Иммуноглобулины для внутривенного введения или, иначе, внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) начали применяться в практической медицине с 70-х годов в качестве средства противоинфекционной терапии, в частности при септических заболеваниях. Особый интерес препараты вызвали у педиатров при лечении сепсиса у детей ввиду безопасности и хорошей переносимости, а также способности тормозить инфекционный процесс при отсутствии эффекта от антибиотикотерапии. После появления сообщений об эффективности ВВИГ при широком спектре аутоиммунных заболеваний, первым из которых была тромбоцитопеническая пурпура у детей, в последние годы проведены исследования эффективности ВВИГ при десятках аутоиммунных заболеваний. При большинстве таких заболеваний в неврологии ВВИГ рассматриваются как 1-я линия терапии ввиду высокой эффективности и безопасности (табл. 1).
ВВИГ относятся к препаратам, получаемым из плазмы крови доноров, поэтому вопросы инфекционной безопасности при использовании ВВИГ стоят на первом месте. Существует ряд международных требований и рекомендаций по составу коммерческих ВВИГ, которых придерживаются и в России. В специальных исследованиях в США и Великобритании установлено, что донорская кровь, сданная за плату, содержит в несколько раз чаще вирусы СПИД и гепатита С, по сравнению с бесплатной. Поэтому, вероятно, одним из направлений усовершенствования системы производства ВВИГ в России и повышения безопасности отечественных ВВИГ может стать постепенный отказ от коммерческого донорства.
Механизмы действия ВВИГ не полностью установлены. Существующие представления приведены в табл. 2.
Как это ни удивительно, но значение ВВИГ для лечения РС окончательно не установлено. Большинство специалистов [12—22], за редким исключением, рассматривают ВВИГ в качестве терапии 2-й линии лишь при одном типе течения заболевания — при рецидивирующе-ремиттирующем РС (РРРС). При других формах РС — вторично-прогрессирующем (ВПРС), первично-прогрессирующем (ППРС), прогрессирующе-ремиттирующем (ПРРС), а также в дебюте РС — при клинически изолированном синдроме (КИС) демиелинизирующего заболевания — применение ВВИГ не признано достаточно эффективным. Фактически, только в одной публикации [1] ВВИГ рассматриваются как терапия 2-й или 3-й линии, абсолютное же большинство авторов ставят ВВИГ на более высокую позицию — на 2-ю линию. При этом необходимо отметить, что в относящемся к этой группе исследовании М.В. Давыдовской и соавт. [22] участвовали небольшое число пациентов с РС, большинство из которых были не чувствительны к лечению другими ПИТРС, и некоторые имели вторично-прогрессирующее течение.
Рекомендации EFNS по применению ВВИГ при РС [1], ставящие под сомнение целесообразность применения ВВИГ как терапии 2-й линии при РС, заслуживают отдельного обсуждения. Дело в том, что ВВИГ активно исследовались при РС до 2008 г., после чего интерес к ним пропал. В то же время по статистике в ряде стран Европы от 3 до 12% пациентам назначались или продолжают назначаться ВВИГ ввиду достаточно их высокой эффективности и хорошей переносимости. Результаты соответствующих доказательных исследований представлены в табл. 3.
Как следует из табл. 3, до 2002 г. во всех доказательных исследованиях был получен значимый позитивный результат при лечении ВВИГ больных РРРС в сравнении с плацебо. Первая осечка случилась при анализе результатов исследования ESIMS в 2004 г. [26], но посчитали, что ее причиной был вторично-прогрессирующий тип течения РС, более резистентный к лечению. Однако позднее анализ другого большого контролируемого исследования PRIVIG [15], в которое были включены только пациенты с ремиттирующим РС, также показал отсутствие клинического эффекта при лечении ВВИГ по сравнению с плацебо — 0,1% раствором альбумина. После этого отношение исследователей к применению ВВИГ при РС стало более сдержанным. Их стали относить к терапии 3-й или 2-й линии, что было позже отражено в рекомендациях EFNS [1].
Однако при последующем анализе стала очевидна не обнаруженная ранее закономерность: в неэффективных исследованиях в качестве плацебо использовался 0,1% раствор альбумина, который, как оказалось, имеет собственную эффективность, способную затушевать эффект самих ВВИГ. Он обладает сильными антиоксидантными свойствами [27, 28], и при этом при РС уровень антиоксидантной емкости сыворотки крови, обусловленный в значительной степени свойствами альбумина, снижен на 30% по сравнению с контролем, что может коррелировать со снижением при РС содержания мочевой кислоты и витамина D.
В связи с вышеизложенным было рекомендовано провести дополнительное исследование, которое бы устранило указанную методическую ошибку и в котором вместо альбумина использовался бы физиологический раствор. Однако такое исследование до сих пор не было проведено. Это можно объяснить несколькими причинами: 1) появление за последние годы ряда препаратов, в частности моноклональных антител, эффективность которых существенно превышает эффективность первого поколения ПИТРС, к которым относят интерфероны и глатирамера ацетат; 2) расширение спектра заболеваний, при которых показано назначение ВВИГ, что в условиях уменьшения числа доноров в развитых странах привело к определенному дефициту таких препаратов. Предполагают, что этот дефицит будет нарастать в ближайшие годы, что может поставить под сомнение возможность обеспечить всех нуждающихся пациентов препаратами ВВИГ и делает коммерчески неперспективным проведение исследований, направленных на расширение показаний к применению ВВИГ.
Большинство ВВИГ представляют собой на 99% IgG. Однако IgM, который может содержаться в повышенных количествах в некоторых коммерческих препаратах ВВИГ, может усиливать иммуномодулирующие свойства ВВИГ. Это обусловлено тем, что антиидиотипические антитела, блокирующие аутоантитела, относятся преимущественно к IgM, что позволяет IgM наиболее эффективно подавлять аутоиммунный процесс [29]. В то же время IgG легче проникает через гематоэнцефалический барьер.
Сказанное выше обусловило проведение собственных исследований, целью которых было изучение эффективности ВВИГ при Р.С. Их результаты были опубликованы [17, 30]. В данной обзорной статье мы представляем их обобщение.
Было проведено открытое рандомизированное моноцентровое исследование применения ВВИГ у пациентов с РС, у которых в анамнезе отмечены обострения (РРРС и ВПРС с обострениями). В момент включения в исследование все пациенты более 1 мес находились в состоянии ремиссии или стабилизации и получали один из препаратов интерферонов или глатирамера ацетат более 1 года, либо не получали никакого лечения. Одна группа пациентов получала препарат ВВИГ, содержащий 99% IgG (ВВИГ-G), другая — ВВИГ, в состав которых входил комплекс антител — IgG (76%), IgA (12%) и IgM (12%) (ВВИГ-G, A, M) (табл. 4).
Режим введения ВВИГ в обеих группах пациентов был 0,4 г/кг сухого вещества в течение 3 дней и затем ежемесячно 0,15—0,20 г/кг в течение 3—36 мес. Препараты вводили внутривенно капельно в разведении на 400 мл физиологического раствора со скоростью из расчета 1 флакон (50 мл, 2,5 г сухого вещества) в течение 80 мин.
Было установлено, что при использовании обоих типов ВВИГ наблюдается отчетливое снижение частоты обострений, более значительное и быстрее возникающее при применении ВВИГ-G, A, M — фактически в 3 раза (табл. 5). Снижение степени тяжести по шкале EDSS в случаях использования ВВИГ-G, A, M составляло в среднем 0,48 балла, ВВИГ-G — 0,38 балла. В целом при лечении ВВИГ-G, A, M положительный эффект (снижение частоты обострений и/или уменьшение балла EDSS не менее чем на 0,5) наблюдался у 62,5% пациентов, ВВИГ-G — у 59%.
При оценке эффективности всех ВВИГ вместе в зависимости от типа течения РС установлено, что эффективность ВВИГ (снижение частоты обострений и/или уменьшение степени тяжести по шкале инвалидизации) в целом при РРРС составила 68%, при ВПРС — 37% (p<0,05).
Побочные эффекты практически отсутствовали или были несущественными.
При первом (нагрузочном) введении ВВИГ-G у 2 (12%) пациентов в течение первых суток регистрировались субфебрильная температура, чувство усталости, у 1 (6%) больного наблюдались легкие боли в мышцах в течение нескольких часов после каждого введения, у 1 (6%) — сыпь на коже в течение 2 сут после первого введения.
При первом (нагрузочном) введении ВВИГ-G, A, M у 1 (4%) пациента наблюдалась сыпь на коже туловища в течение 3 дней, у 2 (8%) проявлялись повышенная общая утомляемость и головная боль в течение 3 дней, у 1 (4%) — боли по ходу кубитальной вены после каждого введения в течение 4 ч.
В целом для обоих типов ВВИГ в нагрузочный период побочные эффекты (только легкие и преходящие) наблюдались у 14% пациентов. В последующий период при использовании поддерживающих доз легкие преходящие побочные эффекты (общая утомляемость, боли в мышцах, боли по ходу кубитальной вены) наблюдались после каждого введения в течение 2—3 дней закономерно у 3 (7%) из всех больных, получавших ВВИГ. При этом необходимо отметить, что по причине наличия побочных эффектов, которые были исключительно легкими, ни один пациент не отказался от лечения ВВИГ.
Исключительно легкие и быстро проходящие побочные эффекты, не приводящие к отказу от терапии, можно относить к положительным свойствам ВВИГ. В нашем исследовании в 14% случаев побочные эффекты наблюдались в нагрузочный период и в 7% — в период поддерживающей терапии, что близко к результатам других исследователей. Так, по данным U. Katz и соавт. [31], среди 293 больных, получавших ВВИГ в дозе 0,4 г/кг каждые 6 нед, главным побочным эффектом нагрузочного периода была головная боль (12,6%), при этом годовая частота побочных эффектов составила 4,4% в первый год и снижалась в течение последующих лет. В исследовании A. Achiron и соавт. [16] частота побочных эффектов при применении ВВИГ у 539 пациентов с РС (5,2%) не отличалась от частоты побочных эффектов при применении плацебо (6,7%). Для сравнения, частота побочных (также легких) эффектов при использовании других препаратов ПИТРС 1-й линии (интерфероны, глатирамера ацетат) достигает 50—60%. Таким образом, препараты ВВИГ в настоящее время — признанные лидеры по безопасности.
Точные механизмы действия ВВИГ, как и других иммуномодуляторов, неизвестны. Но только для ВВИГ (наряду с изучаемыми в настоящее время антителами, блокирующими белок LINGO-1) уже экспериментально доказан их механизм действия — стимуляция ремиелинизации, наиболее выраженный у IgM. Так, A. Warrington и соавт. [32] установили, что спонтанная ремиелинизация в спинном мозге мышей с экспериментальной моделью РС возникает в 6,7% случаев, под воздействием IgG — в 14,2% (p<0,05), при лечении IgM — в 23,2% (p<0,01). В качестве одного из возможных механизмов ремиелинизации под действием ВВИГ в настоящее время рассматривается торможение апоптоза олигодендроцитов, которые синтезируют миелин [33].
Стимуляция ремиелинизации является одной из основных целей в лечении Р.С. Ремиелинизация, обусловленная воздействием IgM, может рассматриваться как новый перспективный метод лечения РС, точные молекулярные механизмы которого еще предстоит выяснить. Установлено, что рекомбинантный IgM (RHIgM22) обладает высоким терапевтическим потенциалом, его однократная инъекция в небольшой дозе достаточна для инициации распространенной ремиелинизации in vivo [34].
Возможный механизм действия RHIgM22 может состоять в помощи предшественникам олигодендроцитов и зрелым олигодендроцитам выжить в обусловленном воспалением «кислородном взрыве» в острых очагах РС, имеющих высокий уровень цитотоксических медиаторов (TNFα, IFNg), который может поддерживаться в течение многих часов и даже дней. Период полужизни RHIgM22 у мышей составляет приблизительно 15 ч, и его концентрация достигает нуля через 48 ч [34]. Этого периода оказывается достаточно для повышения выживаемости предшественников олигодендроцитов и их зрелых форм, которые затем под воздействием медиаторов воспаления начинают превращаться в клетки, способные синтезировать миелин.
При анализе механизмов действия человеческих моноклональных IgM (sHIgM22) и мышиных моноклональных IgM [35] установлено, что те и другие связываются с ОДЦ, индуцируют кальциевый сигнал в культуре глиальных клеток и стимулируют ремиелинизацию в модели РС на мышах. При сравнении ремиелинизирующих возможностей этих бивалентных мономеров, содержащих F (ab’)2-фрагменты, и моновалентных форм этих антител с интактным IgM было обнаружено, что антитела sHIgM22 сохраняли свою функцию даже при разрушении до бивалентного фрагмента F (ab’)2, в то время как разрушение пентамерной структуры IgM нарушало его свойства. Таким образом, константный регион и пентамерная структура IgM не всегда необходимы для стимуляции восстановления миелина, и эти два вида антител, которые вызывают сходные эффекты в организме, связываются с различными поверхностными мембранными структурами. Но несмотря на приведенные факты, ввиду отсутствия удобных неинвазивных маркеров ремиелинизации, данный эффект ВВИГ при лечении пациентов с РС не доказан, хотя снижение балла EDSS в результате лечения ВВИГ, установленное в исследовании F. Fazekas и соавт. [23], а также в проведенном нами исследовании, трудно объяснить чем-то другим, кроме ремиелинизации, так как пациенты при включении в исследование и в процессе лечения находились в состоянии ремиссии.
В нашей работе обнаружено более выраженное положительное влияние препаратов ВВИГ, обогащенных IgM и IgA, на частоту обострений со снижением их на 64,9% против 40,6% у ВВИГ-G. Также при применении ВВИГ-G, A, M по сравнению с ВВИГ-G несколько сильнее снижался в результате лечения средний балл EDSS (на 0,48 против 0,38). Однако данные различия недостоверны и носят характер тенденции ввиду ограниченного числа пациентов в группах и неполной однородности групп. Обращает на себя внимание установленная нами довольно высокая частота положительного эффекта при лечении ВВИГ пациентов с РРРС и ВПРС (68 и 39% соответственно). Однако необходимо учесть, что наше исследование было открытом и, поэтому, так называемый эффект плацебо мог добавлять не менее 25% к истинной эффективности лечения, что позволяет рассматривать полученную нами реальную эффективность ВВИГ при РРРС на уровне около 40%, т. е. примерно такой же, как и у ПИТРС 1-й линии (интерферонов и глатирамера ацетата). Полученные нами данные корреспондируют с результатами двух ранее проведенных плацебо-контролируемых исследований с применением ВВИГ при РРРС в дозе 0,15—0,2 г/кг каждые 4 нед. Так, в исследовании F. Fazekas и соавт. [23] показано снижение частоты обострений РС по сравнению с плацебо на 59%, в исследовании A. Achiron и соавт. [24] — на 63% (в нашем исследовании — на 64,9% при лечении ВВИГ-G, A, M по сравнению с частотой обострений за год, предшествующий лечению ВВИГ). В наиболее крупном вышеупомянутом 2-летнем исследовании F. Fazekas и соавт. [23] при лечении ВВИГ 150 пациентов показан значимый позитивный эффект у 31% пациентов, получавших ВВИГ, в виде снижения балла EDSS по сравнению с плацебо и отмечено снижение балла EDSS по сравнению с периодом, предшествующим лечению ВВИГ, на 0,23 балла (в нашем исследовании оценка по EDSS снизилась на 0,48 и 0,38 балла при лечении соответственно ВВИГ-G, A, M и ВВИГ-G).
К приведенным в табл. 2 механизмам действия ВВИГ, очевидно, необходимо добавить антиоксидантный эффект, обусловленный входящим в состав ВВИГ альбумином, о чем уже было сказано выше, и что привело к ошибочной трактовке результатов контролируемых исследований. По нашим данным1 повышение содержания IgM в сыворотке больных РС коррелировало с уровнем BDNF (r=0,56), наиболее важного эндогенного нейротрофического фактора, что может быть связано с репаративным и ремиелинизирующим действием IgM.
Установлен позитивный эффект ВВИГ на частоту обострений у беременных и кормящих грудью. При ретроспективном анализе [36] 108 беременных с РРРС установлено достоверное снижение частоты обострений в группе, получавшей ВВИГ после родов, и особенно в группе пациенток, получавших ВВИГ во время беременности и после родов (в 4 раза), по сравнению с не получавшими никакого лечения. Это позволило рекомендовать ВВИГ в качестве терапии 1-й линии у данных категорий пациентов, так как никакие другие методы лечения не разрешены во время беременности и при кормлении грудью.
В литературе имеется также единственное исследование [16], касающееся эффективности ВВИГ при КИС (дебюте РС), в котором были убедительно показаны достоверное снижение вероятности повторной атаки заболевания и удлинение временно́го интервала между 1-м и 2-м приступами РРРС. Однако для других препаратов ПИТРС 1-й линии (глатирамера ацетат, интерферон β-1а) таких исследований было выполнено существенно больше, что в итоге вылилось в рекомендации применять при КИС именно эти препараты, но никак не ВВИГ.
Следует упомянуть также небольшое контролируемое исследование [37], в которое были включены больные с РРРС в стадии обострения, и сравнивался эффект пульс-терапии метипредом в суммарной дозе 3 г (5 пациентов) и ВВИГ (12 пациентов) в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней. При оценке спустя 3 нед после проведенного лечения значимое снижение размеров Т2-очагов, числа контраст-накапливающих очагов обнаружено только в группе, получавшей ВВИГ. Снижение степени тяжести по шкале EDSS наблюдалось в равной степени в обеих группах. Полученные результаты позволили авторам констатировать, что ВВИГ не уступают глюкокортикостероидам при лечении обострений РРРС, и ВВИГ необходимо использовать при лечении обострений РС в случае наличия противопоказаний к назначению глюкокортикостероидов или плазмафереза.
Таким образом, ВВИГ можно рассматривать как ПИТРС с уникальными механизмами действия, но с еще не полностью подтвержденной с позиций доказательной медицины эффективностью. Однако безопасность ВВИГ, отчетливое влияние на частоту обострений, длительный опыт их применения в Европе и России, в том числе у детей, беременных и кормящих грудью, позволяют уверенно отнести ВВИГ к препаратам 2-й линии. Это означает возможность назначать ВВИГ в случае непереносимости или неэффективности препаратов ПИТРС 1-й линии (β-интерфероны и глатирамера ацетат). ВВИГ имеют преимущество перед другими препаратами ПИТРС 1-й линии при назначении детям (до 12-летнего возраста не существует разрешенных препаратов при РС), беременным и кормящим грудью при наличии у них обострений (этим пациентам также не разрешены никакие препараты, кроме ВВИГ).
ВВИГ не признаны в мире в качестве стандарта терапии РС вследствие недостаточного числа успешно завершенных клинических исследований, что в свою очередь обусловлено сомнительной коммерческой перспективностью ВВИГ из-за невозможности существенно наращивать объемы их производства ввиду необходимости использовать в качестве сырья донорскую кровь. Тем не менее число пациентов с РС, получающих ВВИГ в течение многих лет, в нашей стране исчисляется сотнями, в странах Европы — тысячами. Гораздо более высокая приверженность пациентов терапии ВВИГ по сравнению с другими ПИТРС 1-й линии обусловлена не только существенно меньшим числом побочных эффектов, но также удобством в применении ВВИГ: внутривенное капельное введение каждые 1—2 мес.
Перспективы применения ВВИГ, несомненно, обусловлены гипотетическими возможностями существенно повысить их клиническую действенность, чтобы превысить пресловутую эффективность, равную 1/3 (33%), характерную для всех ПИТРС I поколения. В этой связи в настоящее время проводится международное клиническое исследование, в котором предложенные генетические маркеры будут использоваться как предикторы эффективности терапии ВВИГ. Успешная реализация этого проекта может позволить существенно (в 2—2,5 раза) повысить эффективность ВВИГ, что с учетом замечательного профиля безопасности может вывести ВВИГ на ведущие позиции среди других ПИТРС.
Наш собственный опыт позволяет заключить, что по сравнению с другими иммуномодулирующими ПИТРС ВВИГ при одинаковой клинической эффективности имеют следующие преимущества: 1) они превосходят другие препараты по безопасности и переносимости; 2) лучше переносятся субъективно, что существенно повышает приверженность пациентов данной терапии; 3) потенциально обладают ремиелинизирующими свойствами. Последнее нуждается в дополнительных доказательствах.
Препараты ВВИГ, обогащенные IgM, очевидно, имеют более высокий клинический потенциал в отношении торможения обострений и стимуляции ремиелинизации по сравнению со стандартными ВВИГ. Однако наличие IgM (который обычно сочетается в препарате с IgA) может приводить к повышению частоты случаев непереносимости и аллергических реакций, а также требует более осторожного (медленного) введения препарата.
1Неопубликованные данные.