До настоящего времени имеется относительно мало сведений о распространенности отдельных видов психической патологии при эпилепсии. Это связано с тем, что в качестве источников получения эпидемиологических данных остаются в основном результаты исследования специализированных центров. Поэтому существует некоторая недооценка частоты психической патологии при эпилепсии и необходимости ее ранней диагностики.
В сравнительно недавно опубликованной обзорной работе C. Harden [1] указывается, что в эпидемиологических исследованиях депрессия встречается у 9—22% больных эпилепсией. В то же время при изучении распространенности депрессий в клинической выборке (стационар) больных эпилепсией [1—3] она уже составляет 27—58%, т. е. диагностируется почти у каждого третьего больного эпилепсией. F. Gilliam и соавт. [4] указывают, что имеется прямая связь между частотой эпилептических приступов и распространенностью депрессий. Так, при частых приступах депрессивные расстройства диагностируются в 22—55% случаев эпилепсии, в случаях же эффективной терапии и практическом отсутствии приступов частота депрессии составляет не более 3—9%.
Есть также данные [2] о том, что 50% больных эпилепсией испытывают депрессию различной степени тяжести, у 19% возникают суицидальные мысли, и только 17% больных применяют терапию антидепрессантами. Известно также, что женщины в целом более подвержены депрессии, чем мужчины, и эпилепсия в этом отношении не составляет исключения [5].
Психические расстройства могут оказывать выраженное неблагоприятное действие на состояние больного эпилепсией, что определяет важность их ранней диагностики и лечения [6].
Депрессия может наблюдаться как в связи с определенными фазами приступов, так и вследствие побочных эффектов при терапии противоэпилептическими препаратами (ПЭП), а также под влиянием гормональных сдвигов. У женщин речь идет в первую очередь о гормонах яичников, которые играют важную роль в патогенезе эпилепсии и аффективной патологии [7, 8]. Это выявляется, в частности, во время менструального цикла, когда у женщин могут меняться порог судорожной готовности и настроение [9—13]. Существует корреляция между синдромом предменструального напряжения и интериктальным дисфорическим расстройством у больных эпилепсией женщин. Терапия комбинацией ПЭП с антидепрессантами оказывается эффективной как для устранения предменструального напряжения, так и интериктального дисфорического расстройства [14, 15].
Важным для рассматриваемой проблемы является тот факт, что не только депрессия может возникать у больных эпилепсией, что является общепризнанным, но и наоборот, эпилепсия может появляться спустя длительное время после возникновения депрессии в форме большого депрессивного эпизода [16, 17]. Было установлено [16], что депрессии, предшествующие эпилепсии, встречались у больных эпилепсией в 6 раз чаще, чем у лиц соответствующей контрольной группы. Было также показано [17], что у больных эпилепсией депрессия в анамнезе встречается в 3,7 раза чаще, чем в контрольной популяции. Иными словами, наличие депрессии в анамнезе следует рассматривать как фактор риска для последующего возникновения эпилепсии.
Что касается тревожных расстройств, то следует заметить, что они вообще относятся к наиболее частым психическим нарушениям как среди мужчин, так и женщин, при этом женщины ими страдают в 2—3 раза чаще мужчин [18]. Обычно тревожные расстройства являются хроническими. Их первые симптомы начинают проявляться в возрасте после 20 лет, и часто тревога сопровождает депрессию. В этих случаях принято говорить о коморбидных тревожно-депрессивных состояниях. При этом среди амбулаторного контингента больных от 45 до 57% лиц отвечают одновременно диагностическим критериям как тревожного, так и депрессивного расстройства [19, 20].
При эпилепсии около 15—25% больных периодически испытывают тревогу, которая наряду со стрессом часто провоцирует развитие эпилептического приступа [21].
В стационарном контингенте больных эпилепсией сопутствующий диагноз тревожного расстройства встречается у 30% больных [22].
Симптомы тревожных расстройств также могут проявляться во время приступов. Их необходимо отличать от таковых в межприступном периоде. При этом необходимо иметь в виду, что тревожные состояния также могут быть обусловлены эндокринной патологией (гипертиреоз, гипотиреоз, гипогликемия и др.) Причиной появления симптомов тревоги может являться прием лекарственных средств.
Широкий спектр тревожных расстройств, как известно, включает в себя генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, связанное или не связанное с агорафобией, посттравматическое стрессовое расстройство, социальную и другие фобии, а также обсессивно-компульсивное расстройство.
Паническое расстройство как вариант тревожного расстройства встречается у 1% населения и характеризуется повторяющимися приступами паники, которые состоят из коротких периодов (около 30 мин) сильной тревожности или страха и сопровождаются учащенным сердцебиением и ощущением недостатка кислорода. Приступы паники часто не имеют никакого реального основания, хотя встречаются случаи, когда паника наступает в результате определенных внешних условий. Нередко эпилептические приступы сопровождаются симптомами, похожими на приступы паники. Отличить приступы паники, возникающие в период между эпилептическими приступами, от самих приступов помогают другие признаки [22, 23].
Разнообразные фобии являются одним из наиболее частых психических расстройств. Ими страдает 5—10% населения [6]. У некоторых больных эпилепсией возникает беспокойство и страх по поводу того, что может случиться приступ в общественном месте; подобные приступы часто приводят к развитию социальной фобии или агорафобии. Такие патологические состояния тревоги могут также стать причиной приступов. Таким образом, формируется система порочного круга, что укореняет в сознании больного боязнь новых приступов.
Навязчивые идеи встречаются у 2—3% лиц из населения. Тягостный характер навязчивостей и попытки им сопротивляться приводят к повышенной тревожности, что также может провоцировать эпилептические приступы [22, 23]. Сами же приступы могут состоять из «постоянных мыслей о чем-либо» неприятного и нежелательного содержания. Повторяемость делает их похожими на навязчивые идеи. Обычно отличить подобную форму эпилептического приступа от навязчивостей помогают типичные составляющие эпилептического приступа.
Кроме того, в течение всего приступа пациент может испытывать разнообразные когнитивные и аффективные переживания, особенно в фазе ауры. Они состоят из воспоминаний больных, сочетающихся с другими феноменами, такими как галлюцинации и иллюзии. В целом психические нарушения, наблюдающиеся в период приступа, коротки и носят стереотипный характер (одни и те же симптомы повторяются во время каждого приступа).
Таким образом, тревожные и депрессивные феномены относятся к наиболее частым расстройствам при эпилепсии. У части больных развивается страх, обусловленный пониманием приближения приступа. В таких случаях нельзя исключить влияния разряда электрической активности головного мозга во время приступа, особенно при височной локализации очага, в частности в области миндалины [24]. Вместе с тем психические расстройства перед приступом и после него не всегда являются прямым следствием эпилептической активности головного мозга.
Согласно общей статистике, у женщин в два раза чаще, чем у мужчин, встречается депрессия и паническое расстройство, а у мужчин чаще бывает обсессивно-компульсивное расстройство [3]. До сих пор не ясно, как влияет половая принадлежность на психические заболевания у больных эпилепсией. Частота психических расстройств при эпилепсии у мужчин и женщин не достигает статистически значимых различий, хотя в некоторых исследованиях указывается, что у больных эпилепсией мужчин чаще встречаются депрессивные расстройства, а также завершенные суицидальные попытки и проблемы, связанные с поведением [25].
Касаясь нейробиологических основ расстройств настроения, следует отметить ряд исследований. Так, в работе Y. Sheline и соавт. [26] указывается, что депрессия у больных эпилепсией более часто была связана с приступами височного и лобного происхождения, которые составляют при данной локализации от 19 до 65%. Авторами была отмечена положительная корреляция депрессивных расстройств с уменьшением объема гиппокампа с двух сторон и корреляция между продолжительностью депрессии и снижением объема гиппокампа. В связи с этим было высказано предположение, что у больных с длительной хронической болезнью возможно развитие гиппокампальной атрофии. Ее возникновение связывают с развитием при депрессии чрезмерной активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и связанной с этим гиперкортизолемией. Некоторые исследователи [27] считают, что эту ситуацию можно частично или полностью изменить с помощью применения антидепрессантов. Другие авторы [28] на основании ряда собственных исследований подчеркивают, что своевременная терапия антидепрессантами может защитить пациентов с депрессией от развития гиппокампальной атрофии и тем самым предотвратить связанное с этим утяжеление характера приступов и их резистентность к терапии.
На наличие общих нейробиологических механизмов эпилепсии и депрессии указывают ряд авторов [22, 29]. При этом подчеркивается, что развивающиеся при эпилепсии атрофические процессы и изменения серотониновых рецепторов в височных и лобных отделах головного мозга могут приводить к снижению серотонинергической нейротрансмиссии. Кроме того, возможно снижение норадренергической активности. Данные изменения нейротрансмиссии в свою очередь облегчают процесс киндлинга в области эпилептического очага, повышая вероятность приступа при наличии других предрасполагающих факторов.
Еще одной формой психической патологии, коморбидной эпилепсии, являются конверсионные расстройства, и в частности психогенные неэпилептические приступы (ПНЭП). R. Lesser [30] такие пароксизмальные расстройства определяет как «случаи искаженных движений, чувств или ощущений, похожих на эпилептические приступы, но обусловленные психологическим процессом и не связанные с анормальной электрической активностью мозга».
ПНЭП и истинные эпилептические приступы могут сочетаться [31]. Это имеет место у 10% больных, что обусловливает высокую частоту ошибочного диагноза эпилепсии (в 20—30% случаев). Поэтому вовремя не распознанная коморбидность может привести к задержке верного диагноза и неправильному лечению.
О близких патогенетических механизмах указанных нарушений свидетельствует высокая сопряженность пароксизмальных состояний с депрессивно-тревожными расстройствами. Так, высокая коморбидность ПНЭП с депрессивными расстройствами подтверждена целым рядом исследователей [32—42]. Распространенность депрессии при ПНЭП составляет от 20 до 57% [43—46]. Некоторые авторы [11] сообщают и о более высоких цифрах — 85%. Есть мнение [47], что наличие депрессивных расстройств указывает на неблагоприятный исход основного заболевания. A. Kanner и соавт. [48] приводят данные о более сложных соотношениях между ПНЭП и депрессией. По их сведениям, наличие единственного эпизода депрессии на момент постановки диагноза положительно коррелировало с более благоприятным прогнозом, в то время как повторяющиеся депрессивные эпизоды свидетельствовали о тенденции к персистированию ПНЭП.
Больным со смешанными приступами, как правило, поздно устанавливается диагноз, особенно диагноз ПНЭП. Среднее время отсроченности диагноза, по данным ряда исследований [49], составляет до 7 лет.
Известно, что импульсивные расстройства, тревога и депрессия характеризуются дезрегуляцией серотонинергической системы, что и определяет высокую эффективность терапии с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [50]. A. Kanner и соавт. [48], касаясь факторов риска для ПНЭП, свидетельствуют о достоверно более высокой частоте сопутствующих приступам состояний — депрессии, тревожных и личностных расстройств, посттравматического стрессового расстройства, болезней зависимости и обоснованно полагают, что лечение наиболее часто встречающихся коморбидных с ПНЭП психических расстройств должно уменьшать частоту психогенных приступов. Кроме того, ими отмечено, что у пациентов с ПНЭП серотониновая система может ответить на применение препаратов группы СИОЗС непосредственно и независимо от наличия тревоги и депрессии. Этому соответствует один из терапевтических подходов [51], согласно которому независимо от того, направлена ли терапия на коморбидную депрессию у пациентов с психогенными неэпилептическими приступами или собственно на конверсионные состояния, антидепрессанты и анксиолитики могут снизить частоту психогенных приступов.
Особую терапевтическую сложность представляют собой сочетанные эпилептические и неэпилептические приступы. Здесь следует учитывать, что при передозировке ПЭП может увеличиваться частота ПНЭП, а при снижении доз и недостаточной концентрации препаратов возрастает риск учащения истинных эпилептических приступов. Кроме того, противоэпилептические препараты играют важную роль в изменении настроения. Эти изменения также часто связаны с передозировкой ПЭП. В этом случае уменьшение общей дозы препарата может снять или облегчить симптомы, хотя в некоторых случаях необходима замена одного препарата другим. Применение более чем одного ПЭП (политерапия) повышает риск появления аффективных расстройств. Вместе с тем политерапия иногда необходима для контроля за приступами.
Расстройства настроения, связанные с приемом ПЭП, могут включать депрессивные состояния, которые очень напоминают симптомы эндогенной депрессии. В ряде случаев встречаются необъяснимая раздражительность, беспричинная смена настроения от плаксивости до радости. У некоторых пациентов расстройства настроения возникают сразу после начала приема нового для него ПЭП, а у некоторых эти расстройства развиваются постепенно. В обоих случаях депрессивные расстройства могут быть объяснены и личными обстоятельствами или неконтролируемыми приступами. Все это лишний раз подчеркивает, как важно, с психиатрической точки зрения, давать правильную оценку развитию симптомов депрессии. Другой эффект ПЭП, такой как седативный, может также отрицательно влиять на мыслительную активность, вызывая когнитивные и поведенческие расстройства.
ПЭП, воздействуя на гормональную деятельность головного мозга, могут также вызвать расстройства настроения. Некоторые ПЭП, в частности барбитураты, больше влияют на настроение и когнитивные функции, чем другие препараты. Барбитураты и фенитоин чаще вызывают аффективные нарушения в виде депрессивных состояний. Это позволяет некоторым авторам говорить об их депрессогенных свойствах [52—55]. Этому соответствуют данные ряда работ [56—58], в которых было установлено, что в популяции больных эпилепсией значительно выше риск суицидов у принимающих барбитураты лиц.
По сравнению с барбитуратами карбамазепины и вальпроаты в целом легче переносятся, не вызывая подобных расстройств. Важно, что риск суицидального поведения при терапии вальпроатами и карбамазепином также снижается [58]. Такие новые ПЭП, как габапентин и ламотриджин, не оказывают негативного влияния на настроение [59]. Фелбамат вызывает у некоторых больных крайнее оживление, тревожность или даже манию, тогда как вигабатрин может вызывать развитие депрессии и шизоформных психозов [55, 60, 61].
Бензодиазепины оказываются эффективными при краткосрочном применении с целью купирования повторяющихся приступов. Отмечено, что длительное применение бензодиазепинов ведет к развитию физиологической зависимости, и в случае прекращения их приема может возникнуть выраженная тревожная симптоматика. Приводятся случаи неадекватного поведения и агрессии при приеме бензодиазепинов, при этом риск развития указанных расстройств увеличивается при наличии повреждения головного мозга и нарушений его функционирования [6].
Препараты вальпроевой кислоты успешно применяются для лечения всех форм эпилепсии и всех форм приступов у взрослых и детей. Как отмечает В.А. Карлов [62], они способны давать терапевтический эффект при любых типах эпилептических приступов и в то же время имеют свою основную мишень — абсансы и первично-генерализованные приступы, при которых их эффективность достигает 90%.
В последние годы найдена [62] еще одна мишень действия вальпроатов — эпилептические энцефалопатии, включающие наиболее тяжелые «катастрофические» формы детских эпилепсий, а также стимулзависимые эпилепсии.
В психиатрии широко используется нормотимический эффект вальпроатов. Основным свойством препарата является его способность стабилизировать настроение у психически больных, прежде всего у больных с аффективными расстройствами (биполярное аффективное расстройство, рекуррентная депрессия, циклотимия, дистимия и др.), а также предотвращать или укорачивать рецидивы (фазы) аффективных расстройств, тормозить прогрессирование болезни и развитие быстрого цикла смены фаз. Препарат также обладает способностью смягчать раздражительность, неуживчивость, вспыльчивость, импульсивность, дисфорические реакции у больных с психическими заболеваниями и эпилепсией.
Среди других ценных дополнительных психотропных свойств, кроме нормотимических, у вальпроатов отмечена [63] выраженная противотревожная и антипаническая активность, которая позволяет применять их в комплексной терапии при тревожных расстройствах.
В экспериментах на животных [64, 65] под влиянием вальпроатов установлено повышение экстрацеллюлярной концентрации серотонина в области гиппокампа и стриатума. Иначе говоря, вальпроаты в данном контексте оказывают действие, подобное серотонинергическим антидепрессантам. Очевидно, что данный компонент механизма действия и объясняет антисуицидальный и антидепрессивный эффект вальпроатов [66].
Заметим, что для эпилептологии важным было создание лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Но в связи с рассматриваемым вопросом не меньшее значение имеют препараты с более быстрым началом действия, применение которых обусловлено задачей достижения более быстрого клинического эффекта купирования приступов, предотвращения их повторения или превенции новых форм приступов. В этом отношении внимание привлекает конвулекс.
Особенностью лекарственной формы препарата конвулекс, выпускаемого в мягких желатиновых капсулах (150 мг, 300 мг и 500 мг, в упаковках по 100 капсул), покрытых кишечнорастворимой оболочкой для приема внутрь, является эффект немедленного высвобождения действующего вещества в кишечнике. Активным веществом является вальпроевая кислота, которая оказывает быстрый противосудорожный эффект. При растворении оболочки капсулы максимальная концентрация действующего вещества достигается через 1—3 ч (по сравнению с тем, что у таблеток конвулекс пролонгированного действия — только через 4 ч). Это дает возможность более быстрого достижения желаемого эффекта, хотя здесь следует учитывать и тот факт, что препарат выводится также быстрее, и это требует увеличения кратности приема его в течение суток. Кишечнорастворимая пленка на капсуле обеспечивает высвобождение и точное дозирование активного вещества в кишечнике. Важно отметить, что мягкая оболочка капсул легко изменяет форму (модифицируется) при продвижении по проблемным участкам желудочно-кишечного тракта (стриктуры, сужения, дивертикулы кишечника, полипоз толстой кишки, спаечный процесс с вовлечением участков тонкой и толстой кишки и др.). При этом целостность самой оболочки не нарушается. Биодоступность капсул при приеме внутрь практически полностью соответствует биодоступности при внутривенном введении.
В заключение следует сказать, что применение вальпроата в качестве антиконвульсанта для лечения эпилепсии, с одной стороны, и одновременное использование его как нормотимика для лечения сопутствующих аффективных расстройств, с другой стороны, выглядит достаточно рациональным в связи с его влиянием сразу на две мишени. Особая форма конвулекса в виде кишечнорастворимых капсул бережно защищает пищеварительный тракт, а быстрый его терапевтический эффект за счет немедленного высвобождения позволяет использовать препарат в качестве средства купирования как пароксизмальных эпилептических состояний, так и широкого диапазона аффективных расстройств.