В последнее десятилетие возможности терапии болезни Паркинсона (БП) существенно расширились в связи с появлением агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) нового поколения [1—4]. Одним из наиболее эффективных препаратов этой группы является прамипексол — синтетический неэрголиновый АДР, преимущественно действующий на D3- подтип D2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и лимбической системе, но также имеющий сродство к α- и β-адренорецепторам, холинорецепторам, 5-НТ-рецепторам [5, 6]. В данной статье на основе результатов контролируемых исследований и собственного многолетнего опыта рассматриваются некоторые аспекты практического применения прамипексола у различных категорий больных БП.

Стратегическая цель лечения БП, которая во многом диктует его тактику, заключается в обеспечении оптимального уровня повседневной активности больного в течение максимально длительного периода времени [7, 8]. Врач, диагностировавший у пациента БП, должен решить, следует ли ему немедленно начинать терапию и, если начинать, то какой препарат следует назначить в первую очередь. В последние годы в ряде исследований было показано, что раннее начало адекватной дофаминергической терапии способствует не только уменьшению двигательного дефекта в краткосрочном аспекте, но и более длительной стабилизации состояния пациента. В связи с этим традиционные представления о том, что назначение противопаркинсонических и особенно дофаминергических препаратов следует отложить до того момента, когда двигательный дефект существенно ограничит функциональные возможности больного, затруднит продолжение работы или ограничит бытовую независимость, пересматриваются в пользу более раннего начала дофаминергической терапии при БП, сразу же после установления диагноза [9].

Во многом на эти изменения повлияло появление современных эффективных АДР. Принцип откладывания начала дофаминергической терапии был основан на опыте применения препаратов леводопы, которые остаются наиболее эффективным средством лечения БП на любой стадии заболевания. Более того, для поддержания мобильности леводопу приходится рано или поздно назначать каждому пациенту с БП, однако ее применение ограничивает перспектива почти неизбежного при длительном приеме препарата развития флюктуаций и дискинезий, резко затрудняющих лечение БП на поздней стадии и ухудшающих качество жизни пациентов с БП [10]. Современные АДР (в том числе прамипексол) способны на ранней стадии заболевания оказывать клинический эффект, максимально приближающийся к эффекту леводопы, и в то же время благодаря долговременной тонической (квазифизиологической) стимуляции дофаминовых рецепторов в стриатуме значительно реже вызывать флюктуации и дискинезии [11, 12]. Более высокая эффективность АДР на ранней стадии БП, показанная в целом ряде исследований, может объясняться более высоким уровнем эндогенного дофамина, который, по-видимому, необходим для оптимального действия АДР, а также высокой чувствительностью постсинаптических D2-рецепторов.

На примере прамипексола убедительно показано, что начало лечения АДР способно отсрочить назначение леводопы на несколько лет и тем самым снизить риск развития флюктуаций и дискинезий [4, 13—15]. К концу 4-летнего исследования у пациентов, начинавших лечение с прамипексола, к которому по мере необходимости добавлялась леводопа, флюктуации и дискинезии на фоне терапии леводопой развивались значительно реже (52%), чем у тех пациентов, которые с самого начала принимали леводопу (74%), и хотя степень ослабления двигательного дефекта среди пациентов, первоначально принимавших леводопу, в течение всего исследования в среднем была выше, чем в группе, первоначально принимавшей прамипексол, качество жизни пациентов обеих групп было примерно одинаковым [16]. Более низкая частота дискинезий и флюктуаций у пациентов, первоначально лечившихся АДР, по сравнению с теми кто с самого начала принимал леводопу, несмотря на отсутствие различий в выраженности симптомов паркинсонизма, сохраняется и в 10-летней перспективе [17].

Дополнительным аргументом в пользу возможно более раннего назначения АДР служит их потенциальный нейропротективный эффект. Показанный в эксперименте нейропротективный эффект прамипексола может объясняться активацией ауторецепторов с уменьшением интенсивности обмена дофамина и переходом дофаминергических нейронов в более щадящий режим работы, а также прямым антиоксидантным действием, стимуляцией трофической активности и торможением процессов апоптоза, опосредованного активацией D2-рецепторов и ослаблением эксайтотоксического влияния расторможенного субталамического ядра на нейроны черной субстанции [18].

О наличии нейропротективного эффекта косвенно свидетельствуют данные функциональной нейровизуализации и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с ¹²³I-бета-карбометокси-3-бета-(4-иодофенил)-тропаном (КИТ), которая позволила выявить более низкую скорость утраты маркеров дофаминергических окончаний в стриатуме на фоне приема прамипексола, чем при лечении леводопой (16% против 25,5% к концу 4-летнего периода наблюдения), что, возможно, отражает замедление дегенеративного процесса [18]. Тем не менее на данный момент остается неясным, связан ли данный феномен с истинным нейропротективным действием прамипексола (или токсическим действием леводопы), либо фармакодинамическими или компенсаторными механизмами. Значимость нейропротективного эффекта АДР пока не подтверждена и в клинических испытаниях.

Окончательное решение о начале лечения БП и выборе противопаркинсонического препарата принимается с учетом как медицинских факторов (возраст, тяжесть заболевания, выраженность двигательного дефекта, психический статус, сопутствующие заболевания), так и социально-психологических факторов (социальный статус больного, особенности его работы, уровень ожиданий и др.).

У больных пожилого возраста (старше 70 лет) с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями (особенно сердечно-сосудистыми), выраженными когнитивными нарушениями, лечение БП целесообразно начинать с препаратов леводопы. Последнюю приходится назначать рано и при необходимости получить быстрый значительный эффект у лиц с уже развившимся тяжелым ограничением подвижности (особенно при необходимости поддержать трудоспособность), однако в этом случае целесообразно назначать комбинацию леводопы с АДР или быстро переходить к ней, чтобы избежать излишне быстрой эскалации дозы леводопы [8].

Переключение на прамипексол с другого АДР в случае его недостаточной эффективности может позволить существенно удлинить период времени, в течение которого не возникает необходимости в назначении леводопы. По данным H. Reichmann и соавт. [19], переключение с другого АДР на прамипексол приводит к улучшению состояния пациентов с уменьшением выраженности симптомов паркинсонизма, в том числе тремора, а также аффективных нарушений более чем в 84% случаев.

Неизбежное присоединение препарата леводопы к АДР немедленно запускает «часовой механизм» развития флюктуаций и дискинезий. Поэтому способность АДР поддерживать адекватную мобильность пациента в течение возможно более длительного срока относится к числу наиболее важных качеств препарата. Стойкость лечебного эффекта прамипексола продемонстрирована в ряде клинических испытаний. Четырехлетнее наблюдение за пациентами, начинавшими лечение с монотерапии прамипексолом, показало, что более 80% принимающих прамипексол пациентов не нуждались в добавлении леводопы в течение 1 года, более 50% — в течение 3 лет и более 1/3 — в течение 4 лет после начала противопаркинсонической терапии [16]. Если пациент принимает другой АДР, эффективность которого со временем снизилась, переключение на прамипексол может улучшить мобильность пациента, отсрочив момент назначения леводопы на несколько месяцев или лет.

Необходимость добавления леводопы объясняется не столько истощением эффекта АДР, сколько прогрессированием заболевания. Более того, проведенное нами [20] 12-месячное исследование эффективности прамипексола у 69 пациентов с различными стадиями БП показало, что у значительной части больных, особенно с ранней стадией заболевания, эффективность может постепенно нарастать на протяжении ряда недель и месяцев, что, возможно, объясняется медленными адаптивными процессами в дофаминергической системе.

В то же время излишнее откладывание применения леводопы также бывает нерациональным. По мере прогрессирования заболевания латентный период развития флюктуаций и дискинезий после назначения леводопы сокращается, а общая эффективность леводопы снижается из-за того, что в клинической картине начинают преобладать недофаминергические симптомы (аксиальные двигательные, вегетативные и психические расстройства). В силу этого существует своего рода «терапевтическое окно» для назначения препаратов леводопы, которое «открывается» с появлением признаков III стадии по Хену и Яру [21]. Длительным откладыванием назначения леводопы, на наш взгляд, можно объяснить несколько более частое развитие застываний по данным 4-летнего наблюдения за пациентами, первоначально принимавшими прамипексол — в сравнении с теми, кто с самого начала принимал леводопу.

После назначения леводопы целесообразно продолжение приема АДР, так как это снижает потребность в леводопе и тем самым предупреждает быструю эскалацию ее дозы, сопряженную с более высоким риском развития флюктуаций и дискинезий [13]. О снижении потребности в леводопе при приеме прамипексола свидетельствуют данные проведенного нами 12-месячного исследования, согласно которым после назначения прамипексола больным, ранее принимавшим леводопу, ее дозу в течение первых 6 мес удалось снизить более чем у половины больных (в целом по группе снижение составило 11% больных, причем у больных с I—II стадиями БП снижение составило 23%, а у больных с III—IV стадиями — 9,7%). У больных с I—II стадиями БП первоначальное снижение средней дозы леводопы оставалось стабильным в течение всего срока наблюдения, и лишь у больных с III—IV стадиями к концу исследования для поддержания мобильности дозу леводопы пришлось вновь увеличить, в силу чего ее средняя доза вернулась к исходному уровню.

Ряд контролируемых исследований и клинический опыт показывают, что прамипексол полезен и у больных с развернутой и поздней стадиями БП, так как позволяет уменьшать выраженность моторных флюктуаций и дискинезий, развивающихся при длительном приеме препаратов леводопы [5, 22, 23]. Прамипексол снижает длительность периода «выключения» на 15—31% (в абсолютном выражении — на 1,3—2,6 ч в сутки) [5, 23—26]. В целом эффективность прамипексола при моторных флюктуациях сопоставима с эффектом ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) [27].

Согласно нашим данным [20], назначение прамипексола у пациента с моторными флюктуациями приводит к увеличению продолжительности действия разовой дозы леводопы в среднем на 30 мин, а в течение дня длительность периода «выключения» в среднем сокращается на 1,9 ч. Уменьшение выраженности феномена «истощения конца дозы» оставалось стабильным в течение всего периода (1 год) наблюдения. В то же время отмеченное первоначально уменьшение выраженности более сложных типов флюктуаций (непредсказуемые выключения и застывания) сохранялось только в первые 6 мес.

Влияние прамипексола на дискинезии, связанные с применением леводопы, зависит от их характера. Назначение прамипексола несомненно приводит к ослаблению или полному регрессу дистонии периода «выключения», что происходит параллельно с сокращением этого периода. Вместе с тем добавление прамипексола к леводопе способно спровоцировать или усилить дискинезии «пика дозы». По данным проведенного нами исследования, присоединение прамипексола к леводопе привело к появлению или усилению дискинезий «пика дозы» почти у 30% наблюдавшихся больных, особенно находившихся на более поздней стадии заболевания и принимавших леводопу в относительно высокой дозе и в течение более длительного срока. Появление или усиление дискинезий чаще всего (в 75% случаев) происходило в начальном периоде лечения (период титрования дозы). Вместе с тем снижение дозы препаратов леводопы, ставшее возможным после присоединения прамипексола, приводило к исчезновению или значительному уменьшению гиперкинеза более чем у половины больных. Однако у части больных для коррекции дискинезий пришлось дополнительно снизить и дозу прамипексола. В целом присоединение прамипексола приводило к ослаблению дискинезий «пика дозы», однако оно сохраняло статистическую достоверность в сравнении с исходным уровнем лишь в первые 6 мес лечения. Последующее увеличение дозы леводопы привело к нарастанию уровня дискинезий. Хотя в литературе имеются описания отдельных случаев, когда частичное или полное замещение леводопы АДР, в частности прамипексолом, привело к уменьшению выраженности двухфазных дискинезий, проведенное нами исследование [20] показало, что присоединение прамипексола не приводит к статистически значимой положительной динамике этого наиболее сложного для коррекции типа дискинезий.

Одна из важных особенностей действия АДР, особенно характерная для прамипексола, — значительное положительное воздействие на тремор. Плацебо-контролируемое исследование, предпринятое O. Pogarell и соавт. [28], показало, что добавление прамипексола (в средней дозе около 4 мг/сут) к леводопе (в дозе от 50 до 700 мг/сут, в среднем — 300 мг/сут) приводит к уменьшению выраженности паркинсонического тремора (по сравнению с плацебо) в среднем на 1/3. По мнению P. Fishman [29], в среднем влияние АДР и леводопы на выраженность тремора может быть примерно одинаковым. В отличие от леводопы, примерно в равной степени действующей на тремор, гипокинезию и ригидность, АДР оказывают на тремор более значительное влияние, чем на ригидность и гипокинезию.

По нашим данным [20], у больных с различной исходной степенью двигательного дефекта и разными стадиями заболевания выраженность гипокинезии после присоединения прамипексола к леводопе снижалась на 20—29%, ригидности — на 28—48%, тогда как выраженность тремора уменьшалась почти в 2 раза (независимо от исходной тяжести заболевания). Вместе с тем ослабление дрожания при приеме прамипексола достигалось в тех случаях, когда в его структуре преобладал тремор покоя, а также ассоциированный с ним постуральный тремор (уменьшающийся при начале движения, но возобновляющийся при удержании позы и имеющий ту же частоту, что и тремор покоя). При наличии выраженного постурально-кинетического компонента тремора, не связанного с тремором покоя, сохраняющегося и усиливающегося при движении, эффект препарата был менее заметен.

По данным H. Reichmann и соавт. [19], переключение на прамипексол с другого АДР (каберголин, бромокриптин, перголид, ропинирол) приводило к 2-кратному уменьшению выраженности тремора покоя, тогда как уменьшение кинетического тремора, оценивавшегося с помощью спиралометрии, было более скромным (примерно 15%). В настоящее время проводится специальное исследование, целью которого является оценка влияния прамипексола на кинетический тремор.

С помощью нейропсихологических тестов когнитивные нарушения различной выраженности можно выявить у 90—95% больных БП. В первые 5 лет заболевания у подавляющего большинства пациентов нейропсихологический дефект бывает легким или умеренным и не приводит к значительному нарушению социальной адаптации, хотя и может неблагоприятно влиять на качество жизни больных. По мере прогрессирования заболевания нейропсихологические нарушения имеют тенденцию к нарастанию и в конечном итоге могут приводить к развитию деменции. Распространенность деменции у больных БП по мере увеличения длительности заболевания нарастает, отражая закономерную экспансию нейродегенеративного процесса. В нейропсихологическом профиле у больных как с умеренным когнитивным дефектом, так и с деменцией доминируют регуляторные нарушения, преимущественно связанные с дисфункцией префронтальной коры.

Нарушение функционирования префронтальной коры при БП первоначально имеет вторичный характер и может быть связано с дисфункцией фронтостриарных кругов, замыкающихся через хвостатое ядро (в связи с недостаточностью дофаминергической нигростриарной системы), дисфункцией мезокортикальной системы (вызванной дегенерацией дофаминергических нейронов вентральной покрышки), дисфункцией других восходящих нейромедиаторных систем, прежде всего холинергической и норадренергической, а также нарушением взаимодействия с лимбической системой (в том числе вследствие дисфункции мезолимбической дофаминергической системы). На поздней стадии заболевания, особенно у больных с деменцией, большую роль играют дегенеративные изменения в различных отделах коры больших полушарий, прежде всего височно-лимбической и лобной [7, 30, 31].

Согласно экспериментальным данным избирательное снижение активности дофаминергических систем в префронтальной коре вызывает нарушение определенных когнитивных функций, тогда как восполнение дефицита дофамина леводопой или АДР приводит к улучшению когнитивной деятельности. Однако результаты клинических исследований менее однозначны. Некоторые исследователи отмечают, что леводопа и АДР улучшают когнитивные функции, особенно связанные с деятельностью лобных долей, другие находят, что они, напротив, ухудшают их, третьи считают, что дофаминергические средства не оказывают существенного влияния на психические процессы. Эти противоречия объясняются различиями в методологии, выборке больных, дозе дофаминергических препаратов [7]. Так, согласно L. Brusa и соавт. [32], прамипексол (в отличие от леводопы) вызывает отрицательную динамику нейропсихологических показателей, оценивающих внимание и кратковременную память (хотя при этом эти показатели не выходят за пределы нормальных значений).

В проведенном нами исследовании [7] на фоне лечения прамипексолом отмечено стойкое улучшение выполнения нейропсихологических тестов, направленных на оценку регуляторных и зрительно-пространственных функций — ключевых в структуре когнитивного дефекта у больных БП. В целом влияние прамипексола на когнитивные функции было более значительным на ранней стадии Б.П. Только у больных с ранней стадией мы наблюдали улучшение нейродинамических функций и увеличение речевой активности. В то же время даже у них не отмечено улучшения памяти и увеличения скорости сенсомоторных реакций (хотя и выявлено увеличение точности последних).

Положительный эффект прамипексола на когнитивные функции скорее всего объясняется усилением нигростриарных влияний на дорсолатеральный фронтостриарный круг, регулирующий эти функции и замыкающийся через хвостатое ядро, а не непосредственным влиянием на префронтальную кору (через мезокортикальные пути), где плотность D2-рецепторов в 3—10 раз ниже, чем плотность D1-рецепторов. Причем именно последние, согласно экспериментальным данным, контролируют активацию префронтальной коры в процессе когнитивной деятельности.

Противоречивость результатов исследований можно объяснить не только различиями в тяжести и длительности заболевания у больных, включенных в исследование, но и неодинаковой дозой прамипексола. Например, в нашем исследовании средняя доза прамипексола была ниже, чем в исследовании L. Brusa и соавт. [32], которые использовали дозы 2,5 и 3,9 мг/сут. Согласно экспериментальным данным, направленность эффекта АДР на состояние когнитивных функций носит трехфазный характер — низкие дозы ухудшают когнитивные функции, средние — улучшают, а высокие — вновь ухудшают. Нельзя не заметить, что существуют данные об отрицательном влиянии леводопы на когнитивные функции, особенно на поздней стадии заболевания, когда развиваются моторные флюктуации и дискинезии — относительно высокая доза леводопы и пульсирующая стимуляция могут оказывать неблагоприятное действие на дофаминовые рецепторы когнитивных зон стриатума и префронтальной коры.

Иными словами, проведенное нами сопоставление динамики двигательных и когнитивных функций на фоне приема прамипексола показало, что степень улучшения двигательных функций достоверно выше у больных с менее выраженными когнитивными нарушениями. Этот результат соответствует данным о снижении эффективности дофаминергических средств по мере развития у больных БП деменции и объясняется тем, что у этой категории больных не только нейропсихологический, но и двигательный дефект в большей степени связан с вовлечением недофаминергических механизмов, а также дегенеративными изменениями в стриатуме.

Учитывая относительно высокий риск психотических нарушений, следует, как правило, избегать назначения АДР больным с деменцией. В то же время благоприятное влияние прамипексола на нейропсихологические функции у больных на ранней стадии БП может быть дополнительным резервом повышения качества жизни пациентов и служит еще одним аргументом в пользу раннего назначения препарата.

Депрессивные симптомы выявляются примерно у половины больных Б.П. Они служат одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, и могут быть причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонических средств. В ряде исследований показано положительное влияние прамипексола на проявления депрессии [33]. Так, в открытом исследовании M. Lemke и соавт. [34] было отмечено, что добавление прамипексола к леводопе приводит к значительному уменьшению частоты депрессии и ангедонии у пациентов с БП. P. Barone и соавт. [35] показали, что прамипексол уменьшает среднюю выраженность депрессивной симптоматики у больных БП примерно в той же степени, что и антидепрессант сертралин. При этом на фоне приема прамипексола доля респондеров (лиц, у которых оценка по шкале депрессии Гамильтона снизилась более чем на половину) составила почти 70%, а при приеме сертралина — почти 50%. Учитывая сопоставимое среднее по группе снижение оценки по шкале Гамильтона на фоне приема обоих препаратов, можно сделать вывод, что степень уменьшения симптомов депрессии на фоне лечения прамипексолом у каждого респондера была ниже, чем на фоне приема сертралина, что может отражать неодинаковую роль дисфункции дофаминергических и серотонинергических систем в патогенезе депрессии при БП.

В проведенном исследовании мы также отметили, что добавление прамипексола к леводопе приводит к существенному ослаблению депрессивной симптоматики, главным образом легкой и умеренной. В среднем оценка по шкале депрессии Бека снизилась по сравнению с исходным уровнем к концу 6 мес лечения на 13%, а к концу года — на 18%. Анализ структуры депрессивной симптоматики показал, что к концу 6-го месяца улучшение произошло главным образом за счет уменьшения соматоформных симптомов, а концу 12-го месяца лечения — за счет тоскливого и тревожного компонентов депрессии, т. е. ключевых ее симптомов [7]. В то же время в отличие от M. Lemke и соавт. [34] мы не отметили существенной динамики симптомов, связанных со сниженной мотивацией и ослабленной эмоциональной реакцией. Выраженность проявлений апатии имела тенденцию к нарастанию по мере увеличения тяжести и длительности заболевания. Возможно, именно поэтому влияние прамипексола на выраженность депрессивной симптоматики у пациентов с ранней стадией БП было достоверно выше, чем у пациентов с поздней стадией.

Положительное действие прамипексола на аффективные функции связывают с усилением активности мезолимбической системы, влияние которой опосредуется D3-рецепторами лимбической системы. В пользу этого свидетельствуют данные I. Rektorova и соавт. [36], согласно которым антидепрессивным эффектом обладает прамипексол, но не другой АДР — перголид, не имеющий особого сродства к D3-подтипу рецепторов. Отсутствие существенного влияния на выраженность апатии (по данным проведенного нами исследования) свидетельствует об ее иной нейрохимической основе, которая может быть преимущественно связана с дефицитом холинергических систем. Вместе с тем мы отметили [20], что у больных с более тяжелыми исходными аффективными расстройствами (депрессией и апатией) влияние прамипексола на двигательные функции оказывается менее значимым.

Данные многочисленных исследований и собственный клинический опыт свидетельствуют о безопасности прамипексола даже при его длительном приеме. В отличие от эрголиновых АДР (бромокриптин, каберголин, перголид), прамипексол не вызывает вазоспастические реакции, легочный и забрюшинный фиброз, поражение клапанов сердца. Вместе с тем частота некоторых побочных эффектов при приеме прамипексола, как и других АДР, оказывается выше, чем при приеме леводопы. Так, в уже упоминавшемся 4-летнем исследовании [16] повышенная сонливость при применении прамипексола была отмечена в 38% случаев, галлюцинации — в 15%, периферические отеки — у 35% больных (на фоне приема леводопы частота соответствующих побочных явлений составила соответственно 22,8 и 23%).

В проведенном нами 12-месячном исследовании, хотя скрупулезный учет побочных явлений показал, что они выявляются почти у половины больных, в подавляющем большинстве случаев они носили преходящий и умеренный характер, возникали в период титрования дозы и не требовали отмены препарата. В то же время в структуре побочных действий прамипексола мы, как и другие исследователи, наряду с периферическими дофаминергическими явлениями (тошнота, рвота) отметили относительно высокую частоту таких центральных эффектов, как сонливость, нарушение сна и галлюциноз. Подобные побочные явления свойственны всем АДР и дофаминергическим средствам в целом [37—39].

Как показал целый ряд исследований [38, 39], АДР чаще вызывают галлюциноз, чем препараты леводопы, особенно у предрасположенных лиц — пожилых пациентов с выраженными когнитивными нарушениями и сопутствующими заболеваниями. Ранее нами было показано [37], что тяжесть заболевания и наличие определенного профиля когнитивного дефекта (прежде всего наличие выраженных лобных и зрительно-пространственных нарушений) предрасполагают к развитию психотических нарушений. Таким образом, последние скорее могут считаться проявлением самого заболевания, нежели чисто лекарственным осложнением. Различия в частоте галлюцинаций между АДР и леводопой могут объясняться особенностями дофаминергической стимуляции или воздействием АДР на холинергическую систему (с дисбалансом этих двух систем связывают развитие галлюциноза). Вместе с тем наш опыт [37] свидетельствует, что галлюциноза часто удается избежать, если при назначении АДР учитывать нейропсихологический статус больного. Ключевую роль при этом может играть тест «рисование часов»: нарушение выполнения этого теста указывает на высокий риск развития психотических осложнений у больных БП.

Отдельного упоминания заслуживает возможность усиления дневной сонливости. Особое внимание к этому побочному эффекту было привлечено несколькими случаями внезапного засыпания за рулем, которые произошли на фоне приема АДР. Дневная сонливость в целом свойственна пациентам с БП и выявляется не менее чем у половины больных [1, 7]. Она может объясняться избирательной дегенерацией гипоталамической гипокретиновой (орексиновая) системы, играющей центральную роль в регуляции сна и бодрствования. Хотя на фоне приема АДР усугубление дневной сонливости в среднем отмечается чаще, чем при приеме леводопы, ни одно из дофаминергических средств не свободно от этого побочного эффекта. В проведенном нами 12-месячном исследовании усиление дневной сонливости было отмечено почти у половины больных, но этот эффект крайне редко нарушал их жизнедеятельность и требовал какой-либо коррекции [20]. Тем не менее следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной исходной дневной сонливостью, а также в тех случаях, когда пациент c БП продолжает водить автомобиль.

Отечность голеней отмечается, по данным большинства исследований, у 15—25% пациентов, принимающих АДР. Данный эффект не имеет четкого дозозависимого характера и чаще всего возникает на первом году лечения, особенно часто у лиц, страдающих ишемической болезнью сердца или одновременно принимающих амантадин [20, 40]. Тем не менее наш опыт свидетельствует, что отечность голеней в большинстве случаев уменьшалась после снижения дозы прамипексола и крайне редко (обычно только в связи с развитием трофической язвы) требовала отмены препарата. При возникновении отечности голеней на фоне приема комбинации АДР и амантадина, как правило, в первую очередь следует снизить дозу амантадина или отменить его.

Накопленный опыт свидетельствует, что наиболее перспективным является назначение прамипексола у лиц более молодого возраста, со сравнительно небольшими длительностью заболевания и продолжительностью лечения леводопой, не имеющих тяжелого двигательного дефекта. Прамипексол может быть первым противопаркинсоническим средством, назначаемым пациенту с БП, но может использоваться и в качестве замены ранее применявшегося АДР в случае его неэффективности или истощения эффекта. Переключение может проводиться одномоментно (с учетом эквивалентности доз разных АДР) либо поэтапно — постепенно наращивая дозу прамипексола на фоне снижения дозы ранее назначенного препарата [19].

Отдельно следует подчеркнуть важность назначения препарата больным с выраженным тремором, легкими или умеренными депрессивными симптомами. Препарат может быть назначен пациентам любого возраста, но у пожилых лиц следует соблюдать осторожность — он может быть назначен в отсутствие выраженных когнитивных нарушений и тяжелых сопутствующих соматических заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистых [41]. Осторожность следует соблюдать и при назначении препарата пациентам с дискинезиями, ортостатической гипотензией, выраженной дневной сонливостью и нарушением ночного сна.

При назначении препарата следует учитывать, что его эффект носит четкий дозозависимый характер. Существенное улучшение двигательного дефекта в среднем отмечается после того, как доза прамипексола достигает уровня 1,5 мг/сут. В клинической практике большинство пациентов принимают прамипексол в дозе 1,5—3 мг/сут, хотя при необходимости и при условии хорошей переносимости доза препарата может быть увеличена до 4,5 мг/сут. В любом случае следует подчеркнуть важность медленного титрования дозы и максимальной индивидуализации схемы лечения с учетом потребностей и особенностей пациентов, что достигается поддержанием с ними надежной обратной связи. На развернутой стадии заболевания наилучшие результаты лечения достигаются при назначении оптимальной комбинации прамипексола с препаратами леводопы.

Применение прамипексола существенно расширяет возможности противопаркинсонической терапии как на ранней, так и на поздней стадиях Б.П. На ранней стадии заболевания прамипексол помогает на длительный срок (иногда на несколько лет) отсрочить назначение препаратов леводопы или существенно ограничить ее дозу, тем самым отодвинув момент развития моторных флюктуаций и дискинезий, а на более поздней стадии заболевания — помочь в их коррекции. Кроме того, он способен уменьшить выраженность некоторых немоторных проявлений (депрессивная симптоматика, умеренный когнитивный дефект, синдром беспокойных ног и др.).