Оптикомиелит (ОМ) — аутоиммунная «аквапаринопатия» центральной нервной системы (ЦНС), приводящая к формированию воспалительно-демиелинизирующих очагов, первично расположенных в спинном мозге (СМ) и зрительных нервах, клинически проявляющихся параличами и слепотой [1].
В начале XIX века сразу несколько врачей — француз А. Порталь (A. Portal), итальянец Дж. Баттиста Пешетто (G. Battista Pescetto), англичанин Л. Кларк (L. Clarke) и шотландец Д. Аберкромби (J. Abercrombie) описали случаи сочетания неврита зрительного нерва и миелита [2, 3]. В 1894 г. французский невролог Э. Девик (E. Devic) и его ученик Ф. Го (F. Gault) рассмотрели описанные случаи неврита зрительного нерва в сочетании с миелитом, после чего заболевание стало известно как оптикомиелит, или заболевание Девика [2, 3].
До 2004 г. ОМ считался одним из вариантов рассеянного склероза (РС), но обнаружение у пациентов циркуляции антиаквапорин 4-антител (анти-АП4АТ), отсутствующих у лиц с РС [4], позволило в этом усомниться. В течение последующего года был идентифицирован белок аквапорин 4 (АП4), образующий водные каналы астроцитов [5]. Сделанные открытия позволили рассматривать вероятный патогенез ОМ в связи с комплементзависимой цитотоксичностью астроцитов, которая приводит к лейкоцитарной инфильтрации, выходу цитокинов и нарушению гематоэнцефалического барьера, что в свою очередь является причиной гибели олигодендроцитов, демиелинизации и гибели нейронов [1].
Частота анти-АП4АТ-позитивных пациентов выше при рекуррентном течении заболевания, чем при его монофазном развитии [6, 7]. Число пациентов с демиелинизирущими заболеваниями, соответствующими критериям ОМ у лиц европеоидной расы, жителей Северной Америки и Австралии, невелико — 1—2%, оно значительно выше среди больных из Вест-Индии и Азии [8].
Распространенность ОМ оценивается как 0,3—4,4 на 100 000 населения [8] и эквивалентно 900—13 200 человек в США и 180—2640 в Великобритании. Эти цифры в скором времени могут увеличиться, поскольку тестирование на анти-АП4АТ становится все более распространенным, и чувствительность используемых для этого тестов повышается. Средний возраст заболевших ОМ около 39 лет [8], примерно 85% из них составляют женщины. Частота развития рецидивов может увеличиваться в последнем триместре беременности и сразу после родов [8, 9], что требует назначения безопасного профилактического лечения в последний триместр беременности, а также во время лактации. Отсутствие сообщений о заражении ОМ плода, вероятно, обусловлено малой выраженностью АП4 в эмбриональной ЦНС до формирования фетоплацентарного барьера [10]. Была отмечена привлекшая к себе внимание ассоциация миастении гравис с ОМ, который часто развивается спустя десятилетия после выявления миастении [11, 12].
Около 3% пациентов с ОМ имеют родственников с этим заболеванием в семьях. Но природа генетической предрасположенности к нему остается неясной [13]. Некоторые HLA-фенотипы, такие как DRB1*0301, у лиц европеоидной расы и в семьях с одним европеоидом и одним темнокожим родителем [14] и DPB1*0501 у азиатов [15] связаны с увеличением риска развития О.М. Связь локусов HLA с ОМ отличается от таковой при РС [14, 15]. Считается, что генетические разновидности АП4 существенно не влияют на вероятность развития ОМ [16, 17].
Ключевыми клиническими характеристиками, которые отличают ОМ от РС, являются: склонность к тяжелым эпизодам миелита, часто, но не всегда манифестирующим как поперечный миелит, и тяжелым поражениям зрительного нерва, часто, но не всегда, с неполным восстановлением. Миелит, в отличие от поражения СМ при РС, обычно соответствует острой фазе заболевания на Т2 ВИ с распространением поражения более чем на три сегмента СМ (распространяющийся продольно-поперечный мелит — РППМ), который может быть гипоинтенсивным на Т1 ВИ с различной степенью накопления гадолиния [18].
Для ОМ нетипично клиническое вовлечение головного мозга. Картина МРТ головного мозга, особенно в начале болезни, часто нормальная [19—22]. Обычно его поражение не соответствует типичным критериям диссеминации в пространстве Баркофа (Barkhof—Tintor). Очаги в головном мозге при ОМ могут иметь приверженность к областям с высокой представленностью АП4, таким как гипоталамус, продолговатый мозг и другие области ствола мозга [23, 24].
Олигоклональные антитела и повышение иммуноглобулинов G в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) обнаружены у 10—20% пациентов с ОМ по сравнению с 70—90% пациентов с РС [25].
Диагноз ОМ с уверенностью может быть установлен, если имеются неврит зрительного нерва, миелит и по крайней мере два из трех вспомогательных критериев: поражение СМ на МРТ, захватывающее ≥3 смежных сегментов; отсутствие МРТ-картины РС в головном мозге; серопозитивность к АП4 [6]. Эти диагностические критерии позволяют уточнить диагноз ОМ.
Морфологическая верификация саркоидоза или васкулита, которые могут изредка приводить к развитию неврита зрительного нерва и миелита, позволяет исключить диагноз О.М. Пациенты с невритом зрительного нерва, миелитом или с обоими патологическими состояниями с предшествующим или последующим развитием системной красной волчанки (СКВ) или синдрома Шегрена — нередкий клинический случай. Эти состояния серопозитивны на анти-АП4АТ с той же частотой, как и неосложненный ОМ, и могут наблюдаться как у пациентов с ОМ, так и при органоспецифических или неспецифических аутоимунных заболеваниях [26]. Тем не менее чтобы заподозрить диагноз СКВ или синдром Шегрена, необходим продолжительный анализ патологии. Клинические проявления СКВ и синдрома Шегрена должны исключать диагноз О.М. Положительные антинуклеарные антитела или специфические антитела для синдрома Шегрена (SSA/SSB) обычно исключают ОМ, но нельзя исключать ОМ при недостаточности клинических критериев диагноза СКВ и синдрома Шегрена [18].
Терапия острой фазы ОМ осуществляется метилпреднизолоном, в резистентных случаях — плазмаферезом [27]. Препаратами поддерживающей терапии являются глюкокортикостероиды, митоксантрон, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолат и ритуксимаб [27]. Схемы лечения широко варьируют, начиная от монотерапии кортикостероидами до сложных комбинаций препаратов. Ограниченная частота ОМ не позволяет провести крупномасштабные рандомизированные исследования по рационализации лечения.
β-Интерфероны, наиболее часто используемые для терапии РС, как правило, неэффективны при О.М. Применение их увеличивает частоту рецидивов и титр анти-АП4АТ [28, 29], вероятно, за счет усиления Th17-опосредованного воспаления и демиелинизации [30] и увеличения количества фактора активации В-клеток [31].
В ряде сообщений [32—34] было высказано предположение, что натализумаб, который также используется для лечения РС, у части пациентов с ОМ может быть вреден. В указанных случаях активность заболевания не уменьшилась, а увеличилась [32, 33], вероятно, из-за ингибирования проникновения в участок поражения макрофагов, а не нейтрофилов [34]. Терапия натализумабом связана с долгосрочными потенциально неблагоприятными побочными эффектами, она не нацелена на причины ОМ и не приводит к общей иммуносупрессии.
Поскольку связь анти-АП4АТ с АП4, вероятно, является инициирующим событием при ОМ, выдвинута стратегия блокатора, где непатогенное антитело или маленькая молекула связываются с АП4, предотвращая закрепление патогенного анти-АП4АТ [35]. Синтез непатогенного моноклонального антитела путем мутации в Fc-фрагменте из рекомбинантного моноклонального антитела при ОМ, названного аквапорумаб (aquaporumab), с плотным закреплением и медленным вымыванием, устраняет эффекторную функцию комплемент- опосредованной цитотоксичности и антитело-зависимой клеточно опосредованной цитотоксичности [35]. Аквапорумаб предотвратил адгезию анти-АП4АТ у пациентов с ОМ, а также цитотоксичность в клеточных культурах с высокой представленностью АП4, в культурах клеток спинного мозга и у мышей, получавших анти-АП4АТ внутрипаренхиматозно.
В альтернативном подходе идентифицировано несколько препаратов с маленькой молекулой и природных веществ, которые связываются с АП4 и уменьшают фиксацию анти-АП4АТ [36]. Прогнозируемая проблема применения блокаторов — в поддержании терапевтических концентраций препарата в ЦНС для постоянного блокирования адгезии.
Нейтрофилы на ранней стадии являются важной причиной повреждения ЦНС у мышей с ОМ [37, 38]. Живые нейтрофилы и очищенная эластаза нейтрофилов усиливали эти повреждения в модели СМ [39]. Сивелестат (sivelestat) — мощный ингибитор эластазы нейтрофилов — уменьшал повреждения СМ мышей , предотвращая вход нейтрофила в область очага с последующим поражением ткани эластазой нейтрофилов. Сивелестат лицензирован в Японии для лечения острого респираторного дистресс-синдрома, но не одобрен в Европе и США. Ожидается оценка его эффективности как краткосрочного, заменяющего кортикостероид, средства для лечения обострений ОМ [40].
Пациентка , 36 лет, европеоидной расы. Анамнез жизни и семейный анамнез — без особенностей. В ноябре 2011 г. обратилась с жалобами на внезапное двустороннее снижение зрения. В результате госпитализации и проведения парабульбарных инъекций эмоксипина и дексаметазона, нейрометаболической терапии отметила положительный эффект в виде регресса зрительных нарушений. В марте 2012 г. (через 4 мес) появились боли в грудном отделе позвоночника, после чего 04.04.12 остро развился синдром асимметричного поперечного миелита с тазовыми нарушениями и нарастанием зрительных нарушений. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудного отдела СМ было выявлено утолщение с уровня С6—Т3, расцененное как объемное образование. Диагностический поиск первичного очага возможного метастазирования с использованием рентгена легких, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, общего и биохимического анализов крови результата не дал, но наблюдались следовые реакции перенесенного сифилиса. На фоне стандартной нейрометаболической терапии произошел частичный регресс симптоматики в виде улучшения ходьбы. Проведенная МРТ шейного и грудного отделов СМ (27.04.12) позволила зафиксировать атрофические изменения СМ парасагиттальной локализации на уровне С7—Т4, сопровождающиеся незначительным расширением центрального канала. Сечение С.М. на этом уровне было уменьшено, накопления контрастного вещества не отмечалось. Для исключения демиелинизирующего заболевания ЦНС было рекомендовано проведение МРТ головного мозга в динамике.
В октябре 2012 г. (через 11 мес от начала заболевания) пациентка вновь отметила нарастание слабости в ногах и снижение зрения. При стандартной МРТ головного мозга 09.11.12 патологии выявлено не было. По данным МРТ грудного отдела позвоночника с контрастированием магневистом от 26.11.12 были обнаружены парасагиттальные очаговые изменения на уровне С7—Th4, некоторые по своим сигнальным характеристикам близкие к жидкостным, сечением до 0,5×0,4 см в очаге 0,3×0,3 см на уровне Th1—2, умеренно накапливающие контраст. Картина МРТ была расценена как миелит (рис. 1). В процессе обследования исключены ВИЧ, клещевые инфекции. Выявлены иммуноглобулины класса G к цитомегаловирусу, токсоплазме и к антигенам вируса Эпштейна—Барр; иммуноглобулины М к данным инфекциям были отрицательными. Общий анализ ЦСЖ оказался в норме (белок 0,38 г/л, цитоз 5 лимфоцитов, сахар 3,4 ммоль/л). ЦСЖ была взята и для исследования на олигоклональные антитела и анти-АП4АТ. Олигоклональные антитела в сыворотке и ЦСЖ оказались отрицательными, аутоантитела к аквапорину 4 выявлены в титре 1:160 (28.11.12). Установлен диагноз О.М. Девика. Дважды с интервалом в 3 мес были проведены инфузии митоксантрона в дозе 20 мг (суммарная доза — 40 мг) и 1000 мг метипреда, что привело к частичному регрессу силовых парезов, а также тазовых расстройств. Грубые зрительные нарушения остались без динамики. На повторных МРТ грудного отдела (30.04.13) на уровне С7—Тh3 на Т2 ВИ определялись 4—5 гиперинтесивных очагов овальной формы размером до 0,3×0,3×0,8 см, расположенных центрально и в левой половине, сигнал от окружающего вещества мозга был умеренно повышен. При внутривенном контрастном усилении часть очагов по периферии содержала мелкие участки усиления сигнала, отчетливо визуализировалось истончение СМ на данном уровне (атрофия) (рис. 2). С помощью оптической когерентной томографии выявлено достоверное истончение слоя нервных волокон сетчатки преимущественно в нижем квадранте справа и нижнем и верхнем квадрантах слева (до 87 мкм справа и до 68 мкм слева) (рис. 3).
При осмотре в динамике через год (апрель 2014 г.) пациентка адаптирована к своему состоянию, обслуживает себя, самостоятельно передвигается. Сохраняются выраженные зрительные нарушения (амавроз правого глаза, выраженное снижение зрения слева), рефлекторный тетрапарез до легкого в левой ноге, тазовые нарушения в виде учащенного мочеиспускания и никтурии. На МРТ грудного отдела СМ от 21.04.14 отрицательной динамики не отмечается (рис. 4): на уровне C7—Th3 позвонков в средних отделах и слева определяются не менее 4 очагов повышенного сигнала на Т2 ВИ и STIR ИП, пониженного сигнала на Т1 ВИ размером до 0,3×0,6×0,9 см. После внутривенного контрастного усиления гадолинием определяется слабое повышение интенсивности сигнала в виде кольца по периферии от очагов на уровне C7—Th1. Таким образом, была отмечена клиническая стабилизация состояния больной без значимого прогрессирования изменений на МРТ.
Резюмируя представленный клинический случай, следует отметить, что у пациентки наблюдается наиболее типичное для ОМ начало с двустороннего рекуррентного неврита зрительных нервов, подтвержденного оптической когерентной томографией сетчатки. Имеется также характерная для данного заболевания МРТ-картина распространенного в длину — более 3 смежных сегментов — миелита с масс-эффектом в остром периоде заболевания и атрофическими изменениями в межприступном периоде и отсутствие поражения головного мозга при МРТ-исследовании и клинически. Представлена специфическая серологическая картина: отсутствие синтеза олигоклональных антител и наличие диагностического титра анти-АП4АТ в ЦСЖ и сыворотке крови. Аутоиммунную природу процесса подтверждает эффективная терапия глюкокортикоидами и митоксантроном в периоды обострения заболевания.
Необходимо дальнейшее клиническое наблюдение пациентки с целью диагностики и своевременной терапии обострений, а также выявления вероятных проявлений диффузного заболевания соединительной ткани. Скорость накопления допустимой суммарной курсовой дозы митоксантрона у пациентки будет в дальнейшем зависеть от частоты рецидивов, и чем позднее она будет достигнута, тем благоприятнее будет прогноз заболевания.