Нарушения цикла сон-бодрствование - одно из самых частых проявлений болезни Паркинсона (БП). Они обнаруживаются у 80-90% пациентов и могут быть представлены инсомнией, гиперсомнией или парасомниями. Одним из наиболее распространенных видов парасомний при БП является расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ) (англ. REM sleep behavior disorder, или RBD) [1].

РПБДГ проявляется яркими, устрашающими сновидениями, сопровождающимися простыми или сложными моторными феноменами во время фазы сна с БДГ [2, 3]. Впервые это нарушение было описано американскими учеными C. Schenck и соавт. в 1986 г. [4]. Ими были обследованы 4 мужчин в возрасте 67-72 года, которые сообщали о неумышленном нанесении травм себе или супруге в результате агрессивного поведения во сне. Проведя полисомнографию (ПСГ), авторы обнаружили в фазе сна с БДГ повышение мышечного тонуса, а также множество эпизодов психомоторного возбуждения, сопровождавшихся движениями и фразами, которые соответствовали содержанию сновидений.

В норме фаза сна с БДГ обычно составляет 15-25% ночного сна и именно в ней человек видит 80% сновидений. Этот период характеризуется десинхронизацией корковых ритмов, атонией скелетных мышц, вариабельностью сердечного ритма и АД. При РПБДГ нарушается механизм генерации мышечной атонии, в результате чего происходит усиление двигательной активности в процессе сновидения.

В общей популяции частота РПБДГ составляет примерно 0,05%. РПБДГ может манифестировать уже на втором десятилетии жизни, хотя обычно оно возникает в возрасте от 52 до 62 лет, причем мужчины составляют 87% [3, 5, 6]. Частота эпизодов варь­ирует от многократных за ночь до единичных в течение месяца. РПБДГ принято разделять на первичные, или идиопатические, и вторичные. В 3 крупных исследованиях было показано, что частота идиопатической формы РПБДГ колеблется между 25 и 43%, в то время как 48-75% случаев ассоциированы с нейродегенеративным заболеванием или приемом различных лекарственных препаратов, способных провоцировать РПБДГ, чаще всего антидепрессантов [6, 7].

По разным источниками, частота РПБДГ у больных с БП варьирует в пределах от 18 до 47%, а фаза с БДГ без атонии встречается более чем в 58% случаев. Фаза сна с БДГ без атонии (англ. REM-sleep without atonia, или RSWA) представляет собой не клинический феномен, а электрофизиологическую находку, характеризующуюся сохранением повышенного тонуса при проведении электронейромиографии (ЭМГ) во время сна с БДГ. Ее принято рассматривать как промежуточную стадию на пути развития РПБДГ [8, 9]. Однако длительных проспективных исследований частоты перехода фазы сна с БДГ без атонии в РПБДГ не проводилось [3].

При обследовании пациентов с идиопатическим вариантом РПБДГ было установлено [8, 10-13], что в среднем через 12 лет после их появления примерно у половины наблюдаемых больных развиваются симптомы паркинсонизма или когнитивного расстройства, чаще всего в рамках одной из форм синуклеинопатий. Имеются данные о 2 пациентах с идио­патическими РПБДГ, у которых в течение 20 лет так и не появилось других симптомов нейродегенеративного заболевания, однако на аутопсии у обоих больных в структурах ствола мозга были обнаружены тельца Леви [14, 15]. РПБДГ могут встречаться и при других нейродегенеративных заболеваниях. Имеются сообщения о случаях РПБДГ при прогрессирующем надъядерном параличе, боковом амиотрофическом склерозе (БАС) с синдромом паркинсонизма-деменции (синдром Гуам), спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа, нарколепсии, лимбическом энцефалите с антителами к потенциалзависимым калиевым каналам и т.д. [16]. В большинстве этих случаев РПБДГ развивались после клинического дебюта основного заболевания.

Имеются также данные, что РПБДГ может вызывать прием антидепрессантов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [17]. При этом оказалось [17], что пациенты с антидепрессант-индуцированными РПБДГ имеют меньший риск развития нейродегенеративного заболевания, чем пациенты с РПБДГ, которые не принимали антидепрессанты (22% против 59% в течение 5 лет) [18]. Было высказано предположение [18], что прием антидепрессантов провоцирует развитие РПБДГ на более ранней стадии нейродегенеративного процесса, что объясняет меньший 5-летний риск развития α-синуклеинопатии. Но была также высказана точка зрения [18], что РПБДГ у таких пациентов являются ранним маркером нейродегенеративного заболевания.

Механизм поддержания мышечной атонии во время сна с БДГ связывают с ядрами моста и продолговатого мозга. В 60-70-х годах XX века французские исследователи M. Jouvet и F. Delorme [19] установили, что кошки c поврежденным участком мозга в области голубого пятна в фазе сна с БДГ поднимают голову, передвигаются, пытаются поймать мышь. Последующие исследования показали, что повреждения вентральной части сублатеродорсального ядра у крыс (которое соответствует области возле голубого пятна у кошек) в фазе сна с БДГ вызывают исчезновение атонии, что сопровождается простыми и сложными движениями [20].

С поражением каких именно структур связано развитие РПБДГ у человека остается неясным. Описано [21-23] несколько случаев развития РПБДГ при инсульте и рассеянном склерозе с поражениями в области моста. Известен также случай развития РПБДГ при невриноме слухового нерва, с полным восстановлением нормальной фазы сна с БДГ после резекции опухоли [24].

Поскольку при БП педункулопонтинное ядро теряет до 50% холинергических нейронов [25, 26], возникло предположение, что РПБДГ и БП имеют общий анатомический субстрат. У больных с РПБДГ и паркинсонизмом значительная потеря нейронов была обнаружена и в голубом пятне, которое тесно связано с педункулопонтинным ядром и косвенно участвует в контроле фазы сна с БДГ [27].

При патологоанатомических исследованиях пациентов с РПБДГ поражения преимущественно наблюдаются в области голубого пятна, черной субстанции и ядер шва [15]. При исследовании мозга пациентов с мультисистемной атрофией (МСА), страдающих РПБДГ, было показано уменьшение количества холинергических нейронов педункулопонтинного ядра, латеродорсального ядра покрышки и содержащих нейромеланин нейронов голубого пятна [28]. Именно поражение педункулопонтинного ядра и латеродорсального ядра покрышки, по мнению некоторых исследователей [29], может лежать в основе РПБДГ у этих пациентов, что и объясняет эффективность ингибиторов холинэстеразы у некоторых больных с РПБДГ. Этим же можно объяснить и наличие РПБДГ у значительной части больных прогрессирующим надъядерным параличом [30].

Дальнейшие исследования, однако, показали, что холинергические механизмы имеют лишь косвенную роль в развитии нарушений сна с БДГ [31]. Ни поражения педункулопонтинного ядра, ни поражения латеродорсального ядра покрышки не лежат в основе патогенеза РПБДГ, равно как и поражение голубого пятна, которое неактивно в фазу сна с БДГ [32], а следовательно, не может быть ответственным за развитие РПБДГ.

B. Boeve и соавт. [15] высказали гипотезу, что за снижение мышечной активности во сне с БДГ ответственна структура, находящаяся возле голубого пятна, аналогичная сублатеродорсальному ядру у крыс, имеющая прямые проекции к спинномозговым ГАМКергическим тормозным интернейронам. При поражении этой структуры исчезает возбуждающее влияние на тормозные интернейроны спинного мозга, в результате чего повышается мышечная активность. Кроме того, поражение сублатеродорсального ядра может приводить к уменьшению возбуждающих влияний на гигантоклеточное ядро ретикулярной формации, что в свою очередь приводит к уменьшению тормозных влияний на спинальные интернейроны, или напрямую на мотонейроны передних рогов. Тем не менее на данный момент остается неясным, может ли поражение гигантоклеточного ядра ретикулярной формации приводить к возникновению РПБДГ [15]. Обобщив результаты разных исследований, B. Boeve и соавт. [15] предположили, что существует 2 группы нейронов, ответственных за контроль фазы сна с БДГ: генерирующие эту фазу (REM-on) и блокирующие ее (REM-off). К REM-on группе относятся нейроны холинергических педункулопонтинного и латеродорсального ядер покрышки, снижение активности которых может приводить к нарушению генерации мышечной атонии и фазы сна с БДГ в целом.

При рассмотрении изложенных вопросов важно учитывать, что РПБДГ - это не только патология самого сна, но еще и особенности сновидений [33].

Клинические проявления РПБДГ характеризуются 3 основными симптомами: вокализацией, двигательным беспокойством и специфическим характером сновидений (чаще всего устрашающих). Сны, которые снятся больным с РПБДГ, необычайно реалистичные, красочные, сюжетные, эмоционально наполненные. Со временем содержание снов становится все более устрашающим, больным часто снятся проявления агрессии и нападения, они стараются убежать, защититься, оттолкнуть опасность и именно в эти моменты могут нанести повреждение себе или партнеру по постели [6, 33, 34]. Этот феномен связывают с активацией дофаминергических структур среднего и переднего мозга [36].

РПБДГ часто описывают как «исполнение» сновидения, предполагая, что движения и вокализации соответствуют содержанию сна. Но есть и другая точка зрения, в соответствии с которой само содержание снов зависит от совершаемых человеком во сне движений. Так, с потерей мышечной атонии в фазу сна с БДГ усиливается двигательная активность, которая может формировать содержание сновидений [15].

Вокализации во сне наблюдаются у многих здоровых людей. Это могут быть ворчание, фразы, смех и напевание. Эти феномены могут возникать в любую из фаз сна. Вокализации при РПБДГ обычно очень громкие и сопровождаются неприятными сновидениями. Они, помимо прочего, выражаются криком, воем и проклятиями; при этом голос и интонации спящего могут сильно отличаться от присущих данному человеку.

Двигательное беспокойство в виде периодических подергиваний конечностями также может иметь место и у здоровых людей. Но при РПБДГ движения носят более регулярный и целенаправленный характер. Часто движение начинается с ритмичного подергивания конечности, а затем переходит в удар, разворот (как будто в попытке защититься), бег, прыжок и т.п. Именно в эти моменты происходит травматизация больного или человека, спящего с ним в одной постели. При попытках разбудить пациента во время такого эпизода слова и действия партнера вплетаются в канву сновидения, и реакция на них может быть неадекватной и приводить к синякам, ушибам, переломам и даже субдуральным гематомам [34, 37].

Сновидения пациентов, страдающих РПБДГ, чаще всего представляют собой кошмары, в которых насекомые, животные или люди угрожают им или их близким; пациенты почти всегда играют в них роль защитника, а не нападающего. Многие больные могут пересказать содержание своего сна, если их разбудить в процессе эпизода, и, в отличие от обычных снов, которые хранятся в памяти в лучшем случае до полудня, содержание и даже мельчайшие подробности этих снов пациенты могут запоминать на длительное время. В тех случаях, когда больной страдает деменцией и не может описать свои сны, вместо него это способны сделать супруг или супруга, потому как поведение пациента во время этих эпизодов всегда отражает их содержание [15, 35].

Расписание подобных эпизодов совпадает с наиболее типичным для сна с БДГ временем - второй половиной или даже последней третью периода сна, кроме тех случаев, когда больной страдает нарколепсией, синдромом обструктивного апноэ во сне или время фазы сна с БДГ возрастает в связи с длительной депривацией сна [15, 34, 35, 37]. Во время эпизода РПБДГ у больных БП исчезают тремор, ригидность и замедленность движений, а также гипофония и замедленность речи [38].

В последнее время РПБДГ рассматривают в качестве предиктора развития α-синуклеин-ассоци­иро­ванной нейродегенерации. Проспективное исследование показало, что из 78 наблюдаемых в течение 10 лет пациентов с РПБДГ у 20 развился паркинсонизм. Наиболее ранние моторные симптомы - это гипомимия и изменения голоса, они появляются в среднем за 9,8 года до постановки диагноза. За ними следуют ригидность, нарушения походки (за 4,4 года до постановки диагноза) и брадикинезия (4,2 года) и только в конце - тремор [39]. Результаты патологоанатомического исследования 172 больных с РПБДГ показали, что в 94% случаев сопутствующей патологией оказались синуклеинопатии (МСА, деменция с тельцами Леви, БП), причем в этой группе РПБДГ развивались до манифестации основного заболевания [40]. По данным 5 крупных исследований, при наличии РПБДГ риск развития нейродегенеративного заболевания составляет 25-40% в первые 5 лет и 40-65% в течение 10 лет [5, 11, 12, 41, 42].

На сегодняшний день исследования РПБДГ при БП представляют большой научный интерес, так как позволяют выявить и наблюдать продромальную стадию одного из наиболее социально значимых нейродегенеративных заболеваний. Лица с идиопатическим вариантом РПБДГ находятся в группе очень высокого риска развития одной из синуклеинопатий, что делает их идеальной группой для изучения возможных предикторов и маркеров нейродегенерации, а также испытания нейропротективной терапии [43].

Клиническим особенностям течения БП у больных с РПБДГ посвящено много исследований. У таких больных чаще наблюдается акинетико-ригидная форма заболевания, чем дрожательная, чаще встречаются постуральные расстройства, ортостатическая гипотензия и депрессия. В среднем они старше, имеют бо'льшую продолжительность заболевания и более продвинутую стадию БП. Такие больные принимают более высокую дозу леводопы, у них чаще наблюдаются моторные флюктуации и встречаются психические нарушения [44]. По данным других исследователей [45], у больных БП с РПБДГ имеется более отчетливое снижение когнитивных функций, сильнее выражена дневная сонливость и чаще наблюдаются галлюцинации. Пациенты с идиопатическими РПБДГ имеют более низкий балл при оценке зрительно-пространственных и регуляторных функций, внимания, что наблюдается и на ранних стадиях деменции с тельцами Леви [46-48].

Чаще всего РПБДГ встречаются при синуклеинопатиях с деменцией (деменция с тельцами Леви, БП+деменция). При этом наблюдается прямая зависимость между степенью снижения когнитивных функций и увеличением числа эпизодов РПБДГ при проведении ПСГ [45]. Некоторые авторы рассмат­ривают этот синдром как предиктор развития деменции у пациентов с БП [49]. Одним из объяснений такой закономерности может быть более обширный характер поражения головного мозга у больных БП с РПБДГ; часто это расстройство ассоциировано у них с наличием галлюцинаций. T. Nomura и соавт. [50] обнаружили, что 71% пациентов с галлюцинациями имеют по данным ПСГ эпизоды сна с БДГ без атонии против 25% пациентов без галлюцинаций в анамнезе. Восьмилетнее наблюдение за 80 пациентами с БП показало, что наличие РПБДГ выступает предиктором развития галлюцинаций [51].

Для выявления РПБДГ в 2005 г. Американская академия медицины сна рекомендовала применение ПСГ. Критериями диагностики данного нарушения по Международной классификации расстройств сна - ICSD-2 (American Academy of Sleep Medicine, 2005) [52] являются:

1) наличие фазы сна с БДГ без атонии, определяемой как длительное или периодическое повышение тонуса, регистрируемое на ЭМГ (при записи с подбородка), или повышение фазической мышечной активности на ЭМГ (при записи с ног);

2) наличие хотя бы одного из нижеперечисленных признаков:

а) поведение, которое привело или могло бы привести к травме во время сна в анамнезе;

б) изменение фазы сна с БДГ, зафиксированное при помощи ПСГ;

3) отсутствие эпилептиформной активности по данным ЭЭГ;

4) данные нарушения не могут быть объяснены иным неврологическим или соматическим заболеванием, психическим расстройством, приемом лекарственных препаратов.

Для достоверной диагностики РПБДГ необходимо проведение ПСГ-исследования. Однако эта процедура требует наличия соответствующего оборудования, специально обученного персонала и привлечения опытного клинициста для расшифровки данных. Другая сложность заключается в том, что пациенты с сопутствующими неврологическими синдромами, такими как паркинсонизм и когнитивные расстройства, часто не в состоянии пройти это исследование. Кроме того, у пациентов с деменцией фоновая ЭЭГ может быть настолько изменена, что становится трудно, а порой и невозможно определить эпохи сна с БДГ. Довольно часто при этой патологии наблюдается ситуация, когда даже опытный клиницист, просматривая видеозапись, не может с уверенностью сказать, где ЭЭГ бодрствования, а где ЭЭГ сна. Некоторые пациенты могут вовсе не иметь эпизодов сна с БДГ при ПСГ-исследо­вании.

В настоящее время внедряются в практику специальные опросники, достоверность которых подтверждена при сравнительных исследованиях с ПСГ. Так, существует тест для оценки сна по опроснику Мэйо (MSQ), который включает 16 вопросов, касающихся движений конечностей во время сна, синдрома беспокойных ног, снохождения, обструктивного апноэ во сне и др. В пилотном исследовании B. Boeve и соавт. [53] этот опросник заполнялся дважды - первый раз самим пациентом, а второй - ухаживающим за ним лицом. Эксперимент показал, что корреляция с данными ПСГ оказалась выше для опросников, заполненных ухаживающими лицами, вне зависимости от наличия когнитивных нарушений у пациента. В связи с этим опросник рекомендован к заполнению не самим больным, а ухаживающими лицами.

Имеется также скрининговый тест для оценки расстройств поведения во сне с БДГ - RBDSQ. Он содержит 10 вопросов, которые касаются клинических характеристик РПБДГ (максимум 13 баллов). Оценивали [54] 3 группы пациентов: 54 больных с подтвержденными по результатам ПСГ РПБДГ, 160 пациентов группы контроля, у которых по данным ПСГ был исключен этот диагноз, и 133 здоровых субъекта, которые не проходили ПСГ. Исследование показало, что в группе больных с РПБДГ средний балл оказался равным 9,5 против 4,6 в группе контроля. Это означает, что использование данного опросника дает 96% чувствительность и 56% специфичность при диагностике РПБДГ (тест является положительным при результате более 5 баллов).

Поиск оптимального диагностического инструмента для выявления РПБДГ привел исследователей к созданию теста, который содержит только один вопрос. R. Postuma и соавт. [55] сформулировали такой вопрос. Он звучит так: «Вам когда-нибудь говорили или вы замечали сами, что совершаете во сне движения, которые вам снятся (например, толкаетесь, машете руками в воздухе, двигаете ногами, как при беге)?» Оказалось, что этот тест позволяет с чувствительностью 93,8% и специфичностью 87,2% определить наличие РПБДГ у пациента.

Пациентам с РПБДГ, у которых в анамнезе имелись травмы, связанные с этим расстройством, преж­де всего рекомендуется обезопасить пространство для сна.

Препаратами первого выбора в лечении РПБДГ являются бензодиазепины. Лучше всего зарекомендовал себя применяемый в малых дозах (0,25-0,5 мг) клоназепам [5-7]. Он устраняет эпизоды психомоторного возбуждения, но при этом сохраняется высокий мышечный тонус в фазу сна с БДГ. Это подтверждает теорию о том, что в патогенезе РПБДГ участвуют 2 системы: генерирующая мышечную атонию и подавляющая двигательную активность. Очевидно, действие клоназепама распространяется только на вторую систему. Однако большое число побочных эффектов и симптоматический характер действия клоназепама существенно ограничивают его применение у больных БП. Имеются данные об эффективности триазолама, однако при приеме других препаратов данной группы эффект отсутствует. Эффективность клоназепама, возможно, связана со слабым серотонинергическим действием, которым не обладают другие бензодиазе­пины.

Мелатонин в дозе 3-12 мг может применяться у больных с РПБДГ в режиме монотерапии или в сочетании с клоназепамом. D. Kunz и соавт. [56] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения мелатонина у больных с РПБДГ. В результате у пациентов, принимавших мелатонин в дозе 3 мг на ночь ежедневно, снизилась продолжительность фазы сна с БДГ без атонии, а у половины из них к концу исследования отсутствовали клинические проявления РПБДГ. Кроме того, после прекращения приема мелатонина симптомы возвращались не сразу и не достигали той выраженности, которую имели до начала лечения, что позволяет думать, что мелатонин обладает модифицирующим влиянием на течение болезни. Однако длительных проспективных исследований для оценки стойкости полученного эффекта не проводилось.

При БП в лечении РПБДГ важную роль играет коррекция противопаркинсонической терапии. Учитывая, что за эмоциональную наполненность сновидений отвечает активация дофаминергических структур среднего и переднего мозга [57], прием высоких доз препаратов леводопы или агонистов дофаминовых рецепторов может усиливать реалистичность сновидений и двигательную активность во время эпизодов РПБДГ.

Что касается других препаратов, то имеются сообщения об успешном применении ингибиторов холинэстеразы (донепезил) [29], нейролептиков (кветиапин) [58], клонидина (за счет его способности подавлять фазу сна с БДГ). Трициклические антидепрессанты также, как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захваа серотонина и нор­адреналина, могут ухудшать течение РПБДГ. Это следует учитывать при назначении антидепрессантов этой группе больных [35, 59].