Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное демиелинизирующее, нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с аутоиммунным механизмом развития. РС начинается преимущественно в возрасте от 16 до 50 лет. Болезнь, как правило, поражает лиц молодого и среднего возраста, которые сначала утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях иногда и способность к передвижению и самообслуживанию, что обусловливает большую социальную значимость РС [81]. По некоторым данным, через 10 лет от начала болезни у 50% больных имеются трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет — более чем у 50% отмечаются трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет возникают проблемы в самообслуживании. По данным ВОЗ, среди неврологических заболеваний РС является наиболее распространенной причиной стойкой нетрудоспособности у молодых людей, особенно у женщин [21].
Предполагают, что РС — это мультифакториальное заболевание, в инициировании и развитии которого важную роль играет вирусная инфекция, наследственная предрасположенность, реализуемая полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа и определенного типа метаболизма, а также не уточненные пока географические факторы. Значение экзогенного фактора риска развития РС определяется временем и силой воздействия, а также сочетанием с наследственной предрасположенностью [2, 3, 12]. Среди внешних факторов, связанных с повышенным риском РС, наибольшее внимание привлекают инфекционные агенты, в первую очередь вирусы, воздействие эмоционального стресса [14, 45, 62, 68, 82, 100, 101], а в последнее время — влияние курения [1, 16, 23, 49].
Изучение эмоционального стресса как этиологического фактора РС занимает особое место [14, 45, 62, 68, 82, 100, 101]. Существуют многочисленные данные о влиянии различных типов стрессоров (эмоциональное напряжение, обучение, психические заболевания) на иммунологическую реактивность и воспалительные процессы, что подтверждает существование возможных механизмов, связывающих стресс с увеличением риска возникновения некоторых заболеваний, включая аутоиммунные [53].
Долгое время иммунная система рассматривалась как ауторегуляторная. Однако автономия иммунной системы — понятие весьма условное. В настоящее время показано, что далеко не все иммунологические феномены можно получить , тем более полноценный иммунный ответ. Очевидно, что регуляция иммунного гомеостаза осуществляется на всех стадиях формирования иммунного ответа, начиная от распознавания антигена и заканчивая эффекторной реакцией организма. Формирование иммунной реакции в значительной степени определяется активностью ряда эндогенных для организма веществ, относящихся к иммунной (цитокины) и нервной системам (нейромедиаторы, в частности биогенные амины). Иммунная система и ЦНС имеют обширные связи [36]. С одной стороны, мозг воздействует на иммунную систему с помощью симпатических и парасимпатических нервов (вегетативная нервная система), подходящих к лимфатическим узлам, нейроэндокринные гормоны регулируют баланс цитокинов. С другой стороны, иммунная система модулирует активность мозга, включая сон и терморегуляцию. Будь-то лихорадка или эмоциональный стресс, влияние одной системы на другую направлено на распознавание опасности и генерации адаптивного ответа. Первые предположения о том, что эмоциональный стресс может вызывать развитие и обострение аутоиммунных заболеваний, были выдвинуты еще в 60-е годы прошлого века [39, 106]. В настоящее время уже получены обоснованные подтверждения того, что нейроиммунное взаимодействие моделируется психологическими факторами, которые влияют на иммунитет и развитие иммуноопосредованных заболеваний [120]. Также известно, что во всех этих случаях происходят значительные нейрохимические изменения в мозге, которые касаются прежде всего активности нейромедиаторных систем. Такое суждение позволило выявить существование центральных нейротрансмиттерных моноаминергических механизмов регуляции, воздействием на которые можно направленно модулировать иммунную реакцию. Как отмечал Г.Н. Крыжановский [9], регуляция иммунной, как и любой другой физиологической системы, представляется естественной и необходимой. И нервная, и иммунная системы обеспечивают ответную реакцию на внешние условия и в первую очередь адаптацию, гомеостаз и защитные реакции. Изменение иммунного состояния может отражать патологию регуляции иммунной системы — болезни регуляции [8—10].
Сформированное в начале 80-х годов научное междисциплинарное направление — психонейроиммунология раскрывает связь между мозгом и иммунологическим статусом: зависимость иммунных реакций от психического состояния, возможность в эксперименте влиять на иммунный ответ через нейромедиаторные системы мозга. Психонейроиммуномодуляция — это экстраиммунная регуляция иммунного ответа, пути ее реализации и интраиммунные механизмы, обеспечивающие эту регуляцию при различного рода психических процессах. Значимость проблемы психонейроиммуномодуляции определяется тем, что нормальное функционирование организма в значительной мере обусловлено интеграцией нервной, иммунной и эндокринной систем, составляющих «треугольник гомеостаза» [5]. В последнее десятилетие интерес к этой проблеме взаимосвязи нервной и иммунной систем резко возрос и в настоящее время получены убедительные доказательства важной роли нейромедиаторов и нейромедиаторных систем в контроле иммунного ответа. Так, были получены данные, свидетельствующие об изменении интенсивности иммунных реакций под действием нейротрансмиттеров — серотонина [6, 47], дофамина, адреналина, норадреналина, ацетилхолина [4, 6, 98] и опиоидных пептидов. Кроме того, показано наличие рецепторов практически ко всем нейромедиаторам на клетках лимфоидного и моноцитарного ряда [5, 6].
Психонейроиммуномодуляция — одно из наиболее активно развивающихся направлений в изучении патогенеза заболеваний нервной системы [5, 36, 58, 92, 113]. Многочисленные данные о влиянии психических воздействий и эмоциональных факторов (стресс, депрессия и др.) на течение различных заболеваний нервной системы определяют необходимость дальнейшего изучения механизмов такого влияния.
Патогенез РС в наиболее полной мере демонстрирует степень реципрокного взаимодействия иммунной и нервной систем. На роль эмоционального стресса в развитии РС указывал еще Шарко. Однако при РС такой стресс может являться не только триггером, но и фактором, оказывающим влияние на патогенез и течение заболевания. Большую роль в этом влиянии может играть усиление выработки провоспалительных цитокинов [108], с которым связывают развитие обострений РС [14, 15, 24, 43, 45, 58, 65, 68, 69, 72, 83, 91].
Связь иммунобиохимических и нейропсихологических показателей при РС может быть обусловлена наличием общих рецепторов иммунной системы и ЦНС, влиянием иммунокомпетентных клеток на скорость передачи нервного импульса и работу синапсов, действием биогенных аминов и нейротрофических факторов. Полагают, что в основе большинства симптомов РС может лежать изменение активности ключевых нейротрансмиттеров. Так, развитие когнитивного дефицита при РС может быть напрямую связано с патогенетическими механизмами повреждения нервной ткани, т. е. иммунологическими механизмами [11]. Показана связь между продукцией провоспалительных цитокинов и формированием когнитивного дефицита у больных Р.С. Отмечена также связь между выраженностью когнитивных нарушений и активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси при РС [50, 51]. Есть сообщения [52] о снижении скорости обработки информации и ухудшении кратковременной памяти, связанных с увеличением процента интерферон (ИНФ)-γ-позитивных CD4+ и CD8+ Т-клеток у больных РС.
Установлена ассоциация между иммунобиохимическими изменениями и характером психических нарушений при Р.С. Так, согласно данным литературы [57], депрессия при РС в значительной степени опосредована процессами, лежащими в основе иммунопатогенеза этого заболевания (повышение провоспалительных цитокинов — интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и снижение уровня нейротрофических факторов, которые наблюдаются при РС, могут приводить к депрессии).
Существуют несколько гипотез возникновения депрессии при Р.С. Среди них наибольшее внимание привлекают две взаимодополняющие гипотезы: гипотеза биогенных аминов и цитокиновая. Гипотеза биогенных аминов является одной из наиболее ранних и долгое время рассматривалась как основная гипотеза возникновения депрессии при Р.С. Цитокиновая гипотеза развития депрессии возникла относительно недавно и базируется на следующих наблюдениях: лечение больных цитокинами может вызывать симптомы депрессии; активация иммунной системы наблюдается у большинства пациентов с депрессией; депрессия чаще наблюдается у пациентов с заболеваниями, которые связаны с иммунной дисфункцией; введение провоспалительных цитокинов, например ИЛ-1, животным индуцирует болезненное поведение, которое имитирует депрессию и купируется длительным приемом антидепрессантов; некоторые цитокины активируют гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось, которая обычно активирована у больных депрессией; некоторые цитокины активируют норадренергическую систему мозга, что также наблюдается при депрессии; некоторые цитокины активируют серотонинергическую систему, которая вовлечена в депрессивные расстройства; в некоторых исследованиях описывается увеличение содержания провоспалительных цитокинов у пациентов с депрессией.
Достаточно оснований полагать, что депрессия вызывает изменения во многих звеньях иммунной системы [48]. Эти изменения могут способствовать развитию или обострению Р.С. Если подобные процессы при РС могут играть причинную роль, то коррекция депрессивных расстройств у больных и пациентов из группы риска (возможно, по эпидемиологическим показателям) может улучшить исход заболевания или предотвратить его развитие [92]. В то же время в свете данных о том, что иммунные процессы взаимодействуют с патофизиологическими путями, участвующими в развитии депрессии, новые направления лечения депрессии могут выявить значимые составляющие иммунного ответа [22]. Эти данные обеспечивают убедительное доказательство того, что психонейроиммунология может играть важную роль в изучении патогенеза и лечении депрессии при Р.С. Кроме того, это направление может быть использовано для изучения влияния периферической и центральной продукции цитокинов на проявление симптомов психических расстройств [44].
Влияние различных психических и эмоциональных факторов на течение РС не вызывает сомнений. Более того, экспериментальным путем показано влияние стресса и на эффективность проводимой терапии [105]. Подтверждением участия такого стресса в патогенезе РС является и клиническая эффективность применения «стресс-управляемой» терапии: лечение антидепрессантами, модификация образа жизни, выработка и использование копинг-стратегий [7, 13, 63, 64, 71, 86, 107].
В то же время механизмы рассматриваемой связи не вполне ясны. Полагают, что ключевая роль в этой зависимости принадлежит взаиморегуляции психической, нервной и иммунной систем через опосредованные нейроэндокринные механизмы, вегетативную нервную систему, центральные органы иммунорегуляции [31, 85, 92, 101, 102]. Наибольшее внимание привлекают прямые медиаторы этого взаимодействия, такие как цитокины и нейромедиаторы [61], о которых уже говорилось выше. Среди медиаторов психонейроиммунной системы наиболее активно изучаются катехоламины [55, 56, 59]. Известно, что катехоламины, включая норэпинефрин, эпинефрин и дофамин, секретируются нервными и эндокринными клетками. Они модулируют висцеральную активность, сердечно-сосудистую, дыхательную и пищеварительную функции. Исследования последних 30 лет показывают, что катехоламины могут также регулировать иммунную функцию [40]. Иммуномодулирующая функция катехоламинов обычно рассматривается в аспекте регуляции нервной и эндокринной систем [87]. Однако последние исследования показали, что иммунные клетки также могут синтезировать катехоламины [88]. Это означает, что синтезированные иммунными клетками катехоламины могут регулировать многие функции, включая клеточную пролиферацию, дифференцирование, апоптоз и продукцию цитокинов [74]. Эта роль, по-видимому, опосредуется аутокринными/паракринными путями через релевантные рецепторы на иммунных клетках [27, 28]. Внутриклеточные оксидантные механизмы могут быть также вовлечены в иммунорегуляцию эндогенных катехоламинов в иммунных клетках [93, 94]. Кроме того, метаболические нарушения обмена катехоламинов в клетках иммунной системы, возможно, могут индуцировать некоторые аутоиммунные заболевания, такие как РС [55].
Среди основных доказательств участия нейромедиаторов в иммунопатогенезе РС могут быть выделены следующие: нарушение продукции катехоламинов в мононуклеарных клетках периферической крови больных РС [29, 95]; способность иммунокомпетентных клеток синтезировать катехоламины [55]; влияние β-ИНФ и γ-ИНФ на эндогенные катехоламины в мононуклеарных клетках периферической крови: в культуре мононуклеарных клеток β-ИНФ повышает продукцию катехоламинов и индуцирует их высвобождение, тогда как γ-ИНФ понижает и продукцию катехоламинов, и экспрессию м-РНК фермента тирозингидроксилазы, необходимой для их синтеза [30, 96]; эндогенный нейротрансмиттер норадреналин проявляет противовоспалительные и нейропротективные эффекты и [110], оказывает противовоспалительное влияние на глиальные клетки, причем уровень норадреналина в ЦНС изменяется у пациентов с РС и у грызунов с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом (ЭАЭ) — животной моделью РС, а снижение уровня норадреналина в ЦНС соответствует усилению воспаления и повреждения нейронов у крыс с ЭАЭ; влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, норадреналина, ингибиторов МАО на выраженность течения ЭАЭ [19, 75, 89, 109, 111, 116].
Из нейромедиаторов, предположительно участвующих в иммуномодуляции при РС, наиболее хорошо изучен дофамин, который является одним из главных нейротрансмиттеров в головном мозге. В ЦНС он регулирует эмоции, мотивации, чувство удовольствия [97]. Дофамин участвует в осуществлении двигательных функций, когнитивных и эмоциональных процессов, нейроэндокринной секреции и функционировании клеток сетчатки [32]. В нескольких исследованиях было показано, что дофамин не только опосредует взаимодействие в нервной системе, но также может участвовать в модуляции иммунитета через рецепторы, которые экспрессируются на иммунных клетках [78]. Об этом свидетельствуют данные о влиянии дофамина на различные функции иммунных эффекторных клеток, в частности Т-лимфоцитов [25, 26, 38, 61]. Т-лимфоциты в свою очередь не только способны экспрессировать рецепторы к дофамину, но и могут синтезировать, транспортировать и захватывать дофамин [20].
Рецепторы к дофамину подразделяются на две категории: D1-класс и D2-класс. Первый из них включает D1—D5-подтипы, которые при активации повышают содержание внутриклеточной циклической AMФ (аденозинмонофосфат); D2-класс состоит из D2-, D3- и D4-подтипов, которые ингбируют цАМФ. Большинство мононуклеарных клеток крови экспрессируют D3- и D5-рецепторы. Изменение экспрессии рецепторов к дофамину и их проводящих путей может быть ассоциировано с нарушением иммунной функции при таких заболеваниях, как шизофрения [54], болезнь Паркинсона [76], болезнь Альцгеймера [18], синдром дефицита внимания [35], мигрень [17], РС [42]. Среди субпопуляций лейкоцитов рецепторы к дофамину в меньшей степени экспрессируют Т-лимфоциты и моноциты, нейтрофилы и эозинофилы имеют несколько бо́льшую экспрессию, а наиболее высокий и стойкий уровень экспрессии наблюдается на В-клетках и NK-клетках [67]. Кроме того, D1-рецепторы присутствуют и на дендритных клетках [84]. Дендритные клетки могут синтезировать и накапливать дофамин в секреторных везикулах [77]. Депонирование дофамина дендритными клетками усиливается под воздействием антагониста D2-подобных рецепторов. В эксперименте антагонист D2-подобных рецепторов индуцировал достоверно опосредованную дендритными клетками дифференцировку наивных Т-клеток. Дендритные клетки могут считаться новым источником дофамина, который функционирует как Th2-поляризующий фактор [80]. Т-лимфоциты человека экспрессируют все подтипы рецепторов к дофамину [5, 6]. Было обнаружено, что D3-рецепторы являются доминирующим подтипом дофаминовых рецепторов во вторичной лимфоидной ткани и избирательно экспрессируются наивными CD8+ Т-клетками у человека и у мышей.
Согласно экспериментальным данным, у мышей дофамин нейтрализует функции Т-клеток, через D5-рецептор, но усиливает Т-клеточную пролиферацию и адгезию, воздействуя через D3-рецептор [112]. В мононуклеарных клетках периферической крови больных РС, не получающих иммуномодулирующую терапию, было обнаружено уменьшение экспрессии D5-рецепторов по сравнению со здоровыми. Лимфоциты пациентов, в течение 12 мес получавших β-ИНФ, усиленно продуцировали катехоламины и становились менее чувствительными к подавляющему воздействию γ-ИНФ. Экспрессия D5-рецепторов увеличивалась уже после 1-го месяца терапии и в дальнейшем продолжала нарастать. Экспрессия D3-рецепторов не имела достоверных изменений за весь период наблюдений [117]. Нарушение в дофаминергической системе лимфоцитов, вероятно, может снижать порог Т-клеточной активации и поддерживать патогенетический каскад при РС [42]. агонист D1-подобных рецепторов (D1, D5) уменьшал продукцию γ-ИНФ Т-клетками, а агонист D2-подобных рецепторов (D2, D3, D4) ослаблял пролиферацию лимфоцитов и понижал концентрацию γ-ИНФ. Сообщается, что агонисты D2-рецепторов улучшают течение ЭАЭ [33]. Обнаружено влияние дофамина и на Th17-клетки при РС [41]. Недавно было показано, что блокада рецепторов D1R-семейства с помощью специфического антагониста (SCH23390) подавляет и выработку Th17-цитокинов, тогда как блокада D2R-рецепторов усиливает ее. Введение мышам дендритных клеток, на которых заблокированы рецепторы D1R-семейства, оказывает положительное влияние на течение различных модельных аутоиммунных заболеваний, в том числе ЭАЭ [78, 79]. Аналогичное действие происходит и при непосредственном введении D1R-антагонистов. Дофамин может оказывать иммуномодулирующее действие как непосредственно в ЦНС, так и во вторичных лимфоидных органах, поскольку их иннервация является дофаминергической. Согласно данным литературы [11, 34], в организме человека дофамин снижает продукцию ФНО-α и усиливает продукцию ИЛ-10, тогда как повышение концентрации ИЛ-10, являющегося противовоспалительным цитокином, ассоциировано с уменьшением симптомов депрессии и хронической усталости. При Р.С. дофамин может участвовать в механизмах развития двигательных и нейропсихологических нарушений, которые могут быть напрямую связаны с иммунорегуляцией. Выявлены корреляции между клиническими характеристиками РС (наличием и тяжестью депрессии и когнитивных нарушений), иммунологическими показателями (характеристики цитокинового статуса и экспрессии активационных молекул) и концентрацией дофамина и его метаболитов у пациентов с РС [11]. Было установлено, что концентрация ИЛ-10 значительно снижена у больных депрессией. Содержание дофамина в плазме пациентов с депрессией оказалось также в 2 раза ниже, чем у больных без депрессии. По данным многоцветной проточной цитометрии, в группе пациентов, имеющих симптомы депрессии, уровень экспрессии активационных (костимулирующие) молекул CD86 на моноцитах и В-клетках и уровень экспрессии D3-рецепторов к дофамину на моноцитах и В-клетках оказались достоверно ниже, но выше экспрессия D5-рецепторов на В-клетках [11]. Также было выявлено достоверное снижение экспрессии D3- и D5-рецепторов к дофамину у пациентов, имеющих когнитивные нарушения, что предполагает участие дофамина не только в патогенезе депрессии, но и в развитии когнитивной дисфункции при РС [11].
Таким образом, дофамин модулирует функции Т-лимфоцитов, снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-12р40) Т-клетками, усиливает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в эксперименте у грызунов и в организме человека [66], участвует напрямую или опосредованно (через цитокины) в развитии когнитивного дефицита и депрессии при РС.
Что касается норадреналина, т. е. данные об изменении его уровня у больных РС и у грызунов с ЭАЭ [114, 115]. Снижение концентрации норадреналина в ЦНС соответствует усилению воспаления и повреждению нервной ткани при ЭАЭ, в то время как увеличение уровня норадреналина в ЦНС с использованием селективного ингибитора обратного захвата норадреналина предотвращает прогрессирование симптомов ЭАЭ у мышей [19, 75]. Лечение приводило к уменьшению активации астроцитов, но не изменяло продукцию цитокинов Т-клетками. Полученные в исследовании данные позволили предположить, что избирательное повышение уровня норадреналина в ЦНС может приводить к улучшению течения РС и ЭАЭ, уменьшая воспаление в мозге и не оказывая влияния на периферический иммунный ответ [89, 104].
Не менее важным медиатором нейроиммунного взаимодействия при РС является и серотонин. Сообщается о противовоспалительных свойствах серотонина, что подтверждается смягчением течения ЭАЭ у мышей при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [103, 109, 111, 116]. Полагают, что снижение уровня серотонина может являться фактором предрасположенности к развитию РС [46]. Уровень серотонина в ЦНС отчасти регулируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-1β, ФНО-α), которые усиливают обратный захват серотонина и в свою очередь играют значительную роль в иммунопатогенезе РС [119]. Внутривенное введение провоспалительного цитокина ИЛ-6 мышам в эксперименте вызывало понижение активности серотонина и дофамина в гиппокампе и префронтальной коре, вызывая клинические симптомы депрессии [118]. Учитывая физиологическое сходство депрессии и ЭАЭ, проявляющееся в том числе нарушением продукции серотонина [90], полагают, что ингибиторы обратного захвата серотонина могут использоваться в качестве дополнительной терапии РС [109]. Установлено, что многие антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышают уровень ИЛ-10, обладающего противовоспалительным эффектом [60]. Эти данные подтверждаются и клиническим эффектом этого нейротрансмиттера при Р.С. Так, в исследовании C. Mitsonis и соавт. [70] было установлено, что использование препаратов группы СИОЗС может являться эффективным методом профилактики связанных со стрессом рецидивов у женщин с РС. В другом исследовании было показано снижение активности заболевания по данным магнитно-резонансной томографии на фоне применения флуоксетина, являющегося препаратом группы СИОЗС [73]. Высказывалось мнение и о влиянии серотонина на нейродегенеративные процессы при РС [99].
Развитие исследований в области психонейроиммунологии на протяжении последних трех десятилетий подтвердило существование двусторонней связи между нервной и иммунной системами. Результаты возросшего числа исследований показывают, что влияние негативных психологических факторов ассоциировано с возникновением и обострением аутоиммунных заболеваний. Развитие целого ряда нарушений при РС, в частности таких, как когнитивный дефицит, аффективные нарушения, хроническая усталость, в значительной степени обусловлено дисбалансом между иммунологическими (цитокины, активационные молекулы) и биохимическими (биогенные амины) процессами [11, 51]. Психонейроиммунологические исследования последних лет показали высокую степень сложности нейроиммунных коммуникаций при РС, значение биогенных аминов как медиаторов этого взаимодействия и необходимость дальнейшего его изучения, особенно в аспекте иммунопатогенеза РС.