Одним из частых немоторных проявлений болезни Паркинсона (БП) является расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ). Такие расстройства относятся к парасомниям. Они проявляются яркими, устрашающими сновидениями, сопровождающимися их «проигрыванием». Нарушение поведения проявляется простыми или сложными моторными феноменами и вокализацией в соответствии с фабулой сна, что нередко приводит к травматизации самого больного или его партнера [1].

В норме фаза сна с БДГ (REM-сон) обычно составляет 15—25% ночного сна, и именно в этой фазе мы видим 80% сновидений. Этот период характеризуется десинхронизацией корковых ритмов, атонией скелетных мышц, быстрыми движениями глаз, вариабельностью сердечного ритма и артериального давления. При расстройствах поведения в фазе сна с БДГ нарушается механизм генерации мышечной атонии, в результате чего происходит усиление двигательной активности в процессе сновидения. Такое нарушение связано с дегенерацией сублатеродорсального ядра (область возле голубого пятна) и гигантоклеточного ядра ретикулярной формации, которые имеют проекции к нейронам передних рогов спинного мозга. Частота расстройств поведения в фазе сна с БДГ у больных БП, по данным ряда исследований, достигает 60% [2].

Расстройства поведения в фазе сна с БДГ оказывают существенное влияние на качество жизни больного Б.П. Больные испытывают недостаток в сне, дневную сонливость, снижение работоспособности, ухудшение отношений в семье, не говоря уже о самих устрашающих сновидениях и риске травмы для себя и своего партнера. Из этого следует, что рассматриваемые расстройства нуждаются в медикаментозной коррекции.

Первым препаратом, предложенным для коррекции расстройств поведения в фазе сна с БДГ, был клоназепам [3]. По данным метаанализа [14] 22 исследований эффективности клоназепама (доза 0,25—4 мг), в которые вошли 339 больных, клиническое улучшение наблюдалось у 80% пациентов. Кроме того, при приеме клоназепама уменьшался риск травм, связанных с расстройствами поведения в фазе сна с БДГ. По данным полисомнографии, у пациентов с идиопатическими нарушениями поведения в фазе сна с БДГ (без нейродегенеративного заболевания) повышалась эффективность сна, уменьшалась частота бодрствования после засыпания. Однако терапия клоназепамом не влияла на индекс мышечной атонии и оценку по шкале тяжести рассматриваемых расстройств. Среди побочных эффектов наблюдались: сонливость, утренняя дискоординация, спутанность, нарушения памяти [4]. Считают, что механизм действия клоназепама связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов, что приводит к увеличению чувствительности ГАМКА-рецепторов, усиливая процессы торможения в ЦНС. Это уменьшает интенсивность вспышек фазической мышечной активности в фазе сна с БДГ, но не влияет на базовый уровень мышечного тонуса, который повышен при расстройствах поведения в фазе сна с БДГ. Кроме того, сокращается продолжительность фазы БДГ-сна, что приводит к уменьшению и количества эпизодов нарушенного поведения [5].

Пациенты с БП имеют повышенный риск развития побочных эффектов при приеме клоназепама, таких как привыкание, нарушения памяти, падения. Кроме того, симптоматический характер действия клоназепама существенно ограничивает его применение у данной категории больных.

В последнее время все чаще стали появляться сообщения об эффективности при расстройствах поведения в фазе сна с БДГ мелатонина (мелаксен). Получены данные [6] о том, что мелатонин уменьшает количество эпизодов сна с БДГ без атонии, улучшает качество сна и самочувствие больного. Механизм действия мелатонина на сегодняшний день остается неясным. Предполагают [5], что он опосредован через ГАМКергическое торможение. Отмечено [7, 8], что мелатонин также повышает эффективность сна и уменьшает время засыпания, что может быть связано с нормализацией циркадианных ритмов [9]. Воздействуя на нейроны супрахиазмального ядра, мелатонин восстанавливает нормальный суточный ритм БДГ-сна [10]. Кроме того, мелатонин влияет на мышечный тонус в БДГ-сне, частично восстанавливая нормальную мышечную атонию [11].

Большинство исследований эффективности мелатонина при расстройствах поведения, связанных с фазой БДГ-сна, проводятся на больных с идиопатическими расстройствами, т. е. у больных без сопутствующей нейродегенеративной патологии. Для того чтобы определить эффективность и безопасность применения мелатонина для коррекции соответствующих нарушений при БП, проведено открытое наблюдательное несравнительное исследование.

Цель настоящего исследования — оценка клинической выраженности расстройств поведения в фазе сна с БДГ, дневной сонливости, когнитивных и аффективных нарушений до и после лечения мелаксеном, а также оценка безопасности применения и уточнение показаний к назначению мелаксена у данной категории больных и оценка диагностической ценности шкалы расстройств поведения в фазе сна с БДГ — REM sleep behaviour disorder screening questionnaire (RBDSQ).

Были обследованы 60 больных с I—III стадиями БП и клиническими признаками расстройств поведения в фазе БДГ-сна (оценка по шкале RBDSQ больше или равна 5 баллам) [12].

Критериями исключения являлись наличие тяжелой деменции, поздние стадии БП, состояние после имплантации электродов в глубинные отделы мозга, невозможность отказа от приема транквилизаторов или снотворных препаратов, синдром обструктивного апноэ сна тяжелой степени.

Все пациенты прошли нейропсихологическое и неврологическое обследование, а 30 из них была выполнена полисомнография для подтверждения диагноза [13].

Мелаксен был назначен пациентам в дозе 3—6 мг в зависимости от выраженности расстройств поведения в фазе сна с БДГ в течение 4 нед. В первой группе лечение проводилось после полисомнографии, во второй — после нейропсихологического тестирования. Через 4 нед приема препарата всем пациентам проводилось повторное нейропсихологическое обследование.

В работе использовался скрининговый опросник — RBDSQ [12]. Он содержит 10 вопросов, на которые пациент самостоятельно или с помощью ухаживающего лица и врача дает ответы «да» или «нет». Опросник оценивает частоту и содержание сновидений, моторные и вокальные феномены во время сна, их соответствие содержанию сновидений. Максимальная оценка по опроснику 13 баллов. При оценке 5 баллов и более диагностируются расстройства поведения в фазе сна c БДГ с 96% чувствительностью и 56% специфичностью [12].

В 2005 г. Американская академия медицины сна рекомендовала также для диагностики указанных расстройств применение полисомнографического исследования.

Критериями диагностики данного нарушения по Международной классификации расстройств сна (ICSD-2) [13] являются: 1) наличие БДГ-фазы сна без атонии, определяемое как длительное или периодическое повышение тонуса, регистрируемое на ЭМГ-отведениях с подбородка, или повышение фазической мышечной активности на ЭМГ-отведениях с ног; 2) наличие хотя бы одного из нижеперечисленных признаков: поведение, которое привело или могло бы привести к травматизму во время сна в анамнезе; изменение БДГ-сна, зафиксированное при помощи полисомнографии; 3) отсутствие эпилептиформной активности по данным ЭЭГ; 4) данные нарушения не могут быть объяснены неврологическим или соматическим заболеванием, психическим расстройством, приемом лекарственных препаратов.

Для оценки когнитивных нарушений использовалась Монреальская когнитивная шкала (МоСА) [14]. Для оценки качества сна применялась шкала оценки качества сна при БП (PDSS) [15]. Дневная сонливость оценивалась по шкале Эпворта [16]. Для оценки аффективных нарушений использовались шкала депрессии Бека [17] и госпитальная шкала тревоги и депрессии — HADS [18].

Полученные данные были статистически обработаны при помощи пакета программ Statistica 10.

Из 30 пациентов, прошедших полисомнографическое исследование, были выявлены 4 больных с тяжелой степенью обструктивного апноэ сна (индекс апноэ-гипопноэ 30 и более), 1 больной прервал прием препарата по собственной инициативе. Во второй группе, которая проходила только нейропсихологическое тестирование, 2 больных не соблюдали условия приема препарата, 1 больная жаловалась на утреннюю головную боль, которую связывала с приемом препарата, в связи с чем он был отменен через 7 дней от начала приема. У 1 пациента в процессе лечения развились выраженные отеки нижних конечностей, что, возможно, было связано с приемом других препаратов (агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин), однако из соображений безопасности препарат был отменен через 2 нед от начала приема. У 1 больной наблюдалась выраженная инсомния, которая не регрессировала на фоне приема мелаксена, ей потребовалось назначение снотворных препаратов, что не позволило продолжить участие в настоящем исследовании.

В итоге исследование завершили 48 пациентов (23 — из первой группы и 25 — из второй). Группы достоверно не отличались между собой по возрасту, длительности, стадии и тяжести болезни (р<0,05). Среди 48 больных было 19 женщин и 29 мужчин, средний возраст — 67,0±9,1 года. I стадию болезни имели 10% больных, II — 40%, III — 50%. Средний показатель по шкале UPDRS составил 47,4±17,8 балла.

Через 4 нед лечения мелаксеном полное исчезновение расстройств поведения в фазе БДГ-сна отмечали 17% больных, у 50% было констатировано значительное улучшение, у 17% — незначительное улучшение и у 10% состояние не изменилось; 6% больных отметили ухудшение. Таким образом, более 80% пациентов отмечали уменьшение расстройств поведения в фазе БДГ-сна.

Данные обследования больных по разным шкалам до и после лечения мелатонином представлены в таблице.

При оценке данных по шкале PDSS не было выявлено достоверных изменений, что, вероятно, связано с особенностями шкалы, которая учитывает прежде всего двигательные симптомы БП, нарушающие сон. Несмотря на отсутствие достоверного улучшения качества сна по шкале PDSS, мы наблюдали небольшое увеличение повседневной активности, оцененной по II части шкалы UPDRS.

Было выявлено достоверное снижение дневной сонливости при ее оценке по шкале Эпворта (р<0,05). Уменьшение дневной сонливости и увеличение повседневной активности на фоне приема мелатонина может свидетельствовать об улучшении качества ночного сна. В связи с тем что патогенез дневной сонливости при БП до конца не изучен, механизм влияния мелатонина на выраженность дневной сонливости при БП пока остается неясен.

При оценке когнитивных функций пациентов по шкале MoCA до и после лечения мелатонином достоверных изменений выявлено не было.

После проведенного лечения отмечалось достоверное уменьшение баллов по шкале депрессии (р<0,05), незначительное уменьшение баллов по шкале тревоги (р<0,05), а также уменьшение баллов по шкале UPDRS часть I (мышление, память, настроение)

В среднем оценка депрессии по шкале Бека после лечения мелатонином снизилась на 3 балла, что соответствовало субъективным ощущениям пациентов, которые отмечали улучшение настроения. Достоверность этих различий дает нам основания говорить об умеренном антидепрессивном и слабом анксиолитическом эффектах мелатонина.

Частота нежелательных побочных явлений составила 5,6% (3 из 54 больных). При этом только в 1 (1,9%) случае была прослежена четкая связь с приемом препарата. Таким образом, можно заключить, что применение мелаксена в дозе 3—6 мг в течение 4 нед у больных БП показало высокий профиль безопасности и низкую частоту развития побочных эффектов.

Приведенные результаты дают основание считать, что мелатонин (мелаксен) можно назначать пациентам с БП в дозе 3—6 мг для коррекции расстройства поведения в фазе сна с БДГ в качестве первой линии терапии, так как он обладает высокими эффективностью и уровнем безопасности, уменьшает частоту эпизодов расстройств поведения в фазе БДГ-сна и дневную сонливость, улучшает настроение и повседневную активность больных.

Из 30 больных, прошедших полисомнографию, наличие расстройств поведения в фазе сна с БДГ было подтверждено у 26 пациентов. Остальные 4 пациента имели синдром обструктивного апноэ сна тяжелой степени, приведшее к выраженным нарушениям структуры сна, вплоть до полного отсутствия фазы сна с БДГ, что не позволило поставить указанный диагноз.

В целом в работе были подтверждены данные других исследователей о том, что использованный опросник RBDSQ обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении диагностики расстройств поведения в фазе сна с БДГ при БП.

В заключение можно подчеркнуть, что наличие расстройств поведения в фазе сна с БДГ у больных БП является фактором, снижающим качество их жизни, способным привести к серьезным травмам больного или его партнера. Для коррекции этого расстройства у больных БП можно использовать препараты мелатонина в дозах 3—6 мг. Прием мелатонина в течение 4 нед уменьшает выраженность расстройств поведения в фазе БДГ-сна, дневную сонливость, депрессию и тревогу и улучшает повседневную активность пациентов.