Нейростимуляция подкорковых структур при болезни Паркинсона (БП) давно и прочно заняла свои позиции в качестве высокоэффективного и достаточно безопасного метода лечения на определенных стадиях заболевания. Достоинствами метода является отсутствие повреждения глубинных структур, что позволяет проводить двусторонние вмешательства (в отличие от деструктивных методов) и осуществлять неинвазивную коррекцию эффектов нейростимуляции для получения оптимального влияния на основные симптомы БП [1-6]. Факторами успеха хирургического лечения, по данным литературы [3, 5-8], являются: 1) правильный отбор пациентов для нейрохирургического лечения, базирующийся на мультидисциплинарной оценке неврологом, нейрохирургом, а также при необходимости психиатром; разумные ожидания пациентов и их родственников от операции; 2) точная имплантация электродов в выбранную структуру-мишень; 3) оптимально подобранная программа нейростимуляции, включающая выбор оптимального электродного контакта, адекватных параметров электростимуляции в сочетании с рациональной фармакотерапией.

При отборе больных на операцию должно учитываться множество факторов: возраст больного к периоду начала заболевания и к моменту операции, темп прогрессирования БП, тяжесть моторных симптомов, наличие и выраженность лекарственных дискинезий, моторных флюктуаций и тяжесть немоторных симптомов, состояние когнитивных функций. Этот перечень говорит о том, что не всем пациентам с БП показано нейрохирургическое лечение.

Несмотря на определенный опыт эффективного применения электростимуляции субталамического ядра (ЭС STN) при БП в различных нейрохирургических центрах, остаются неизученными многие вопросы. Недостаточно знаний о механизмах влияния ЭС STN на патофизиологию основных симптомов БП, психоэмоциональную сферу и перспективы фармакотерапии. В литературе активно дискутируется вопрос о том, на каких стадиях - ранних или более поздних - проводить нейрохирургическое вмешательство. В настоящее время появляются исследования, сравнивающие результаты медикаментозного и нейрохирургического лечения больных БП [9].

Цель данного исследования - оценка эффективности двусторонней хронической ЭС STN при БП в сравнении с фармакологическим лечением.

Обследовали в связи с терапией 50 пациентов с БП, которые были разделены на две группы.

Основную группу больных - 22 человека, 9 женщин и 13 мужчин, в возрасте от 39 до 67 лет, составили пациенты, которым в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко были имплантированы системы для двусторонней постоянной нейростимуляции в область STN c двух сторон. Длительность заболевания в этих случаях варьировала от 5 до 16 лет. Срок катамнестического наблюдения составил от 3 лет.

Контрольную группу больных БП, которые получали только фармакотерапию, составили 28 человек, 21 мужчина и 7 женщин, наблюдавшиеся в Центре экстрапирамидных заболеваний, работающем на базе кафедры неврологии Российской медицинской академии постдипломного образования. Возраст больных варьировал от 40 до 68 лет, длительность заболевания была от 5 до 16 лет.

Таким образом, выделенная группа была сопоставима по полу, возрасту, продолжительности заболевания с основной группой (табл. 1).

Диагноз БП выставлялся в соответствии с клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества БП Великобритании [10]. Степень тяжести БП оценивалась по шкале Хена-Яра [11] вне действия противопаркинсонической терапии (период «выключения»). В двух группах преобладали больные с 4-й степенью тяжести по шкале Хена-Яра (см. табл. 1).

Все пациенты основной группы принимали препараты леводопы в средней дозе 985±469,4 мг в сутки. Минимальная доза составляла 300 мг в сутки, максимальная - 2000 мг в сутки. Средняя продолжительность приема леводопы была 6,8±2,9 года. Препараты леводопы комбинировались с другими противопаркинсоническими средствами (амантадины, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы КОМТ и МАО типа В). Длительность периода «включения» составила 1,7±0,7 ч. В контрольной группе средняя доза ДОФА-содержащих препаратов (ДСП) была несколько ниже (842,5±240,4 мг в сутки), длительность периода «включений» была выше (2,4±0,7 ч); средняя продолжительность приема леводопы в контрольной группе составила 6,6±2,4 года.

У пациентов обеих групп отмечались осложнения длительной терапии препаратами леводопы: моторные флюктуации и лекарственные дискинезии (см. табл. 1). В основной группе у всех пациентов отмечались лекарственные дискинезии, наиболее часто из которых встречались дискинезии «пика дозы» (100%), а также двухфазные дискинезии (45%). В контрольной группе дискинезии «пика дозы» встречались в 46%, двухфазные дискинезии - в 66% случаев. У некоторых больных наблюдалась комбинация двухфазных дискинезий и дискинезий «пика дозы», в связи с чем общий процент был выше 100%. Однако в контрольной группе тяжесть лекарственных дискинезий была несколько меньше.

Всем больным проводилось комплексное методическое исследование, включающее использование следующих шкал и опросников: шкала Хена-Яра [12]; унифицированная шкала оценки БП - UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) [13]; шкала повседневной активности Шваба-Ингланда [14]; определение качества жизни - опросник качества жизни PDQ-39 [15]. Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью шкалы депрессии Гамильтона [16] и шкалы тревоги Спилбергера [17].

При сравнении степени выраженности двигательных расстройств у больных, подвергшихся ЭС STN и пациентов с БП, получающих только медикаментозное лечение, при сопоставимом возрасте и длительности заболевания у больных основной группы показатели двигательных расстройств (шкала UPDRS, части II и III) в периоде «выключения» были несколько хуже.

Тестирование по шкалам проводилось в 2 периодах: «выключения» (вне действия ДСП) и «вклю­чения» (на фоне приема ДСП). Первая оценка результатов в основной группе проводилась в периодах «выключения» и «включения» с включенным нейростимулятором после коррекции программы не ранее чем через 3 мес после операции, в последующем - каждые 3 мес до 3 лет. Выделение 3-месячного срока для первой оценки результатов обусловлено тем, что к этому времени регрессируют последствия механической травмы мозга, связанные с имплантацией электрода. В этот же срок выявляются основные хирургические осложнения, такие как технические неисправности нейростимулятора и гнойные осложнения, которые могут потребовать дополнительной операции [8]. Результаты хирургического лечения сравнивались с дооперационными данными.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6.0 for Windows. Анализ данных проводили с помощью методов описательной статистики, вычислялись математическое ожидание (среднее) и стандартное отклонение. Взаимосвязь количественных показателей изучали с помощью корреляционного анализа Пирсона и рангового коэффициента Спирмена. Для сравнения групп количественных данных до операции и в послеоперационном периоде применялись непараметрические тесты сравнения двух выборок: знаковый и парный Вилкоксона.

Пациенты были оперированы в период с 2002 по 2008 г. в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко по принятой в институте методике с имплантацией системы фирмы «Medtronic» (KINETRA). Имплантация электродов проводилась с двух сторон во всех случаях в течение одной операции.

В послеоперационном периоде осуществлялись подбор параметров ЭС и коррекция медикаментозной терапии. Подбор программы ЭС начинали на 7-10-е сутки после имплантации внутримозговых электродов. Первичную программу ЭС подбирали в течение 1-2 послеоперационных недель. Отсроченное начало программирования связано с реакцией мозга на операционную травму, что, как правило, проявляется временным снижением тяжести двигательных нарушений в первые дни после операции. Для программирования нейростимуляции использовались специальные клинические аппараты - программатор N'Vision, подкожный генератор KINETRA.

Подбор программы начинали в периоде «выключения». Первоначально производили выбор наиболее эффективных электродных контактов.

С этой целью оценивали влияние на основные симптомы паркинсонизма каждого электродного контакта (раздельно для каждой стороны). При этом использовали монополярный режим с начальными параметрами: частота 130 Гц, длительность импульса 60 мс.

После определения наиболее эффективных электродных контактов нейростимулятор включали в постоянном режиме. При отсутствии побочных эффектов ЭС в течение 2-3 ч больные принимали сниженную в 1,5-2 раза дозу леводопы. В периоде «включения» оценивали выраженность медикаментозных дискинезий. При их появлении дозу леводопы постепенно снижали, но без потери эффективности контроля над основными симптомами БП.

В последующем программа ЭС требовала периодической коррекции в течение 3 послеоперационных месяцев [18]. После 3-месячного срока серьезной коррекции программы ЭС не требовалось.

Следует отметить, что после операции больному выдавался личный программатор, который позволял пациенту самостоятельно менять параметры стимуляции, выбирая для себя наиболее комфортное состояние. Кроме того, пациент мог контролировать степень заряженности батареи генератора импульсов.

Результаты исследования приведены в табл. 2.

В контрольной группе в течение 1-го года наблюдения существенной динамики двигательных нарушений не было, однако к 24-му месяцу наблюдения отмечалось ухудшение в периоде «выключения» на 8,2%, в периоде «включения» - на 11%.

К 36-му месяцу ухудшение показателей двигательной активности составило 19,1% в периоде «выключения» и 29,9% - в периоде «включения» (p≤0,005) (см. табл. 2).

Выраженность основных симптомов паркинсонизма оценивалась по сумме отдельных значений пунктов шкалы UPDRS (части II и III), характеризующих те или иные проявления заболевания. Анализ данных показывает, что в послеоперационном периоде у больных основной группы наблюдалось значительное достоверно значимое уменьшение тремора на протяжении всего периода исследования (36 мес) - на 61% по сравнению с дооперационным уровнем. Сочетание адекватной фармакотерапии и ЭС STN было наиболее эффективным. В контрольной группе отмечалось статистически незначимое нарастание выраженности тремора к 36-му месяцу наблюдения как в периодах «выключения», так и в периодах «включения».

У больных БП на фоне ЭС STN отмечался регресс ригидности в периоде «выключения» на 54,6% к 12-му месяцу послеоперационного периода, и этот показатель оставался стабильным на протяжении всего времени исследования (p≤0,005). На фоне проводимой фармакотерапии в сочетании с ЭС STN (период «включения») процент уменьшения степени ригидности составил 53,6% (p≤0,005). В контрольной группе в периоде «выключения» в течение первых 12 мес наблюдения значительной динамики ригидности отмечено не было, однако к 36-му месяцу отмечалось ее нарастание на 16,2% (p≤0,005).

У больных основной группы уменьшение степени тяжести гипокинезии в 2 раза в периоде «выключения» было отмечено сразу после операции. Этот показатель оставался стабильным на протяжении 36 мес катамнестического наблюдения. В периоде «включения» улучшение составляло 42,4%. В контрольной группе отмечалось нарастание степени тяжести гипокинезии в периоде «выключения» на 19,7%. В периоде «включения» нарастание гипокинезии было отмечено только к 36-му месяцу наблюдения - на 17,2%.

В основной группе в послеоперационном периоде к 12-му месяцу наблюдения степень тяжести постуральных нарушений уменьшилась в периоде «выключения» в 2 раза. На фоне фармакотерапии в сочетании с ЭС этот показатель также улучшился на 51% (p≤0,005). В контрольной группе пациентов отмечалось нарастание показателя выраженности постуральных нарушений к 36-му месяцу - на 18,2% в периоде «выключения» и на 13,8% - в периоде «включения» (p≤0,005).

Особого внимания заслуживает динамика речевых расстройств на фоне двусторонней ЭС области STN. Речевые расстройства до операции были выявлены у всех пациентов основной группы. Достоверного нарастания степени тяжести речевых нарушений в послеоперационном периоде отмечено не было. На этапе подбора программы ЭС у 7 больных отмечали преходящие речевые расстройства по типу дизартрии. При изменении параметров ЭС (уменьшение амплитуды и/или ширины импульса) дизарт­рия регрессировала, однако при этом у некоторых больных несколько снижалась эффективность коррекции основных двигательных симптомов. В связи с этим по согласованию с отдельными пациентами допускался определенный компромисс: некоторое увеличение дизартрии в пользу более существенного снижения тяжести гипокинезии и нарушений ходьбы как наиболее инвалидизирующих симптомов БП.

У пациентов основной группы в послеоперационном периоде с целью уменьшения выраженности лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций постепенно снижали дозу препаратов леводопы, но без потери клинической эффективности фармакотерапии, а, напротив, с улучшением контроля основных симптомов паркинсонизма. Максимально удалось снизить дозу леводопы к 12-му месяцу послеоперационного наблюдения (на 54,6%), в дальнейшем для большей эффективности фармакотерапии доза была несколько увеличена (на 4%), однако она не достигла дооперационного уровня. В контрольной группе было отмечено достоверное увеличение суточной дозы к 36-му месяцу (на 20,5%).

Кроме того, в основной группе в течение всего периода послеоперационного наблюдения прослеживалась тенденция к увеличению продолжительности действия разовой дозы леводопы (периода «включения»). Максимальное увеличение продолжительности периода «включения» отмечалось к 12-му месяцу (на 47%), в дальнейшем эти результаты стойко сохранялись. В контрольной группе наблюдалась тенденция к укорочению периода «включения» к 36-му месяцу на 16,6%.

Несмотря на снижение суточной дозы леводопы, у всех больных основной группы после операции отмечался регресс степени выраженности моторных флюктуаций. Уменьшить выраженность дискинезий удалось во всех наблюдениях путем подбора адекватной программы стимуляции и коррекции дозы леводопы (см. рисунок).

На фоне ЭС STN отмечалось улучшение показателей повседневной активности как в периодах «выключения» (на 33%), так и в периодах «включения» (на 13,5%), сократились колебания двигательной активности между периодами «включения» и «выключения», что было комфортно для пациентов.

В контрольной группе пациентов было отмечено незначительное снижение повседневной активности к 36-му месяцу наблюдения (в периоде «выключения» - на 3,5%, в периоде «включения» - на 0,7%).

В послеоперационном периоде отмечалось статистически достоверное улучшение качества жизни больных по шкале PDQ-39 (на 27,6%) через 36 мес катамнестического наблюдения (p≤0,05).

Выраженность аффективных нарушений у больных оценивалась по шкале депрессии Гамильтона и шкале тревожности Спилбергера. Уменьшение выраженности депрессивного синдрома на 46,3% достоверно было отмечено с 3-го месяца после ЭС STN и сохранялось до 3 лет. Также было отмечено уменьшение тревожности как личностной (на 25,7%), так и ситуационной (на 21,7%), статистически значимые с 3-го по 36-й месяц наблюдения.

Таким образом, благодаря ЭС STN в основной группе больных в 2 раза снизилась общая тяжесть двигательных нарушений, значительно уменьшилась выраженность основных симптомов паркинсонизма (тремор, ригидность, гипокинезия, пост­уральные нарушения); дозу леводопы удалось снизить в 2 раза при сохранении высокой эффективности фармакотерапии. Кроме того, уменьшилась степень тяжести моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Это положительно отразилось на качестве жизни и повседневной активности пациентов в послеоперационном периоде. ЭС STN оказала влияние как на периоды «выключения», так и «включения».

В группе больных, получавших только фармакотерапевтическое лечение, через 3 года было отмечено нарастание степени тяжести БП и основных симптомов паркинсонизма. У большинства больных возникла необходимость в увеличении дозы леводопы, что также отрицательно повлияло на выраженность дискинезий и моторных флюктуаций.

Нейростимуляция STN является высокоэффективным методом лечения больных БП с моторными флюктуациями и лекарственными дискинезиями, которые не поддаются медикаментозной коррекции. В настоящее время в литературе появился термин «второй медовый месяц», который достаточно точно отражает улучшение состояния больных БП после имплантации нейростимулятора. Как показывают результаты наших наблюдений, улучшение состояния больных в послеоперационном периоде остается стабильным в течение 3 лет, что совпадает с данными зарубежных авторов [19].

Влияние нейростимуляции STN при БП до сих пор остается до конца неизвестным, в нескольких исследованиях на моделях паркинсонизма в экспериментах на животных предполагался нейропротективный эффект нейростимуляции [20], однако клинические исследования этого не подтвердили [21, 22].

В англоязычной литературе имеется описание большого количества рандомизированных контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность нейростимуляции STN в течение относительно короткого периода наблюдения (6-12 мес) после операции [11, 23], а также несколько наблюдений пациентов в течение более длительного времени (5, 8 и более 9 лет) [19, 24]. Все эти исследования выявили хороший контроль над двигательными симптомами паркинсонизма, лекарственными дискинезиями и моторными флюктуациями в течение всего периода наблюдения. Однако отмечено, что с течением времени все же нарастают аксиальные нарушения (постуральная нестабильность, нарушения речи, ходьбы), немоторные симптомы, что в последующем ухудшает повседневную активность и качество жизни пациентов.

Подбор фармакотерапии после операции осуществляется эмпирическим путем. В настоящее время нет четких рекомендаций по коррекции терапии на фоне нейростимуляции [25]. В некоторых центрах пациентов в дооперационном периоде и на этапе программирования переводят с комбинированной терапии на монотерапию препаратами леводопы. Мы предпочитаем сохранять исходную комбинацию препаратов. Доза медикаментов на фоне ЭС STN при этом уменьшается за счет препаратов леводопы. В среднем снижение эквивалентной дозы леводопы достигает 40-50%. В отдельных случаях возможна полная отмена препаратов леводопы с продолжением антипаркинсонической терапии агонистами дофаминовых рецепторов [2, 18].

Наилучшими кандидатами для оперативного лечения являются больные БП в возрасте до 60-65 лет при наличии осложнений фармакотерапии, но с хорошим ответом на леводопу, соматически сохранным здоровьем, без проявлений деменции [9]. До операции необходима тщательная оценка нейро­психологического профиля, поскольку в некоторых исследованиях показано ухудшение когнитивных функций в послеоперационном периоде [11]. Кроме того, важна дооперационная оценка аффективных нарушений, так как есть данные, что нейростимуляция STN может увеличивать риск суицида в после­операционном периоде [26].

Вопрос о сроках направления на оперативное лечение также является окончательно не решенным. В последние годы проведено несколько исследований эффективности нейростимуляции у пациентов с БП на более ранних стадиях болезни [24, 27, 28], которые показали, что при раннем развитии моторных флюктуаций и дискинезий (до 2,5-3 лет) эффект от операции оказывается лучше, чем при оперировании больных в более поздние сроки заболевания. Кроме того, раннее проведение нейростимуляции позволяет работающим пациентам сохранять работоспособность и повседневную активность в течение более длительного времени.