Вариабельность проявлений дебюта заболевания и прогрессирования неврологического дефицита при рассеянном склерозе (РС) затрудняет прогнозирование заболевания для каждого пациента. Механизмы повреждения нервной ткани, ведущие к прогрессированию болезни, по-прежнему недостаточно ясны. Диссоциация между интенсивностью воспаления и степенью инвалидизации представляет собой характерный для РС воспалительно-нейродегенеративный парадокс, знаменующий наступление необратимой фазы болезни. Несмотря на давно известный факт, что активность заболевания в первые годы болезни существенно влияет на долгосрочный прогноз и степень инвалидизации в будущем, по-прежнему окончательно не определен механизм перехода ремиттирующего РС (РРС) во вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) [1]. Поэтому правильный выбор тактики ведения пациента, включающий время начала терапии, выбор наиболее патогенетически оправданного препарата, принятие решения о необходимости своевременной смены терапии, представляют непростую клиническую задачу для невролога.
В течение последних 10 лет в литературе широко обсуждаются две основные концепции терапии РС: эскалационная стратегия и индукционная терапия, которые по сути своей являются взаимно противоположными [2]. Концепция эскалационной терапии РС, принятая в нашей стране, предполагает лечебную стратегию, при которой выбор препарата основан на наилучшем соотношении польза/риск — это, как правило, препараты первого выбора из группы ПИТРС. При неэффективности данной терапии подбор нового препарата происходит согласно «терапевтической пирамиде» с назначением более сильных по механизму действия лекарственных средств, однако обладающих большим спектром побочных эффектов. К препаратам первого выбора в терапии РРС относятся β-интерфероны и глатирамера ацетат (ГА). Однако имеется определенная группа пациентов с РРС (около 30—52%), которые резистентны к данной терапии или ответ на β-интефероны и ГА является субоптимальным. Согласно данной стратегии первым возможным вариантом может быть замена одного препарата другим внутри средств первого выбора. Типичным примером данного подхода является замена низкодозного β-интерферона на высокодозный интерферон, другим возможным вариантом следует рассматривать замену β-интерферона на ГА [3] или наоборот. В то же время среди пациентов с РС существует группа с очень агрессивным течением заболевания, когда должен ставиться вопрос о более активном вмешательстве в течение РС. В том случае, если препараты первого выбора оказались неэффективными, то пациента следует сразу же перевести на препараты второго выбора, к которым в нашей стране относятся натализумаб, финголимод и митоксантрон.
Ответ на проводимую терапию иммуномодулирующими препаратами у пациентов с РС очень гетерогенен, в связи с чем существуют трудности как в определении понятия «эффективность», так и в выборе критериев ее оценки. Поскольку практически каждый год на рынке появляется новый лекарственный препарат с эффективностью, нередко превышающей уже существующие препараты, то назрела необходимость в разработке критериев неэффективности препаратов для своевременного подбора более действенного лекарства. Другим важным аспектом в отношении эффективности терапии следует рассматривать временной фактор, т. е. спустя какое время после начала терапии следует проводить оценку ее эффективности. В идеале успешным следует считать тот вариант лечения, который позволяет полностью предотвратить развитие новых симптомов и прогрессирование болезни.
Во многих зарубежных странах уже разработаны национальные критерии оптимизации/эскалации терапии при РС [4—7]. Согласно этим критериям терапевтический ответ на иммуномодулирующую терапию может быть оптимальным, субоптимальным или отражать резистентность к лечению. Под оптимальным ответом следует понимать достижение отсутствия признаков клинической и биологической активности заболевания. Таким пациентам следует продолжать базисную иммунотерапию до тех пор, пока сохраняется оптимальный ответ. К пациентам с резистентностью к выбранной терапии следует относить тех, у кого сохраняются клинические или томографические признаки активности болезненного процесса несмотря на проводимую терапию. Бывают ситуации, при которых в первые годы терапия оценивается как оптимальная, однако впоследствии по непонятным причинам вновь возобновляется активность болезни. Определение «субоптимальный ответ» весьма дискутабельно, поскольку, по нашему мнению, с одной стороны, любая активность заболевания на фоне проводимой терапии предполагает ее неэффективность, а с другой стороны, ни один существующий сегодня препарат для РС не может гарантировать 100% отсутствие каких-либо проявлений активности болезни. Именно поэтому в отношении подобной категории пациентов необходимо точно понимать допустимый и недопустимый пределы активности заболевания для своевременного принятия решения о смене терапии. Кроме того, как уже упоминалось выше, необходимо четко выделить временны́е интервалы для оценки эффективности/неэффективности проводимого лечения.
Разработка новых диагностических критериев РС, известных как критерии МакДональда (2010), позволила как можно раньше установить заболевание и продемонстрировать значимость магнитно-резонансной томографии (МРТ) как важного неинвазивного метода диагностики [8]. Ни для кого не секрет, что в оценке нарастания неврологического дефицита по шкале EDSS и обострений есть элемент субъективизма, а в некоторых случаях восприятие клинической картины полностью зависит от интерпретации симптоматики самим пациентом с возможной агравацией тяжести своего состояния. Кроме того, не всегда удается своевременно провести оценку предполагаемого обострения или выполнить осмотр в одном и том же медицинском учреждении, что безусловно влияет на объективность анализа активности заболевания. В этом отношении МРТ является объективным маркером, свидетельствующим как о клинической, так и субклинической активности заболевания, поэтому представляется важным обсудить возможность использовать данные МРТ в качестве такого критерия. В качестве МРТ-критериев оценки эффективности терапии как в клинических исследованиях, так и в рутинной практике принято рассматривать Т1-очаги с контрастным усилением и новые Т2-очаги. Однако существуют различия в значимости новых Т1-очагов, накапливающих контраст, и новых Т2-очагов. Контрастное усиление позволяет подтвердить активное воспаление в бляшке РС в момент исследования, в то время как новые Т2-очаги свидетельствуют об активности заболевания, которое имело место в интервале между двумя исследованиями.
В одном из исследований [9], касающихся изучения роли МРТ в качестве прогностического метода, было установлено, что появление активных очагов, накапливающих контраст, или новых очагов на Т2-взвешенных изображениях при динамическом МРТ-обследовании через 3 мес после развития оптического неврита предсказало развитие инвалидности 6 лет спустя. L. Prosperini и соавт. [10] в своей работе установили корреляцию между достоверным нарастанием тяжести очагового поражения мозга, наблюдаемым в первый год после начала базисной иммунотерапии, и ранним прогрессированием инвалидизации: вероятность прогрессирования на ≥1 балл по шкале EDSS в течение 4,8 года наблюдения возросла с числом новых Т2-очагов после 1 года терапии с 4,6 (пациенты без новых очагов) до 82,7% (пациенты с 3 и более новыми очагами). В другой работе [11] анализ данных, полученных при обследовании 261 пациента с РС, которым дважды были выполнены МРТ головного мозга (исходно и через 1—2 года) и оценка EDSS (исходно и через 10 лет), было отмечено, что при оценке нарастания атрофии мозга и мониторинге объема очагов РС удалось предсказать уровень EDSS через 10 лет с R=0,74 для всей группы пациентов и с R=0,72 для пациентов с обострением. Было также установлено [12], что долгосрочная нетрудоспособность независимо связана с атрофией спинного мозга и тяжестью Т2-очагового поражения головного мозга и в меньшей степени с атрофией серого вещества головного мозга. Недавно проведенное исследование [13] пациентов, получавших терапию β-интерфероном, показало, что комбинированная оценка МР-активности заболевания в головном мозге и обострений в течение 1 года является сильным фактором прогноза риска краткосрочного прогрессирования у пациентов с РРС. K. Fahrbach и соавт. [14], проанализировав 40 публикаций, высказали предположение, что подсчет числа новых и/или увеличивающихся в размере Т2-очагов позволяет лучше, чем измерение объема очагов, предсказать прогрессирование инвалидности. R. Dobston и соавт. [15] показали, что пациенты, у которых на фоне терапии β-интерфероном было отмечено появление либо 2 новых очагов на Т2-ВИ, либо одного нового очага на Т1-ВИ, накапливающего контраст, обладали достоверно повышенным риском как развития обострений, так и прогрессирования по шкале EDSS. Кроме того, имеются другие доказательства [16] того, что появление новых Т2-очагов является суррогатом обострений у пациентов при лечении β-интерфероном в первые 6—12 мес терапии. В 2009 г. на основании комбинированной оценки частоты клинических обострений, прогрессирования по щкале EDSS и признаков активности болезненного процесса на МРТ J. Rio и соавт. [17] предложили использовать балльную шкалу оценки эффективности терапии препаратами β-интерферона после 1 года терапии. M. Sormani и соавт. [13, 16, 18] модифицировали шкалу J. Rio и соавт. [16] и предложили ранжировать ответ на терапию от 0 до 3 баллов на основании комбинации критериев: частота обострений (0,1 и 2) и число новых Т2-очагов (>5) в течение 1-го года терапии. При валидизации модифицированной шкалы было показано, что для пациентов с баллом 0 (новых Т2-очагов ≤4 и обострений 0) вероятность прогрессирования составила 24%, в то время как для пациентов с 1 баллом (новых Т2-очагов ≤4 и обострений 1 или новых Т2-очага >4 и обострений 0) вероятность прогрессирования увеличивалась до 33% (HR=1,56; =0,13), а для тех, у кого 2 балла и более по модифированной шкале J. Rio (новые Т2-очаги ≤4 и обострений ≥2, или новые Т2-очаги >4 и обострений 1), риск увеличивался до 65% (HR=4,60; <0,001).
В отличие от описанной выше шкалы M. Freedman и соавт. [19] предложили 3-компонентную модель оценки эффективности иммуномодулирующей терапии с анализом активности заболевания по трем критериям: обострение болезни, прогрессирование болезни, изменения на МРТ. В этой модели каждый из критериев может изолированно рассматриваться как повод для смены препарата. Согласно этой модели на основании каждого критерия врач может выделить низкий, средний или высокий уровень опасений в отношении влияния проводимого лечения. Соответственно, поводом для смены терапии может послужить либо низкий уровень опасений, но по всем трем критериям, либо умеренный уровень опасений по любым двум критериям или высокий уровень опасений по любому одному критерию. Поскольку, по нашему мнению, МРТ-критерии являются весьма значимыми, то подобная модель является наиболее рациональной, так как позволяет врачу при наличии у пациента 3 и более новых Т2-очагов или 3 и более Т1-очагов, накапливающих контраст, принимать решение об эскалации терапии. Безусловно, не стоит забывать о лечебном интервале, при котором выявлена отрицательная динамика. Если контрольная МРТ подтверждает активность болезненного процесса, проявляющуюся выявлением более 2 активных очагов, то в первую очередь следует убедиться в том, являются ли выявленные очаги субклиническими или имеются и клинические признаки активности заболевания. В подобной ситуации, вероятно, стоит задуматься об эскалации терапии. Если же выявленные очаги являются только субклиническими, то наиболее оправданным был бы более частый МР-мониторинг (каждые 3—6 мес). Кроме того, следует отметить, что МРТ-обследование следует проводить на высокопольном томографе, желательно в одной и той же лаборатории, поскольку режимы сканирования не всегда являются сходными, а также не во всех центрах есть специалисты, работающие с пациентами с РС.
Безусловно, выбор оптимальной терапии является непростым решением, и должен быть основан на индивидуальных характеристиках как пациента, так и самого заболевания, арсенале имеющихся препаратов и знании механизма действия различных лекарственных средств, применяемых в лечении Р.С. Анализ эффективности проводимого лечения должен быть комплексным и обязательно включать оценку динамики нарастания очагового процесса по данным МРТ.