2008 г. были опубликованы [24] результаты плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования IIb фазы ДМФ в дозе 240 мг 3 раза в день (720 мг в сутки). В ходе данного исследования было выявлено достоверное снижение активности заболевания по данным МРТ на 69%, в том числе на 48% снизилось количество новых гиперинтенсивных очагов в Т2-режиме и на 53% новых очагов в Т1-режиме, накапливающих контрастное вещество. Также было зафиксировано достоверное снижение на 32% средней частоты обострений болезни по сравнению с плацебо.

В последующем в ходе двухлетних исследований III фазы сравнивали эффективность двух дозировок ДМФ (720 мг и 480 мг в сутки) в сравнении с плацебо (DEFINE) [14] и с плацебо и глатирамера ацетатом (CONFIRM) [15]. Результаты этих двух исследований представлены в табл. 1. Было отмечено достоверное снижение частоты обострений, увеличение времени до первого обострения и количества больных РРС без обострений на протяжении двух лет наблюдения, а также достоверное замедление риска прогрессирования инвалидизации. Более того, на фоне приема ДМФ отмечалась позитивная динамика и в отношении данных МРТ — достоверное снижение количества Т1-очагов, накапливающих контрастное вещество, и Т2-гиперинтенсивных очагов. В исследовании CONFIRM, в ходе которого проводили также сравнение с группой, получающей терапию препаратом глатирамера ацетат, были получены аналогичные позитивные результаты в пользу ДМФ. Важно отметить, что эффект ДМФ по сравнению с плацебо отмечался вне зависимости от тяжести течения РРС и активности заболевания.

В ходе исследований как II фазы, так и III фазы было выявлено, что к наиболее частым побочным эффектам ДМФ относят чувство «приливов», жжения, «горения» на лице и других участках кожи, которые регистрировались у 35% пациентов в начале терапии [14, 15]. Этот побочный эффект связан с непосредственным механизмом действия препарата. Он относится к простагландин-опосредованным реакциям, вероятность развития которых возможно снизить при помощи аспирина [25]. Часто регистрировались также расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как диарея, тошнота, боли в эпигастрии и рвота. Отмечено, что риск развития данных побочных эффектов максимален в первые несколько недель лечения ДМФ, но при длительной терапии снижается [8]. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается более медленное поступление ДМФ в кровь, тем самым риски развития данных побочных реакций уменьшаются [14, 15]. Для минимизации проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ может применяться симптоматическая терапия (антациды, ингибиторы протоновой помпы совместно с блокаторами Н₂-рецепторов, субсалицилат висмута, препараты от диареи). Существуют рекомендации и в отношении временного снижения дозы с 240 мг 2 раза в сутки до 120 мг 2 раза в сутки для снижения частоты развития побочных реакций со стороны ЖКТ. Однако необходимо помнить, что прием рекомендованной дозы должен быть возобновлен в течение 1 мес.

В процессе лечения пристального внимания требуют показатели лейкоцитарной формулы крови. По данным III фазы исследования через год терапии уровень лейкоцитов снижался на 10—12%, а уровень лимфоцитов — на 28—32%. И только в 4—10% случаев отмечалось снижение до 2-й степени токсичности показателей лейкоцитов (менее 3·10⁹/л) и в 4—7% случаев — до 3-й степени токсичности показателей лимфоцитов (менее 0,5·10⁹/л) [17]. Было замечено, что более высокий риск развития лимфопении имеют пациенты старше 55 лет, с более низкими исходными показателями и после лечения препаратом натализумаб [26].

Особое внимание следует обратить на 4 опубликованных случая (1 из них летальный) прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне приема препарата ДМФ. При их детальном анализе выявлено, что все случаи касались пациентов в возрасте старше 50 лет, в 3 случаях отмечалась длительная лимфопения 3-й степени токсичности [27]. До этого в мире насчитывали всего 6 случаев развития ПМЛ у пациентов с псориазом, получающих терапию Ф.К. Важно, что во всех случаях были выявлены достаточно значимые предикторы: длительная выраженная лимфопения, саркоидоз, отягощенный онкологический анамнез, прием препарата эфализумаб в анамнезе [28—34].

Учитывая международный и отечественный опыт использования препарата натализумаб в терапии РРС и четкое следование протоколу стратификации рисков ПМЛ, в настоящее время может возникнуть не совсем правильное суждение, что для группы серопозитивных по вирусу JC (JCV) больных после терапии препаратом натализумаб лечение ДМФ может рассматриваться в последнюю очередь. Но в настоящее время единой точки зрения в этом отношении нет [35]. Однако в одном из исследований [36] при переходе 530 больных РРС с терапии препаратом натализумаб на терапию препаратом ДМФ (после 90 дней отмывки) показали, что риск развития ПМЛ достаточно низкий. При рассмотрении вопроса, с чем может быть связан высокий риск развития ПМЛ, внимание было обращено на особенности действия натализумаба и ДМФ. Натализумаб предотвращает адгезию между Т-клетками и эндотелиальными клетками, что в свою очередь препятствует проникновению клеток иммунной системы через ГЭБ. Напротив, на первый взгляд механизм действия препарата ДМФ и формирование в связи с этим лимфопении никак не может вызывать повышенные риски развития ПМЛ. Однако при более детальном рассмотрении всего спектра патогенетического механизма действия данного препарата выясняется, что ДМФ приводит к уменьшению адгезивной способности мононуклеаров к эндотелиальным клеткам [37]. Считают [38], что именно этот эффект может потенциально повышать риск развития ПМЛ на фоне длительной терапии ДМФ.

Исходя из наличия рисков развития ПМЛ на фоне терапии ДМФ в настоящее время общепринятым является применение следующих методов обследования больных: 1) МРТ головного мозга перед началом терапии (как исходное исследование для сравнения в последующем при подозрении на ПМЛ); 2) общий анализ крови перед началом терапии и каждые 3 мес в последующем для отслеживания количества лимфоцитов; 3) в случае развития лимфопении 3-й степени токсичности (менее 0,5·10⁹/л) следует отменить терапию ДМФ и отслеживать соответствующий показатель крови до его восстановления. После введения обязательного мониторинга уровня лимфопении в период с ноября 2015 г. по декабрь 2016 г. не было зарегистрировано новых случаев ПМЛ у пациентов, получающих ДМФ.

Применение препарата ДМФ во время беременности и лактации не показано. В ходе проведенных клинических исследований на фоне терапии препаратом ДМФ было зарегистрировано 38 беременностей [14, 15]. Ни в одном из случаев рождения ребенка не сообщалось о каких-либо отклонениях в развитии плода. Однако, если наступила беременность на фоне терапии, препарат следует незамедлительно отменить. Каких-либо мероприятий для ускоренного вымывания препарата не требуется, так как концентрация в крови снижается на 40% уже через 2—5,5 ч после отмены терапии.

С момента постановки диагноза необходимо как можно раньше приступать к подбору патогенетической терапии с целью предотвращения обострений, замедления инвалидизации и сохранения высокого уровня качества жизни больных Р.С. Но уже на этом этапе возникает целый ряд вопросов, которые необходимо решить врачу. Врач при назначении того или иного препарата должен учитывать и специфику течения заболевания у каждого конкретного больного, и весь спектр возможной соматической патологии у пациента. С каждым годом регистрируется все больше и больше препаратов ПИТРС, в связи с чем встает вопрос о том, какой препарат стоит назначить больному. Однозначно, врач совместно с пациентом должен стремиться к сохранению высокой приверженности к терапии, для чего применяемый препарат должен быть и эффективен, и хорошо переноситься пациентом. Безусловно, и путь введения препарата оказывает влияние на терапевтическую комплаентность — применение пероральных форм ПИТРС является более привлекательным для пациента в отличие от форм инъекционных [39].

В ходе проведенных исследований было выявлено, что ДМФ обладает большей эффективностью при назначении пациентам сразу после постановки диагноза в сравнении с пациентами, которым препарат был назначен после неэффективного применения другого ПИТРС [40]. Но тем не менее ДМФ может быть достаточно эффективным и при переводе на него после выявления субоптимального ответа на инъекционные ПИТРС первой линии (глатирамера ацетат, высокодозные интерфероны) [41]. Также ДМФ может быть препаратом выбора для пациентов, испытывающих нежелательные явления на фоне терапии инъекционными ПИТРС.

Полученные позитивные результаты проведенных клинических исследований явились основанием для регистрации препарата ДМФ для лечения РРС в США, странах Европейского союза и Российской Федерации. ДМФ — это пероральный препарат с высокой эффективностью и безопасностью как для лечения пациентов с впервые диагностированным РРС, так и в случаях необходимости перевода с инъекционных ПИТРС. Дальнейшее использование ДМФ в повседневной практике должно позволить более полно оценить его переносимость и безопасность. Однако не стоит забывать, что именно на постмаркетинговом этапе применения любого препарата повышаются риски выявления ранее не регистрируемых побочных эффектов.