Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) - хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, в основе которой лежит много­очаговое или диффузное поражение головного мозга, вызванное в большинстве случаев патологией длинных малых мозговых артерий (церебральная микроангиопатия), которые кровоснабжают глубинные отделы мозга [1-4]. Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия (АГ), вызывающая артериосклероз (липогиалиноз, фибронекроз) малых длинных артерий и артериол (гипертоническая артериопатия). У больных, не страдающих АГ, поражение малых церебральных артерий может быть связано с амилоидной ангиопатией, воспалительными или наследственными ангиопатиями или другими причинами [5]. Вследствие эндотелиальной дисфункции страдает функционирование нейровас­кулярных единиц, в связи с чем нарушается функция гематоэнцефалического барьера и утрачивается способность к перераспределению кровотока в пользу активно работающих отделов мозга, что приводит к их функциональной недостаточности. Последующее развитие липогиалиноза сосудов приводит к их стенозированию и окклюзии, что в свою очередь ведет к диффузному поражению белого вещества, множественным лакунарным инфарктам в глубинных отделах мозга, микроинфарктам и микрокровоизлияниям, а также вторичной церебральной атрофии [2, 3, 6, 7].

В результате мультифокального поражения мозга с преимущественным вовлечением его глубинных отделов развивается комплекс неврологических, когнитивных и эмоционально-личностных расстройств [6-10]. Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭ, во многом определяющим тяжесть состояния больных. Они вызываются преимущественно разрушением фронтостриарных кругов и могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭ и, возможно, наилучшим маркером для оценки динамики заболевания. Коррекция когнитивных нарушений имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациента и его родственников [11-13].

В основе лечения ДЭ, особенно на ранней стадии, лежит адекватная коррекция сосудистых факторов риска [3, 6]. Кроме того, значение может иметь симптоматическая терапия уже сформировавшихся нарушений с целью улучшения качества жизни и социальной адаптации больных [13]. В ряде ранее проводившихся исследований [14] было показано, что агонист дофаминовых рецепторов пирибедил (проноран) оказывает позитивное действие на когнитивные функции при УКР. Действие пронорана можно объяснить активацией восходящих влияний, модулирующих активность фронтостриарных систем, прежде всего дофаминергической (мезокортикальной и мезолимбической) и норадренергической [15]. Эта концепция нашла свое подтверждение в исследованиях с применением 18F-флуоро­допы: было установлено, что при сосудистой энцефалопатии в хвостатом ядре снижается число зон пресинаптического захвата дофамина, притом что численность D2-рецепторов существенно не меняется [16, 17]. Это и предопределяет рациональность применения пирибедила при ДЭ.

Цель исследования - изучение эффективности пирибедила по его влиянию на когнитивные функции у больных ДЭ при его применении в режиме монотерапии и в составе комплексной терапии.

В исследование были включены 36 больных, 15 мужчин и 21 женщина, с ДЭ и умеренными когнитивными нарушениями. Возраст больных колебался от 56 до 75 лет (средний - 69,5±8,3 года). Длительность заболевания, определяемая по анамнестическим данным, варьировала в пределах от 1 года до 11 лет, в среднем составляя 4,5±3,2 года.

Всем больным до включения в исследование проводилось тестирование по скрининговой нейропсихологической батарее тестов, включающей тесты на рисование часов, зрительную память и семантическую речевую активность. В исследование были включены только пациенты с характерным для ДЭ дизрегуляторным нейропсихологическим профилем.

Диагноз ДЭ выставлялся при наличии следующих критериев [18]: признаки поражения головного мозга (объективно выявляемые нейропсихологические или неврологические симптомы), имеющие тенденцию к прогрессированию; признаки цереб­роваскулярного заболевания (анамнестические или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов и/или вещества мозга); причинно-следственная связь между клиническими проявлениями и цереброваскулярным заболеванием, доказанная методами нейровизуализации (КТ/МРТ), выявляющими соответствие обширности, локализации и динамики поражения клиническим признакам; дизрегуляторный нейропсихологический профиль или раннее развитие нарушений ходьбы, псевдобульбарного синдрома и постуральной неустойчивости; исключение других заболеваний, способных объяснить клиническую картину.

Диагноз умеренного когнитивного расстройства ставился в соответствии с критериями Европейского консорциума по болезни Альцгеймера (БА) [19]: жалобы на когнитивные проблемы со стороны пациента или его семьи; снижение когнитивных функций как минимум в течение 1 года по сравнению с предшествующим уровнем; выявляемые при нейропсихологическом тестировании отклонения и др.; отсутствие значимого влияния когнитивного снижения на повседневную активность; отсутствие деменции.

Критериями исключения пациентов из исследования были: инсульт давностью менее 6 мес; наличие тяжелых последствий инсульта в виде гемипареза или очаговых нарушений корковых функций (афазия, апраксия, синдром игнорирования и т.д.); наличие деменции (оценка по Mini Mental State Examination - MMSE менее 24 баллов) или выраженной депрессии (оценка по гериатрической шкале депрессии при деменции выше 10 баллов); наличие других неврологических (БА, болезнь Паркинсона, мультисистемные дегенерации ЦНС, алкогольная энцефалопатия) или психиатрических заболеваний, серьезных или нестабильных соматических заболеваний (тяжелые заболевания печени, сердечно-сосудистой системы, легких или почек).

Пациенты были разделены на три группы: первым 2 группам больных назначали пирибедил в дозе 50 мг в сутки однократно вечером в течение 3 мес в режиме монотерапии (1-я группа), либо в комбинации с препаратами гинкго билоба в дозе 240 мг в сутки (2-я группа); пациенты 3-й группы получали монотерапию препаратами гинкго билоба в дозе 240 мг в сутки в 3 приема.

В качестве сопутствующей патологии у 22 (61%) пациентов была диагностирована ишемическая болезнь сердца, у 9 (25%) - сахарный диабет 2-го типа, у 21 (58%) - гиперхолестеринемия. У 8 (22%) пациентов в анамнезе отмечались транзиторные ишемические атаки или малые инсульты с полным регрессом симптоматики (давность не менее 6 мес).

Пациенты могли одновременно применять антиагреганты, гипотензивные средства, статины, снотворные средства, антидепрессанты (в стабильной дозе в последние 2 мес до включения в исследование), антидиабетические препараты. Сопутствующая терапия, получаемая пациентами, представлена в табл. 1.

Оценка эффективности терапии проводилась с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI), которая предусматривает 5 градаций: ухудшение (–1), отсутствие динамики (0), минимальное улучшение (+1), умеренное улучшение (+2), значительное улучшение (+3). Количественная оценка проводилась с помощью Монреальской когнитивной шкалы - MoCA (Montreal Cognitive Assessment) [20]. Для оценки двигательных функций применялась шкала равновесия и мобильности Tinetti [21].

Для оценки аффективных нарушений применялась краткая версия гериатрической шкалы депрессии (GDS-15) [22]. Для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, использовались шкала EQ-5D [23], а также визуальная аналоговая шкала, по которой пациентам предлагалось оценить состояние своего здоровья в градациях от 0 (наихудшее возможное состояние здоровья) до 100 мм (наилучшее возможное состояние здоровья).

Выраженность когнитивных и двигательных нарушений и качество жизни оценивались до начала, а также после 1 и 3 мес лечения. Оценка безопасности препаратов включала регистрацию и анализ нежелательных явлений.

Статистическая обработка проводилась с использованием программы Statistica 6.0. Оценка изменений показателей по отношению к исходному уровню и группе сравнения осуществлялась с помощью t-теста. Для выявления факторов, влияющих на показатели эффективности, применялся непараметрический ранговый корреляционный анализ (по Спирмену).

Трехмесячное исследование завершили 30 (83%) пациентов, которые и были включены в окончательный статистический анализ (выход из исследования 6 больных не был связан с исследуемыми препаратами).

Во всех 3 группах больных к концу 3-го месяца терапии отмечалось улучшение оценок по шкале МоСА, однако степени статистической достоверности положительная динамика достигала только в 1-й и 2-й группах (табл. 2).

При анализе результатов нейропсихологического тестирования было установлено, что достоверная положительная динамика имела место в показателях зрительно-пространственных и регуляторных функций, внимания и речи, в то же время изменений не было при оценке памяти, абстрактного мышления и ориентации. Выраженность двигательных нарушений, оцениваемых по шкале Tinetti, на фоне лечения не изменилась ни в одной из групп (табл. 3).

По шкале CGI умеренная и значительная положительная динамика на фоне монотерапии пирибедилом была отмечена в 63% случаев, а при комбинации пирибедила с препаратом гинкго билоба - в 60%. Более подробно результаты лечения по истечении 3 мес представлены на рис. 1.

Эффективность пирибедила не зависела от возраста, длительности заболевания, наличия сопутствующих заболеваний, исходных уровня АД, нейропсихологических показателей и состояния двигательных функций.

Ни в одной из групп не было отмечено достоверных изменений в процессе терапии по шкале EQ-5D, однако при использовании визуальной аналоговой шкалы наблюдалась статистически значимая (p<0,05) положительная динамика в оценке качества жизни во 2-й группе, т.е. группе комбинированной терапии (рост показателей от 59,8±19,1 до 68,2±19,1 мм, рис. 2).

По шкале GDS-15 не было получено статистически достоверных изменений на фоне проводимой терапии ни в одной из групп, хотя в 1-й и 2-й группах четко прослеживалась тенденция к уменьшению оценки по данной шкале (табл. 4).

В ходе исследования отмечена хорошая переносимость препаратов. При монотерапии пирибедилом побочные эффекты наблюдались у 4 (13,3%) пациентов. Так, отмечались тошнота на 1-й неделе приема (3 пациента), нестабильность АД (1), возбуждение, раздражительность (1), головокружение (1), нарушения сна (1). Все указанные нежелательные явления носили кратковременный характер и не потребовали снижения дозы или отмены препарата. При комбинации пирибедила с гинкго билоба побочные эффекты были выявлены у 5 больных: головокружение (3 пациента), нестабильность АД (2), тошнота (2), нарушения сна (1), головная боль (1). Наименьшее количество побочных эффектов было отмечено при монотерапии гинкго билоба - 2 человека жаловались на головокружение, и у 1 пациента была зафиксирована головная боль.

Результаты настоящего исследования подтверждают ранее полученные данные, свидетельствующие о благоприятном влиянии пирибедила на умеренные когнитивные нарушения при ДЭ. Так, на фоне применения пирибедила (пронорана) в дозе 50 мг в сутки в течение 3 мес (рис. 3) достоверно улучшилась оценка по шкале MoCA, причем эти изменения были отмечены как при монотерапии, так и при комбинации пирибедила с препаратом гинкго билоба, что соответствует данным, полученным D. Nagaraja и S. Jayashree [14], которые изучали эффективность пирибедила и отметили положительную динамику оценки по MMSE (увеличение на 1,2 балла) по сравнению с плацебо.

В плацебо-контролируемом исследовании [14] положительная динамика на фоне приема пирибедила по шкале CGI была отмечена у 63,3% пациентов с умеренными когнитивными расстройствами по сравнению с плацебо, при использовании которого улучшение наблюдалось лишь в 26,7% случаев. По нашим данным, умеренные и значительные положительные изменения произошли у 60% больных в группе монотерапии пирибедилом и 63% при комбинированной терапии, что согласуется с полученными ранее данными.

В предыдущих исследованиях [14, 26] было также показано, что пирибедил в сравнении с плацебо приводит к достоверному уменьшению не только когнитивных нарушений, но и аффективных расстройств у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. В ходе выполненного исследования нам не удалось показать статистически достоверного снижения выраженности депрессии по GDS-15 после проведенной 3-месячной терапии, однако при рассмотрении групп в соответствии с выраженностью аффективных нарушений депрессия являлась предиктором достоверно более значимой положительной динамики при ее оценке по визуальной аналоговой шкале.

Полученные результаты позволяют рекомендовать пирибедил (проноран) в качестве одного из основных средств симптоматической терапии умеренных когнитивных нарушений при ДЭ.