Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Kappos L.

Неврологическое отделение и центр рассеянного склероза, Кантонгоспиталь Базеля, Швейцария

Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Применение таблетированных препаратов для лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы

Авторы:

Kappos L., Бойко А.Н.

Подробнее об авторах

Просмотров: 6408

Загрузок: 0


Как цитировать:

Kappos L., Бойко А.Н. Применение таблетированных препаратов для лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2):63‑71.
Kappos L, Boĭko AN. Oral disease modifying therapy of multiple sclerosis: the current view. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2014;114(2‑2):63‑71.

Рекомендуем статьи по данной теме:
Биобан­ки­ро­ва­ние в кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ни­ях с учас­ти­ем па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):7-15
Диаг­нос­ти­чес­кая эф­фек­тив­ность кри­те­ри­ев за­бо­ле­ва­ний спек­тра оп­ти­ко­ней­ро­ми­ели­та в рос­сий­ской кли­ни­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):16-25
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность двух­лет­ней те­ра­пии ди­во­зи­ли­ма­бом у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом в рам­ках ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го двой­но­го сле­по­го пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емо­го кли­ни­чес­ко­го ис­сле­до­ва­ния BCD-132-4/MIRANTIBUS. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):86-96
Кли­ни­чес­кий слу­чай COVID-ас­со­ци­иро­ван­ной эн­це­фа­ло­па­тии у па­ци­ен­та с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):159-163
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия-ан­ги­ог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2):63-70
Роль це­реб­ро­вас­ку­ляр­ных за­бо­ле­ва­ний в прог­рес­си­ро­ва­нии рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):53-57
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):59-68
Оп­рос­ни­ки для оцен­ки фун­кции ру­ки у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):36-42
Осо­бен­нос­ти пер­вич­ных форм го­лов­ной бо­ли при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):70-73
Ней­ро­фи­ла­мент лег­ких це­пей: ди­аг­нос­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):115-119

В настоящее время длительность использования инъекционных препаратов для лечения рассеянного склероза (РС) уже насчитывает более 20 лет. Какие же надежды неврологов и пациентов связаны с появлением новых таблетированных препаратов? Во-первых, это сходная или даже превышающая клиническая эффективность. Во-вторых, лучшая переносимость длительных курсов. В-третьих, лучшая приверженность больных курсу терапии. Наконец, в-четвертых, таблетированные препараты должны иметь лучший или сходный профиль безопасности при длительном использовании, т.е. иметь сравнимые или менее выраженные побочные эффекты.

В данном обзоре приведены данные по 4 таблетированным препаратам, которые разрешены для лечения РС в разных странах (табл. 1).

Первый из них, финголимод (ФЛ), имеет подтверждение высокой эффективности по данным клинических исследований III фазы и достаточно широкий опыт использования в повседневной практике с 2010 г. Диметилфумарат (BG-12) и терифлуномид (ТФ) успешно завершили фазы клинических исследований и недавно были разрешены для лечения пациентов с РС в США и странах Европейского Союза (в РФ пока разрешение не получено). Лаквинимод (ЛАК) прошел обширные клинические исследования III фазы, в которых активное участие принимали российские неврологические клиники. Поэтому в 2013 г. его применение было разрешено в РФ.

В настоящее время проводится еще одно исследование III фазы (CONCERTO), данные которого позволят уточнить место этого препарата в спектре методов патогенетического лечения РС. Каждый из этих препаратов будет обсуждаться с учетом особенностей механизма действия и данных клинической эффективности, переносимости и безопасности по результатам многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований. Это будет положено в основу предварительного сравнительного анализа препаратов, хотя результаты клинических исследований всегда дополняются данными повсе­дневной неврологической практики при внедрении препаратов. Поэтому более точный сравнительный анализ можно будет проводить только на основе опыта многолетнего использования этих препаратов в лечении РС. Это касается, в первую очередь, их переносимости и безопасности, так как «ожидаются непредвиденные события» при переходе с использования любого препарата в группах больных, ранее специально подобранных в рамках клинического исследования, на использование его в повседневной практике у пациентов, возможно, отягощенных соматически, принимающих одновременно другие препараты, имеющих разный предшествующий анамнез иммуносупрессивного и иммуномодулирующего лечения и т.д.

Финголимод

Первым таблетированным препаратом, активно используемым в лечении РС, стал ФЛ. До него был только небольшой опыт назначения кладрибина в таблетках (торговое наименование мовектро, был разрешен к применению для лечения РС в РФ и еще ряде стран), но затем его использование было приостановлено компанией-производителем для более точной оценки спектра нежелательных побочных явлений, в первую очередь неопластических. ФЛ, таким образом, сейчас является таблетированным препаратом с наиболее длительным опытом применения при РС в повседневной практике (в большинстве стран был разрешен к использованию в 2010-2011 гг.).

Механизм действия ФЛ связан со специфическим блокированием S1P-рецепторов. S1P - сфингозин-1-фосфат, представляет собой метаболит сфингомиелина - широко распространенного в клеточных мембранах сфинголипида. Существует 5 видов рецепторов S1P (S1P1-5), сопряженных с G-белками, которые запускают каскады внутриклеточных реакций. Рецепторы S1P по-разному экспрессируются в тканях. На клетках иммунной системы, в первую очередь активированных лимфоцитах, экспрессируются S1P1, в меньшей степени S1P4 тип рецептора. В сердечно-сосудистой системе - S1P3 и меньше S1P1, они участвуют в регуляции работы кардиомиоцитов, проведении возбуждения, что может проявиться изменением частоты и ритма сердечных сокращений и артериального давления. Эндотелиальные клетки экспрессируют S1P1- и S1P2-рецепторы. На клетках ткани мозга выявляются все S1P-рецепторы, кроме S1P4, наиболее заметна экспрессия S1P5-рецептора на олигодендроцитах [1-3]. Все это обусловливает мультифункциональный эффект блокады данных рецепторов, что отражается как в позитивных при РС, так и в нежелательных результатах применения препаратов этой группы.

После активации и клональной пролиферации лимфоцитов в ходе иммунологического ответа экспрессия S1P-рецептора на активированных клетках повышается, позволяя им покидать лимфоузлы [1, 3, 4]. Предполагается, что взаимодействие с рецептором S1P1 инициирует выход лимфоцитов путем преодоления задерживающих сигналов, передаваемых через рецепторы CCR7 (хемокиновые рецепторы), которые экспрессируются на B-клетках, нативных Т-лимфоцитах и центральных Т-клетках памяти [1, 5]. Эффекторные Т-клетки памяти, не экспрессирующие рецепторы CCR7, регулярно не проходят через лимфатические узлы, в связи с чем их выход может быть не связан с рецептором S1P1 [1]. Активированные клетки при блокаде S1P1 не выходят из лимфоузлов, обеспечивая опосредованную рецепторами CCR7 задержку циркулирующих лимфоцитов в лимфатических узлах [6, 7]. Поэтому первичный ответ на инфекционные агенты снижается в меньшей степени, чем аутоиммунные реакции.

ФЛ - это структурный аналог эндогенного сфингозина. В организме человека ФЛ подвергается фосфорилированию при участии сфингозинкиназы-2. Биологически активный компонент - финголимода фосфат обладает разным сродством к рецепторам S1P1, S1P2, S1P4 и S1P5, из них максимальным - к S1P1 и S1P5 [8]. Предполагается, что основным действием ФЛ являются специфическая задержка и снижение содержания в периферической крови Т-клеток памяти, в том числе Т-лимфоцитов, продуцирующих интерлейкин-17 (ИЛ-17), которые служат ключевыми индукторами воспаления при РС [6]. Эффект ФЛ носит полностью обратимый характер, поскольку лимфоциты не разрушаются и экспрессия S1P1 может восстанавливаться после прекращения терапии. В то же время активно изучается потенциальный прямой нейропротективный эффект препарата [2, 3]. Учитывая, что рецепторы S1P экспрессируются на эндотелии, гладкомышечных клетках сосудов, бронхов и миоцитах предсердий [4], блокаторы рецепторов S1P потенциально влияют на функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Прием первой дозы ФЛ может вызывать транзиторное снижение ЧСС по причине кратковременной активации калиевых каналов, сопряженных с G-белками, в миоцитах предсердий через рецепторы S1P2 и S1P3 [8, 9]. Препарат влияет на сокращения гладких мышц в дыхательных путях, при этом он отличается дозозависимым эффектом на функции легких [9].

Во избежание этих нежелательных эффектов в настоящее время ряд компаний проводят активные исследования более селективных ингибиторов S1P1-рецепторов, чтобы минимизировать возможные побочные нежелательные влияния. Насколько эти препараты будут сопоставимы с ФЛ в терапии РС, покажет время [10].

Эффективность ФЛ была подтверждена в ряде многоцентровых рандомизированных исследований III фазы с использованием плацебо и препаратов сравнения (низкодозный бета-интерферон-1а - β-ИФН-1а внутримышечно). В табл. 2 суммированы основные клинические и томографические (по данным МРТ) эффекты ФЛ, полученные в ходе исследований III фазы.

В исследовании TRANSFORMS препарат в дозе 0,5 мг в сутки на 52% снижал частоту обострений РС по сравнению с внутримышечным β-ИФН-1а на протяжении 12-месячного периода терапии [14]. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании FREEDOMS ФЛ в дозе 0,5 мг в сутки также продемонстрировал высокую эффективность в отношении снижения частоты обострений (на 48-54%) и замедлял прогрессирование инвалидности (на 17-30%) [12]. Эти клинические данные подтверждались данными МРТ о существенном снижении частоты появления новых или активных очагов на МРТ [9, 11-14]. Одновременно более чем на 30% замедлялось прогрессирование атрофии мозга.

Как во время проведения исследований III фазы, так и при продолжении наблюдения за пациентами на протяжении многих лет в рамках II фазы (extension study) отмечена хорошая переносимость ФЛ [15, 16]. Нежелательные явления (НЯ) были дозозависимыми, легко купировались или предупреждались. Частота побочных эффектов была в целом сравнима в «активных» группах и группах сравнения. В исследовании TRANSFORMS серьезные НЯ были отмечены чаще у пациентов, получавших высокую дозировку ФЛ (1,25 мг, 11%), чем у получавших более низкую дозировку препарата (0,5 мг, 6%) [15]. Среди наиболее частых НЯ были инфекции (особенно респираторные, урологические и связанные с вирусами группы герпес), повышение уровня ферментов печени, а также брадикардия и атриовентрикулярная блокада (АВБ) в начале курса, т.е. после применения первой дозировки препарата.

Отек макулы встречался редко и только при большой дозировке ФЛ - 1,25 мг [9, 11-13, 15, 16].

Как и ожидалось, ФЛ снижал содержание лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от базового уровня. Уровень лимфоцитов оставался пониженным на протяжении всего курса лечения и возвращался к норме через несколько недель после его окончания. Не выявлено ассоциаций с уровнем снижения содержания лимфоцитов в крови и вероятностью развития инфекционных заболеваний. Частота инфекций во всех группах варьировала от 51 до 72%, но если в исследовании FREEDOMS инфекции вирусами группы герпес были представлены в равной частоте в разных группах пациентов (при дозировке 1,25 мг - 5,8%; 0,5 мг - 8,7%; плацебо - 7,9%), то в исследовании TRANSFORMS - более частыми в группе, получавшей бо`льшую дозировку препарата (1,25 мг - 5,5%; 0,5 мг - 2,1%, и β-ИФН-1а внутримышечно - 2,8%).

Только порядка 7% больных и в «активных» группах, и в группах сравнения прекращали терапию из-за нежелательных побочных эффектов, без статистически достоверного отличия между группами [12, 14, 17].

Эти результаты, полученные на большом количестве пациентов в ходе нескольких рандомизированных мультицентровых исследований, позволили в 2010 г. разрешить ФЛ в дозировке 0,5 мг 1 раз в сутки под торговым названием гилениа к применению для лечения ремиттирующего РС сначала в Российской Федерации и США, а затем в странах Европейского Союза и во многих других.

Основным НЯ при последующем внедрении ФЛ в широкую неврологическую практику явились замедление сердечного ритма (брадикардия) и усиление АВБ после приема первой дозы препарата. Как уже отмечалось, этот транзиторный эффект связан с блокадой калиевых каналов (GIRK/IKACh) через S1P-рецептор по механизму, сходному с наблюдаемым при активации мускариновых М2-рецепторов или стимуляции вагуса. Преходящий характер этих изменений связан с быстрой интернализацией и/или десенситизацией S1P-рецептора [1, 17]. Снижение ЧСС отмечается у большинства пациентов в течение 1-го часа после приема первой таблетки, достигая максимума через 4-5 ч, и снижается начиная с 6-го часа [11-14]. Большинство этих изменений и в клинических исследованиях, и при последующем использовании препарата были нетяжелыми и полностью проходили в пределах 24 ч без дополнительных назначений или повторных эпизодов. Эпизоды АВБ I и II степени в исследованиях III фазы отмечены только у 0,4-1,4% больных и только в первые часы после приема первой таблетки [11-14].

Наличие этого НЯ, а также несколько случаев смерти по неясной причине (возможно, кардиологической) во сне у пожилых пациентов с осложненным сердечно-сосудистым анамнезом после приема первой дозировки лекарства привели к тому, что в Европейских странах ФЛ был зарегистрирован как препарат второй линии, назначаемый только в случаях агрессивного течения РС или при доказанной неэффективности препаратов β-ИФН-1 [18, 19]. Был разработан план управления рисками развития этих НЯ, которые включают 6-часовой мониторинг ЭЭГ как до, так и после первой дозы препарата, а также исключение пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, признаки АВБ, прием препаратов, замедляющих ритм сердца и т.д. [18, 19]. Учитывая потенциальный тератогенный риск, во время и на протяжении 2 мес по окончании курса лечения обязательно использование активной контрацепции. Постмаркетинговое наблюдение за пациентами не выявило принципиально новых НЯ [15, 16].

Среди нерешенных пока вопросов в отношении дальнейшего внедрения ФЛ при РС остаются: уточнение механизма действия препарата, в частности возможность нейропротективного и ремиелинизирующего эффектов, эффективность и безопасность гилениа при длительном применении (более 6 лет), возможность его использования при прогрессирующих формах РС (вторично- и первично-прогрессирующее течение), влияние на фертильную функцию.

Диметилфумарат

Препарат является новым производным фумаровой кислоты с улучшенной переносимостью. Предполагается, что основной механизм его действия связан со стимуляцией передачи активационного сигнала через Nrf2 транскрипционный путь (эритроцитарный нуклеарный фактор 2), что обус­ловливает влияние BG-12 на активность антиоксидантной системы, защищает ткань мозга от воспаления и оксидантного стресса, обеспечивая цитопротекцию [20, 21]. Препарат оказывает отчетливое иммуномодулирующее влияние, снижая количество и активность Т-хелперных клеток 1-го типа и повышая количество клеток 2-го типа [22]. Препарат снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, фактор некроза опухоли α - ФНО-α, ИЛ-6), хемокинов и молекул адгезии, существенно снижая уровень активации лимфоцитов [23, 24]. Этот эффект был показан в опытах при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (ЭАЭ) и явился основой для проведения клинических исследований препарата при РС [20, 25].

В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании IIb фазы BG-12 в дозировке 240 мг 3 раза в день (720 мг в день) достоверно снижал активность РС по данным МРТ [26]. Двухлетние исследования III фазы сравнивали эффективность двух дозировок BG-12 (720 и 480 мг в день) в сравнении с плацебо (исследование DEFINE, участвовали 1170 пациентов) и с плацебо и глатирамера ацетатом (ГА, исследование CONFIRM, участвовали 1232 пациента) [27, 28]. Основные клинические результаты этих исследований при сравнении с плацебо представлены в табл. 3.

Отмечены достоверное снижение частоты обострений, увеличение времени до первого обострения и число пациентов без обострений на протяжении 2 лет наблюдения; замедлялось время до подтвержденного прогрессирования инвалидности. Эта позитивная клиническая динамика подтверждалась данными МРТ с высокодостоверным уменьшением количества активных очагов (гадолиний-накапливающие T1-очаги) и очагов на Т2-взвешенных изображениях. В то же время отличие показателя атрофии мозга было на пограничном уровне. Позитивная динамика отмечена и по показателям шкалы качества жизни, связанного со здоровьем (SF-36) [17, 28].

В исследовании CONFIRM при сравнении с группой, лечившейся ГА, получены близкие результаты, но в отношении показателей, характеризующих провоспалительную активность, - в пользу BG-12. Уровень достоверности сравнения с ГА для дозировок 480 и 720 мг составил для среднегодовой частоты обострений р=0,10 и р=0,02 соответственно; для новых/растущих очагов на Т2-взвешенных изображениях - р=0,08 и р=0,003; для пропорции больных без обострений - р=0,58 и р=0,09, для времени до подтвержденного прогрессирования инвалидности - р=0,44 и р=0,37.

Проведенный в последующем анализ по подгруппам больных показал, что клинико-МРТ эффекты препарата по сравнению с плацебо наблюдались во всех подгруппах, независимо от тяжести и активности заболевания [29, 30].

Переносимость и безопасность BG-12 в исследованиях II и III фазы была в целом хорошая. В «активных» группах, получавших BG-12, отмечена более высокая частота гастроинтестинальных нарушений - таких как тошнота, диарея, рвота, боли в области желудка. Своеобразными НЯ были ощущения приливов, жжения, «горения» на лице и других участках кожи, отмечаемые у 35% больных, получавших BG-12, и только у 5%, получавших плацебо [27, 28].

Позитивные результаты клинических исследований явились основой для разрешения использования BG-12 под торговым названием текфидера для лечения ремиттирующего РС вначале в США, затем в странах Европейского Союза и ряде других стран. В РФ препарат пока не зарегистрирован. Дальнейшее использование препарата в повседневной неврологической практике позволит более полно оценить его переносимость и безопасность.

Терифлуномид

ТФ (С12Н9F3N2O2) - активный метаболит лефлуномида, применяемого для лечения ревматоидного артрита с 1998 г. После перорального приема лефлуномид быстро и практически полностью превращается в ТФ. Фармакологические и фармакокинетические параметры данных препаратов близки. ТФ обладает широким спектром противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств: ингибирует активность тирозинкиназы и циклооксигеназы, подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-α), а также ядерного фактора xB [31-33]. Терапевтический эффект ТФ, наиболее вероятно, обусловлен селективным и обратимым ингибированием дегидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) - митохондриального фермента, необходимого для синтеза пиримидина. Ингибирование ДГОДГ приводит к остановке в G1-фазу клеточного цикла Т- и B-лимфоцитов и других быстро делящихся клеток, т.е. влияет на активированные сенсибилизированные клетки, но не на покоящиеся или медленно делящиеся клетки, которые используют «запасной» путь образования пиримидина без участия ДГОДГ [34, 35]. Таким образом, цитотоксические эффекты ТФ распространяются только на клетки, использующие ДГОДГ для синтеза пиримидина. При этом количество «покоящихся» лимфоцитов не снижается, благодаря чему сохраняется иммунологический надзор («селективная иммуносупрессия») [34-36]. Поэтому действие препарата часто определяют как иммуномодулирующее, селективно подавляющее клональную экспансию аутосенсибилизированных клеток, при формально иммуносупрессорном влиянии, хотя точный механизм действия ТФ при РС еще должен быть уточнен [35].

В экспериментальных исследованиях на моделях ЭАЭ получено позитивное действие ТФ [37], что позволило начать клинические исследования. В исследовании II фазы оценивали действие ТФ в дозах 7 и 14 мг 1 раз в день по сравнению с плацебо. По данным МРТ, количество новых/активных/растущих очагов в группах, получавших ТФ, оказалось более чем на 60% ниже, чем в группе, получавшей плацебо (р<0,001) [16].

В нескольких исследованиях III фазы оценивали клиническую эффективность ТФ. Некоторые клинические результаты этих исследований приведены в табл. 4.

В рандомизированное плацебо-контролируемое 2-летнее исследование TEMSO были включены 1088 пациентов. Применение ТФ в обеих дозировках (7 и 14 мг) привело к достоверному по сравнению с плацебо снижению частоты обострений (на 31,2 и 31,5% соответственно, р<0,001). Достоверное замедление инвалидизации подтверждено для дозировки 14 мг (р=0,03) [39]. Данные МРТ также подтвердили клиническую эффективность ТФ. Для дозировки в 14 мг по сравнению с плацебо суммарный объем очагов на Т1- и Т2-взвешенных изображениях уменьшился на 67% (р<0,001), количество активных накапливающих гадолиний T1-очагов - на 80% (р<0,001), объем гипоинтенсивных очагов на Т1-взвешенных изображениях («черные дыры») - на 31% (p=0,02), но достоверного отличия в показателях диффузной атрофии получено не было [39].

Во втором исследовании III фазы TOWER со сходным дизайном приняли участие 1169 больных РС. Подтверждено влияние препарата в обеих дозировках на частоту обострений РС (снижение на 22,3% в группе, получавшей 7 мг, р=0,20, и на 36,3% в группе в дозировкой 14 мг, р<0,001). Достоверное замедление прогрессирования инвалидизации по сравнению с плацебо также было подтверждено в отношении ТФ в дозе 14 мг (на 31,5%, p=0,0042) [38].

На основании проведенных клинических исследований был сделан вывод, что препарат в целом хорошо переносится пациентами. В клинических исследованиях на фоне терапии ТФ по сравнению с плацебо более часто отмечались НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), истончение волосяного покрова, умеренное повышение уровня печеночных ферментов, назофарингиты, боли в области спины, конечностей, суставов [39]. Все эти НЯ были нетяжелыми и не потребовали отмены препарата. Кроме того, отмечены незначительное повышение уровня артериального давления и развитие периферической нейропатии. Ожидаемая при применении этой группы препаратов полинейропатия была подтверждена данными электронейромиографии у 4 больных (1,2%), получавших ТФ в дозе 7 мг в день, и у 6 (1,9%) больных - 14 мг в день, ни в одном случае не достигая тяжелого уровня. Истончение волос существенно чаще встречалось в группах лечения ТФ (7 мг - 11,4%, 14 мг - 15,2%, плацебо - только 4,3%). Как правило, оно было минимальным, риск был наиболее высок во время первых 6 мес лечения.

Важно отметить, что частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах лечения ТФ и плацебо и в целом невысока. Так, частота серьезных инфекций была 2,5 и 1,6% в группах ТФ и 2,2% в группе плацебо [39]. В обоих исследованиях III фазы частота НЯ, приводящих к прекращению лечения, достоверно не отличалась в сравниваемых группах. ТФ не рекомендован женщинам детородного возраста, не пользующимся средствами контрацепции, из-за его тератогенности.

Представленные данные стали основанием для недавнего одобрения ТФ для лечения РС вначале в США, а затем и в странах Европейского Союза и ряда других стран под торговым названием абаджио.

В РФ препарат пока не зарегистрирован. Длительное (более 8 лет) наблюдение за пациентами, принимавшими участие в клинических испытаниях, позволило позитивно оценить переносимость и безопасность ТФ [40]. Дальнейшее использование препарата позволит оценить эффективность и индивидуальные потенциальные риски, связанные с его применением в повседневной практике, в частности риск активации инфекций [41].

Лаквинимод

ЛАК - 1,2-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-3-гуино­­лин­карбоксамид, новый синтетический иммуномодулятор, производное от роквинимекса, химически и фармакологически существенно отличается от предшественника. Химическая модификация привела к тому, что у ЛАК имеется существенно лучший профиль безопасности и переносимости, в частности отсутствует кардиотоксический эффект. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), имея возможность оказывать прямое влияние на воспаление и нейродегенеративный процесс непосредственно в ЦНС.

Цитопротективный и иммуномодулирующий эффекты ЛАК, как сейчас считается, связаны с его влиянием на пептидный комплекс NF-xB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells). NF-xB - транскрипционный фактор, участвующий в регуляции активационных процессов, отвечает за передачу сигнала с поверхности в ядро клетки [42]. Эта система важна в активации антиген-представляющих клеток, в том числе макрофагов, а также астроцитов и микроглии, что важно и для поддержания хронического воспаления, и для развития нейродегенеративных изменений, в том числе из-за астроглиоза. При этом снижается локальная продукция провоспалительных цитокинов g-ИФН и ФНО-α, матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) и ряда хемокинов (CCR2 и CCL2) [43]. ЛАК не обладает иммуносупрессивным действием и одновременно повышает продукцию нейротрофических факторов, в частности BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) [44, 45].

На модели ЭАЭ превентивное введение ЛАК приводило к достоверному снижению активности демиелинизации, связанному с уменьшением продукции основного провоспалительного цитокина - ИЛ-17 и снижением экспрессии молекул адгезии VLA-4 [46]. Авторы исследования отметили подав­ление миграции Т-клеток в ткань мозга, существенное уменьшение аксональной дегенерации и потери нейронов. Недавно было показано, что препарат предупреждает связанное с воспалением повреждение синаптической передачи [47] и изменяет состояние дендритных клеток [48].

Таким образом, препарат имеет двойной механизм действия: а) влияние на клетки глии, в первую очередь астроциты, микроглию и, возможно, олигодендроциты и нейроны - цитопротективное воздействие и б) модуляция Т-клеточного иммунного ответа в сторону противовоспалительной активности и снижения инфильтрации ткани активированными клетками. Эти данные легли в основу клинических исследований ЛАК при РС.

В 2 исследованиях II фазы было показано уменьшение количества активных и новых очагов на МРТ на фоне терапии ЛАК. В первом исследовании результат был получен при низкой дозировке препарата (0,3 мг в день), так как использовалась тройная доза парамагнитного контраста на основе гадолиниума, более активно выявляющая воспалительные очаги на Т1-взвешенных изображениях [49]. Этот позитивный эффект был подтвержден во втором исследовании, в котором основной дозировкой ЛАК было 0,6 мг в день и использовалась обычная доза парамагнитного контраста [50].

В настоящее время завершены 2 больших исследования III фазы. В исследовании ALLEGRO ЛАК сравнивали с плацебо [51], а в исследовании BRAVO - с плацебо и β-ИФН-1а в дозе 30 мкг внутримышечно 1 раз в неделю [52]. В последующем был проведен совместный анализ данных этих исследований при сравнении ЛАК в дозировке 0,6 мг в день и плацебо (1990 больных РС). В результате было показано, что ЛАК достоверно, но умеренно снижал среднегодовую частоту обострений РС (на 21% по сравнению с плацебо, р=0,0005). В то же время препарат существенно замедлял скорость прогрессирования подтвержденной инвалидизации на 34,2% (р=0,0017) для 3-месячного подтверждения прогрессирования и на 46,0% (р=0,0001) - для 6-месячного подтверждения прогрессирования. Это указывает на выраженное нейропротективное влияние препарата, даже превосходящее его антивоспалительный эффект [53]. ЛАК достоверно замедлял прогрессирование нейропсихологических изменений, в частности хронической усталости [54].

Позитивные клинические эффекты ЛАК были подтверждены данными МРТ. Снижение активности воспалительного процесса отражается в уменьшении на 30% количества накапливающих контраст T1-очагов (р=0,0001) и на 24,2% - новых очагов повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях (р<0,0001). Отмечено выраженное действие ЛАК на нарастание атрофии мозга (показатель диффузной нейродегенерации) - снижение атрофии на 30% по сравнению с плацебо (р<0,0001) при оценке показателей на 24-й месяц лечения.

Во время исследований III фазы ЛАК показал хорошую переносимость и безопасность. Частота НЯ в группе, получавшей ЛАК, была близка с наблюдаемыми в группе плацебо. Наиболее частыми НЯ при ЛАК были: преходящее повышение ферментов печени (не связанное с печеночной недостаточностью или другими клиническими/лабораторными признаками поражения печени), боли в животе и спине (всегда кратковременные и не требующие отмены препарата) и кашель. Признаков иммуносупрессии не зарегистрировано, не было выявлено снижения уровня лейкоцитов, повышения частоты развития опухолей и инфекций [51].

В исследованиях ЛАК активное участие принимали специалисты российских неврологических клиник, и недавно препарат был разрешен для применения при РС в Российской Федерации под торговым названием нервентра.

Таким образом, ЛАК - это первый препарат для патогенетического лечения РС, при использовании которого так отчетливо проявляется нейропротективное действие при очень хорошем профиле переносимости и безопасности. Место ЛАК в комплексном лечении РС будет уточняться, в том числе в исследованиях III и IV фаз.

Сравнение 4 таблетированных препаратов

В завершение обзора, по данным крупных исследований III фазы, можно провести условное сравнение клинических эффектов таблетированных препаратов, которые в настоящее время разрешены для использования при РС в разных странах (табл. 5).

Наибольший опыт накоплен для ФЛ (гилениа), который в клинических исследованиях показал высокую противовоспалительную активность, что отразилось в существенном снижении частоты обострений. В то же время вопросы безопасности, в первую очередь кардиологические НЯ в начале курса лечения, потребовали разработки специального плана управления рисками. Это привело к тому, что в большинстве стран он пока используется как препарат второй линии. Возможно, минимизация рисков и индивидуальная оценка показаний и противопоказаний позволит рекомендовать его как препарат первой линии для более широкого круга пациентов, а не только для больных с агрессивным течением РС.

Клинические исследования BG-12 (текфидера) и ТФ (абаджио) показал сходный спектр клинического влияния и рисков нежелательных побочных эффектов. Особенностью действия ЛАК (нервентра) являются отчетливый нейропротективный эффект и замедление прогрессирования инвалидности на фоне умеренного снижения частоты обострений. Постмаркетинговый опыт использования этих препаратов в повседневной неврологической практике пока не достаточен, и возможны «неожиданные» побочные действия, которые не проявились в «лабораторных» условиях клинических исследований. Место каждого из препаратов в лечении больных РС будет уточняться в последующих исследованиях и по мере накопления опыта их использования.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.