Рассеянный склероз (РС) - прогрессирующее заболевание аутоиммунной системы, в основе патогенеза которого лежат процессы воспалительной демиелинизации и нейродегенерации нервной ткани, проявляющиеся вариабельной неврологической симптоматикой и зачастую приводящие к стойкой инвалидизации [1].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) в настоящее время является основным и обязательным инструментальным методом диагностики демиелинизирующих заболеваний ЦНС, целями МРТ-исследований являются своевременная ранняя диагностика и оценка эффективности лечения. Чувствительность МРТ при РС оценивается в 95-99% и, таким образом, отсутствие изменений на МРТ головного и спинного мозга почти наверняка исключает диагноз РС [2]. Также МРТ позволяет визуализировать бессимптомные очаги, ускоряя постановку диагноза и начало превентивной иммуномодулирующей терапии. Интерпретация выявленных многоочаговых изменений в головном и спинном мозге сопряжена с рядом трудностей, связанных с недостаточной специфичностью изменения сигнала на МРТ, а также самих очагов [1]. Принятые в настоящее время диагностические МРТ-критерии McDonald's (2010) включают МРТ-подтверждение «диссеминации в пространстве» и «диссеминации во времени» [3].
В литературе встречается термин так называемой клинико-МРТ диссоциации (клинико-МРТ парадокса) при РС. В настоящее время благодаря тому, что метод МРТ является основополагающим при постановке диагноза демиелинизирующего заболевания, большое внимание уделяется сопоставлению клинической и МРТ-картины при РС. Как правило, клинические проявления заболевания имеют выраженную связь с очаговой и атрофической картиной в головном и спинном мозге, выявленной при МРТ. Например, у пациента с развернутой клинической картиной заболевания с поражением двигательной, чувствительной, экстрапирамидной систем, нарушением зрения и тазовых функций на МРТ будут выявляться множественные очаги округлой формы преимущественно в перивентрикулярных зонах, семиовальных центрах, мозолистом теле, мозжечке, спинном мозге, что соответствует распространенному демиелинизирующему процессу. Также у больного с минимальной неврологической симптоматикой в одной-двух системах на МРТ определяются единичные очаги демиелинизации [4].
Однако в клинической практике неврологов встречаются случаи несоответствия клинической симптоматики и МРТ-картины заболевания, когда при наличии многоочагового поражения на МРТ пациент имеет минимальную неврологическую симптоматику, уровень EDSS менее 2 баллов, и, наоборот, при развернутой клинической картине заболевания и оценке по EDSS свыше 2 баллов определяются единичные очаги на МРТ-изображениях. Такие случаи называют клинико-МРТ диссоциациями (парадоксами), которые можно разделить на 2 типа: тип I с преобладанием очаговой картины МРТ над клиническими данными и тип II с преобладанием клинической симптоматики над данными МРТ.
Клинико-МРТ диссоциация типа I с преобладанием выраженности МРТ-картины над клиническими проявлениями заболевания встречается, как правило, при благоприятном течении ремиттирующей формы заболевания, а также при клиническом дебюте РС, так как МРТ-картина, соответствующая критериям РС на этапе клинического дебюта, зачастую указывает на существенную давность заболевания, протекавшего субклинически. Также следует помнить о том, что при РС существует понятие радиологически изолированного синдрома, при котором есть критерии соответствия диссеминации очагов в пространстве и времени, подтверждается наличие олигоклональных IgG в цереброспинальной жидкости, однако у больного отсутствуют жалобы и клинические проявления заболевания, что тоже соответствует наличию клинико-МРТ парадокса I типа.
Клинико-МРТ диссоциация типа II встречается чаще при прогредиентных формах заболевания, для которых характерно преобладание процессов аксональной и нейродегенерации над процессами воспаления и демиелинизации.
Основные причины данного феномена могут заключаться в следующем. Во-первых, с течением времени все большее количество пациентов имеют возможность проходить МРТ-исследования на высокопольных томографах (с мощностью магнитного поля 3 Тл), которые выявляют ранее невидимые очаги на томографических снимках, выполненных на томографах с мощностью менее 1,5 Тл, и позволяют увеличить количество визуализируемых очагов на 30-42% [1].
Нередко не выполняются МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга, вследствие чего не выявляются очаги на этих уровнях, соответствующие клинической картине заболевания [5]. При этом стоит учитывать, что именно при РС нередко спинальные очаги не проявляются клинически, что отличает РС от других заболеваний и также подтверждает наличие клинико-МРТ парадокса [6].
Большое значение имеет степень активности каждого очага, поскольку при ремиттирующей форме течения на клинике заболевания чаще отражаются активные (накапливающие контрастное вещество) очаги, которых, как правило, немного по сравнению с очагами, не накапливающими контрастное вещество. Особое значение приобретает использование такой методики МРТ-исследования, как высокодозное и отсроченное контрастирование, при котором постконтрастное изображение оценивается не через 5 мин после введения контрастного вещества в дозе 0,1 ммоль/кг массы тела (согласно стандартным протоколам контрастирования), а через 15 мин после введение двойной дозы контрастного вещества, что позволяет выявлять дополнительные контрастирующие очаги почти в половине случаев, а в 12% случаев является единственной методикой, выявляющей активные очаги. Ограничениями для введения высоких доз контрастного вещества являются детский возраст и хроническая почечная недостаточность [7].
Важное значение имеет расположение очагов, так как даже большое количество очагов, расположенных в функционально немых зонах, может не влиять на клинику заболевания, например в перивентрикулярных зонах число очагов может достигать 100 при отсутствии клинических признаков, в то время как небольшой очаг по ходу пирамидного тракта отчетливо коррелирует с выраженностью клинической картины.
Стоит отметить также, что при МРТ-исследовании не проводится функциональной оценки нервной ткани, что во многих случаях является недостатком при обследовании больных, особенно при первично-прогредиентном течении заболевания, при котором процессы демиелинизации и воспаления вещества мозга выражены крайне незначительно. Кроме того, МРТ не способна выявлять макроскопические изменения в белом веществе [5, 8].
Гистопатологические изменения в ткани мозга могут быть определены с помощью МРТ с переносом намагниченности, или трансфер-магнетизации (ТМ), оценивающей состояние воды в макромолекулах и, соответственно, целостность миелина. Методика основана на селективном радиочастотном воздействии на протоны макромолекул биологической ткани и определении специфического для разных тканей изменения интенсивности сигнала, что позволяет визуализировать различные гистологические структуры. Таким образом, ТМ является неинвазивным методом, отражающим морфологию in vivo. ТМ выявляет структурные изменения и в «нормально выглядящем белом веществе», которые не определяются при обычных методиках МРТ. Изображения переноса намагниченности (MTI) с контрастированием выявляют активные очаги чаще, чем стандартные методики контрастирования [1, 8].
Для поиска признаков большего соответствия между данными МРТ и клинической картиной необходимо использовать маркеры повреждения аксонов, так как именно они определяют стойкую инвалидизацию пациента. Для выявления аксонального повреждения используется МР-спектроскопия, определяющая снижение концентрации NAA (N-ацетил аспартат) - специфического аксонального и нейронального маркера. Снижение концентрации данного вещества отражает уменьшение количества аксонов и метаболические нарушения в них. При РС содержание NAA уменьшается не только в очагах (на 80%), но и в «кажущемся нормальным белом веществе» (на 50%), т.е. потеря аксонов при РС диффузна и начинается еще до процесса образования бляшек. При этом в «хронических очагах» больных с доброкачественным (ремиттирующим) течением РС концентрация NAA значительно выше, чем в «хронических очагах» пациентов со вторично-прогрессирующим РС (ВПРС). При ВПРС снижение NAA имеется не только в «нормально выглядящем белом веществе», но и в «нормально выглядящем сером веществе» - коре головного мозга, базальных ганглиях и даже в сером веществе спинного мозга.
Таким образом, в целом данные исследований с использованием современных нейровизуализационных методик позволяют осветить некоторые аспекты клинико-МРТ диссоциаций, однако при этом не отвечают на все вопросы относительно механизмов их формирования.
Безусловно, большую роль в развитии клинико-МРТ диссоциаций играет пластичность нервной системы [9], выражающаяся в способности нервной ткани изменять структурно-функциональную организацию под влиянием экзогенных и эндогенных факторов. Именно это качество обеспечивает ее адаптацию и эффективную деятельность в условиях изменяющихся условий внешней и внутренней среды. Нейропластичность сопровождается изменениями цитоскелета, рецепторно-барьерно-транспортной системы (мембрана, синаптические контакты), системы синтеза биополимеров (цитоплазма), генетической информации (ядро), системы внутриклеточного гомеостаза. К основным механизмам пластичности головного мозга относят изменение функциональной активности синапсов (количество и типы продуцируемых нейротрансмиттеров), количества, протяженности и конфигурации активных зон, числа шипиков дендритов и синапсов на них, формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом, длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи, изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов, а также компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях [10]. Пластичность лежит в основе восстановления функций ЦНС после ее повреждения. Протекание пластических процессов возможно не только в коре, но и в других отделах мозга, включая таламус и ствол мозга. Морфологический и функциональный исходы поражения мозга во многом определяются степенью зрелости нервной системы. С возрастом компенсаторные возможности нейропластичности иссякают, что, возможно, объясняет наличие более выраженных клинико-томографических диссоциаций у больных молодого возраста.
В настоящее время наиболее активно обсуждается значение нейропсихологического статуса больных РС, как одной из возможных причин формирования клинико-МРТ диссоциаций. И здесь приобретают значение так называемые копинг-стратегии (устойчивые паттерны совладающего поведения) у больных. Копинг (совладающее поведение) есть индивидуальный способ взаимодействия с ситуацией в соответствии с ее собственной логикой, значимостью в жизни человека и его психологическими возможностями. В зависимости от вектора направленности копинг-стратегии можно классифицировать как проблемно-ориентированные (или продуктивные), направленные на преодоление самого источника стресса, и эмоционально-ориентированные (или непродуктивные), направленные на преодоление эмоций, вызванных стрессом. По нашим предварительным данным, у группы больных с клинико-МРТ парадоксом I типа преобладают продуктивные копинг-стратегии: позитивное переформулирование, использование инструментальной социальной поддержки, активное совладание, планирование. Эти больные, как правило, работающие, имеющие семьи, с активной жизненной позицией, высоким уровнем качества жизни. У группы больных с клинико-МРТ парадоксом II типа преобладают непродуктивные копинг-стратегии: мысленный и поведенческий уход от проблемы, отрицание, сдерживание. Эти больные, как правило, чувствуют себя глубокими инвалидами, нуждаются в постоянной эмоциональной поддержке своей семьи, неработающие, с низким уровнем качества жизни.
Механизмы этой взаимосвязи не вполне ясны. Предполагается, что ключевая роль при этом принадлежит взаиморегуляции психической, нервной и иммунной систем через опосредованные нейроэндокринные механизмы, вегетативную нервную систему, центральные органы иммунорегуляции. В настоящее время все большее внимание привлекают прямые медиаторы этого взаимодействия, такие как цитокины и нейромедиаторы, в первую очередь биогенные амины и опиоидные пептиды, имеющие рецепторы на клетках нервной и иммунной систем [11].
Одним из таких механизмов может быть активация или супрессия различных адаптивных субпопуляций Тh-клеток нейромедиаторами, вырабатываемыми при данном психологическом состоянии, что в свою очередь может влиять на выраженность воспалительного процесса в ЦНС. Из нейромедиаторов, предположительно модулирующих функции Th-клеток, наиболее хорошо изучен дофамин. Показано, что Т-клетки и дендритные клетки экспрессируют дофаминовые рецепторы D1R-семейства (D1R и D5R) и D2R-семейства (D2R, D3R, D4R). В частности, блокада рецепторов D1R-семейства с помощью специфического антагониста (SCH23390) подавляет выработку Th17-цитокинов in vitro, тогда как блокада D2R-рецепторов усиливает ее. Введение мышам дендритных клеток, на которых заблокированы рецепторы D1R-семейства, оказывает положительное влияние на течение различных модельных аутоиммунных заболеваний, в том числе экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ). Аналогичное действие оказывает и непосредственное введение D1R-антагонистов. Дофамин может оказывать иммуномодулирующее действие как непосредственно в ЦНС, так и во вторичных лимфоидных органах, поскольку их иннервация является дофаминергической.
Кроме того, показано, что повышение концентрации норадреналина в ЦНС улучшает клиническую картину при ЭАЭ. Наиболее близким исследованием можно считать работу Thais B. Ferreira и соавт. (2011), в которой исследовано влияние дофамина на функции Т-клеток у больных общим тревожным расстройством (ОТР). При этом заболевании обнаружено снижение ФГА-индуцированной пролиферации Т-клеток по сравнению со здоровыми донорами; при этом добавление дофамина к клеткам доноров вызывало подавление пролиферации до уровня, наблюдаемого у пациентов с ОТР, а добавление этого нейротрансмиттера к клеткам пациентов эффекта не оказывало, что можно объяснить повышенной продукцией дофамина клетками больных ОТР. У пациентов с ОТР была снижена ФГА-индуцированная продукция ряда Th1- и Th2-ассоциированных цитокинов интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерферона-гамма, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, однако повышена продукция Th17-ассоциированных цитокинов (ИЛ-17, ИЛ-6, ИЛ-21). При этом в отличие от результатов по пролиферации, дофамин у пациентов с ОТР усиливал продукцию ИЛ-6, ИЛ-17 и ИЛ-21, а также подавлял продукцию ИЛ-10 и ТРФ-β.
В целом данные литературы позволяют предположить, что связь между нейропсихологическим состоянием пациентов и течением РС может опосредоваться Th-клетками.
Проведенное на кафедре неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета исследование роли дофамина в регуляции взаимодействия нервной и иммунной систем при РС позволило изучить некоторые аспекты взаимодействия этих систем, установило возможную связь между выраженными изменениями когнитивных функций, наличием депрессии, хронической усталости и маркерами активации иммунной системы при РС [12]. Однако механизмы этого взаимодействия нуждаются в уточнении, равно как роль и влияние на них копинг-стратегий.