В настоящее время длительность использования инъекционных препаратов для лечения рассеянного склероза (РС) уже насчитывает более 20 лет. Какие же надежды неврологов и пациентов связаны с появлением новых таблетированных препаратов? Во-первых, это сходная или даже превышающая клиническая эффективность. Во-вторых, лучшая переносимость длительных курсов. В-третьих, лучшая приверженность больных курсу терапии. Наконец, в-четвертых, таблетированные препараты должны иметь лучший или сходный профиль безопасности при длительном использовании, т.е. иметь сравнимые или менее выраженные побочные эффекты.
В данном обзоре приведены данные по 4 таблетированным препаратам, которые разрешены для лечения РС в разных странах (табл. 1).
В настоящее время проводится еще одно исследование III фазы (CONCERTO), данные которого позволят уточнить место этого препарата в спектре методов патогенетического лечения РС. Каждый из этих препаратов будет обсуждаться с учетом особенностей механизма действия и данных клинической эффективности, переносимости и безопасности по результатам многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований. Это будет положено в основу предварительного сравнительного анализа препаратов, хотя результаты клинических исследований всегда дополняются данными повседневной неврологической практики при внедрении препаратов. Поэтому более точный сравнительный анализ можно будет проводить только на основе опыта многолетнего использования этих препаратов в лечении РС. Это касается, в первую очередь, их переносимости и безопасности, так как «ожидаются непредвиденные события» при переходе с использования любого препарата в группах больных, ранее специально подобранных в рамках клинического исследования, на использование его в повседневной практике у пациентов, возможно, отягощенных соматически, принимающих одновременно другие препараты, имеющих разный предшествующий анамнез иммуносупрессивного и иммуномодулирующего лечения и т.д.
Финголимод
Первым таблетированным препаратом, активно используемым в лечении РС, стал ФЛ. До него был только небольшой опыт назначения кладрибина в таблетках (торговое наименование мовектро, был разрешен к применению для лечения РС в РФ и еще ряде стран), но затем его использование было приостановлено компанией-производителем для более точной оценки спектра нежелательных побочных явлений, в первую очередь неопластических. ФЛ, таким образом, сейчас является таблетированным препаратом с наиболее длительным опытом применения при РС в повседневной практике (в большинстве стран был разрешен к использованию в 2010-2011 гг.).
Механизм действия ФЛ связан со специфическим блокированием S1P-рецепторов. S1P - сфингозин-1-фосфат, представляет собой метаболит сфингомиелина - широко распространенного в клеточных мембранах сфинголипида. Существует 5 видов рецепторов S1P (S1P1-5), сопряженных с G-белками, которые запускают каскады внутриклеточных реакций. Рецепторы S1P по-разному экспрессируются в тканях. На клетках иммунной системы, в первую очередь активированных лимфоцитах, экспрессируются S1P1, в меньшей степени S1P4 тип рецептора. В сердечно-сосудистой системе - S1P3 и меньше S1P1, они участвуют в регуляции работы кардиомиоцитов, проведении возбуждения, что может проявиться изменением частоты и ритма сердечных сокращений и артериального давления. Эндотелиальные клетки экспрессируют S1P1- и S1P2-рецепторы. На клетках ткани мозга выявляются все S1P-рецепторы, кроме S1P4, наиболее заметна экспрессия S1P5-рецептора на олигодендроцитах [1-3]. Все это обусловливает мультифункциональный эффект блокады данных рецепторов, что отражается как в позитивных при РС, так и в нежелательных результатах применения препаратов этой группы.
После активации и клональной пролиферации лимфоцитов в ходе иммунологического ответа экспрессия S1P-рецептора на активированных клетках повышается, позволяя им покидать лимфоузлы [1, 3, 4]. Предполагается, что взаимодействие с рецептором S1P1 инициирует выход лимфоцитов путем преодоления задерживающих сигналов, передаваемых через рецепторы CCR7 (хемокиновые рецепторы), которые экспрессируются на B-клетках, нативных Т-лимфоцитах и центральных Т-клетках памяти [1, 5]. Эффекторные Т-клетки памяти, не экспрессирующие рецепторы CCR7, регулярно не проходят через лимфатические узлы, в связи с чем их выход может быть не связан с рецептором S1P1 [1]. Активированные клетки при блокаде S1P1 не выходят из лимфоузлов, обеспечивая опосредованную рецепторами CCR7 задержку циркулирующих лимфоцитов в лимфатических узлах [6, 7]. Поэтому первичный ответ на инфекционные агенты снижается в меньшей степени, чем аутоиммунные реакции.
ФЛ - это структурный аналог эндогенного сфингозина. В организме человека ФЛ подвергается фосфорилированию при участии сфингозинкиназы-2. Биологически активный компонент - финголимода фосфат обладает разным сродством к рецепторам S1P1, S1P2, S1P4 и S1P5, из них максимальным - к S1P1 и S1P5 [8]. Предполагается, что основным действием ФЛ являются специфическая задержка и снижение содержания в периферической крови Т-клеток памяти, в том числе Т-лимфоцитов, продуцирующих интерлейкин-17 (ИЛ-17), которые служат ключевыми индукторами воспаления при РС [6]. Эффект ФЛ носит полностью обратимый характер, поскольку лимфоциты не разрушаются и экспрессия S1P1 может восстанавливаться после прекращения терапии. В то же время активно изучается потенциальный прямой нейропротективный эффект препарата [2, 3]. Учитывая, что рецепторы S1P экспрессируются на эндотелии, гладкомышечных клетках сосудов, бронхов и миоцитах предсердий [4], блокаторы рецепторов S1P потенциально влияют на функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Прием первой дозы ФЛ может вызывать транзиторное снижение ЧСС по причине кратковременной активации калиевых каналов, сопряженных с G-белками, в миоцитах предсердий через рецепторы S1P2 и S1P3 [8, 9]. Препарат влияет на сокращения гладких мышц в дыхательных путях, при этом он отличается дозозависимым эффектом на функции легких [9].
Во избежание этих нежелательных эффектов в настоящее время ряд компаний проводят активные исследования более селективных ингибиторов S1P1-рецепторов, чтобы минимизировать возможные побочные нежелательные влияния. Насколько эти препараты будут сопоставимы с ФЛ в терапии РС, покажет время [10].
Эффективность ФЛ была подтверждена в ряде многоцентровых рандомизированных исследований III фазы с использованием плацебо и препаратов сравнения (низкодозный бета-интерферон-1а - β-ИФН-1а внутримышечно). В табл. 2 суммированы основные клинические и томографические (по данным МРТ) эффекты ФЛ, полученные в ходе исследований III фазы.
В исследовании TRANSFORMS препарат в дозе 0,5 мг в сутки на 52% снижал частоту обострений РС по сравнению с внутримышечным β-ИФН-1а на протяжении 12-месячного периода терапии [14]. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании FREEDOMS ФЛ в дозе 0,5 мг в сутки также продемонстрировал высокую эффективность в отношении снижения частоты обострений (на 48-54%) и замедлял прогрессирование инвалидности (на 17-30%) [12]. Эти клинические данные подтверждались данными МРТ о существенном снижении частоты появления новых или активных очагов на МРТ [9, 11-14]. Одновременно более чем на 30% замедлялось прогрессирование атрофии мозга.
Как во время проведения исследований III фазы, так и при продолжении наблюдения за пациентами на протяжении многих лет в рамках II фазы (extension study) отмечена хорошая переносимость ФЛ [15, 16]. Нежелательные явления (НЯ) были дозозависимыми, легко купировались или предупреждались. Частота побочных эффектов была в целом сравнима в «активных» группах и группах сравнения. В исследовании TRANSFORMS серьезные НЯ были отмечены чаще у пациентов, получавших высокую дозировку ФЛ (1,25 мг, 11%), чем у получавших более низкую дозировку препарата (0,5 мг, 6%) [15]. Среди наиболее частых НЯ были инфекции (особенно респираторные, урологические и связанные с вирусами группы герпес), повышение уровня ферментов печени, а также брадикардия и атриовентрикулярная блокада (АВБ) в начале курса, т.е. после применения первой дозировки препарата.
Отек макулы встречался редко и только при большой дозировке ФЛ - 1,25 мг [9, 11-13, 15, 16].
Как и ожидалось, ФЛ снижал содержание лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от базового уровня. Уровень лимфоцитов оставался пониженным на протяжении всего курса лечения и возвращался к норме через несколько недель после его окончания. Не выявлено ассоциаций с уровнем снижения содержания лимфоцитов в крови и вероятностью развития инфекционных заболеваний. Частота инфекций во всех группах варьировала от 51 до 72%, но если в исследовании FREEDOMS инфекции вирусами группы герпес были представлены в равной частоте в разных группах пациентов (при дозировке 1,25 мг - 5,8%; 0,5 мг - 8,7%; плацебо - 7,9%), то в исследовании TRANSFORMS - более частыми в группе, получавшей бо`льшую дозировку препарата (1,25 мг - 5,5%; 0,5 мг - 2,1%, и β-ИФН-1а внутримышечно - 2,8%).
Только порядка 7% больных и в «активных» группах, и в группах сравнения прекращали терапию из-за нежелательных побочных эффектов, без статистически достоверного отличия между группами [12, 14, 17].
Эти результаты, полученные на большом количестве пациентов в ходе нескольких рандомизированных мультицентровых исследований, позволили в 2010 г. разрешить ФЛ в дозировке 0,5 мг 1 раз в сутки под торговым названием гилениа к применению для лечения ремиттирующего РС сначала в Российской Федерации и США, а затем в странах Европейского Союза и во многих других.
Основным НЯ при последующем внедрении ФЛ в широкую неврологическую практику явились замедление сердечного ритма (брадикардия) и усиление АВБ после приема первой дозы препарата. Как уже отмечалось, этот транзиторный эффект связан с блокадой калиевых каналов (GIRK/I
Наличие этого НЯ, а также несколько случаев смерти по неясной причине (возможно, кардиологической) во сне у пожилых пациентов с осложненным сердечно-сосудистым анамнезом после приема первой дозировки лекарства привели к тому, что в Европейских странах ФЛ был зарегистрирован как препарат второй линии, назначаемый только в случаях агрессивного течения РС или при доказанной неэффективности препаратов β-ИФН-1 [18, 19]. Был разработан план управления рисками развития этих НЯ, которые включают 6-часовой мониторинг ЭЭГ как до, так и после первой дозы препарата, а также исключение пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, признаки АВБ, прием препаратов, замедляющих ритм сердца и т.д. [18, 19]. Учитывая потенциальный тератогенный риск, во время и на протяжении 2 мес по окончании курса лечения обязательно использование активной контрацепции. Постмаркетинговое наблюдение за пациентами не выявило принципиально новых НЯ [15, 16].
Среди нерешенных пока вопросов в отношении дальнейшего внедрения ФЛ при РС остаются: уточнение механизма действия препарата, в частности возможность нейропротективного и ремиелинизирующего эффектов, эффективность и безопасность гилениа при длительном применении (более 6 лет), возможность его использования при прогрессирующих формах РС (вторично- и первично-прогрессирующее течение), влияние на фертильную функцию.
Диметилфумарат
Препарат является новым производным фумаровой кислоты с улучшенной переносимостью. Предполагается, что основной механизм его действия связан со стимуляцией передачи активационного сигнала через Nrf2 транскрипционный путь (эритроцитарный нуклеарный фактор 2), что обусловливает влияние BG-12 на активность антиоксидантной системы, защищает ткань мозга от воспаления и оксидантного стресса, обеспечивая цитопротекцию [20, 21]. Препарат оказывает отчетливое иммуномодулирующее влияние, снижая количество и активность Т-хелперных клеток 1-го типа и повышая количество клеток 2-го типа [22]. Препарат снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, фактор некроза опухоли α - ФНО-α, ИЛ-6), хемокинов и молекул адгезии, существенно снижая уровень активации лимфоцитов [23, 24]. Этот эффект был показан в опытах при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (ЭАЭ) и явился основой для проведения клинических исследований препарата при РС [20, 25].
В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании IIb фазы BG-12 в дозировке 240 мг 3 раза в день (720 мг в день) достоверно снижал активность РС по данным МРТ [26]. Двухлетние исследования III фазы сравнивали эффективность двух дозировок BG-12 (720 и 480 мг в день) в сравнении с плацебо (исследование DEFINE, участвовали 1170 пациентов) и с плацебо и глатирамера ацетатом (ГА, исследование CONFIRM, участвовали 1232 пациента) [27, 28]. Основные клинические результаты этих исследований при сравнении с плацебо представлены в табл. 3.
Отмечены достоверное снижение частоты обострений, увеличение времени до первого обострения и число пациентов без обострений на протяжении 2 лет наблюдения; замедлялось время до подтвержденного прогрессирования инвалидности. Эта позитивная клиническая динамика подтверждалась данными МРТ с высокодостоверным уменьшением количества активных очагов (гадолиний-накапливающие T1-очаги) и очагов на Т2-взвешенных изображениях. В то же время отличие показателя атрофии мозга было на пограничном уровне. Позитивная динамика отмечена и по показателям шкалы качества жизни, связанного со здоровьем (SF-36) [17, 28].
В исследовании CONFIRM при сравнении с группой, лечившейся ГА, получены близкие результаты, но в отношении показателей, характеризующих провоспалительную активность, - в пользу BG-12. Уровень достоверности сравнения с ГА для дозировок 480 и 720 мг составил для среднегодовой частоты обострений р=0,10 и р=0,02 соответственно; для новых/растущих очагов на Т2-взвешенных изображениях - р=0,08 и р=0,003; для пропорции больных без обострений - р=0,58 и р=0,09, для времени до подтвержденного прогрессирования инвалидности - р=0,44 и р=0,37.
Проведенный в последующем анализ по подгруппам больных показал, что клинико-МРТ эффекты препарата по сравнению с плацебо наблюдались во всех подгруппах, независимо от тяжести и активности заболевания [29, 30].
Переносимость и безопасность BG-12 в исследованиях II и III фазы была в целом хорошая. В «активных» группах, получавших BG-12, отмечена более высокая частота гастроинтестинальных нарушений - таких как тошнота, диарея, рвота, боли в области желудка. Своеобразными НЯ были ощущения приливов, жжения, «горения» на лице и других участках кожи, отмечаемые у 35% больных, получавших BG-12, и только у 5%, получавших плацебо [27, 28].
Позитивные результаты клинических исследований явились основой для разрешения использования BG-12 под торговым названием текфидера для лечения ремиттирующего РС вначале в США, затем в странах Европейского Союза и ряде других стран. В РФ препарат пока не зарегистрирован. Дальнейшее использование препарата в повседневной неврологической практике позволит более полно оценить его переносимость и безопасность.
Терифлуномид
ТФ (С
В экспериментальных исследованиях на моделях ЭАЭ получено позитивное действие ТФ [37], что позволило начать клинические исследования. В исследовании II фазы оценивали действие ТФ в дозах 7 и 14 мг 1 раз в день по сравнению с плацебо. По данным МРТ, количество новых/активных/растущих очагов в группах, получавших ТФ, оказалось более чем на 60% ниже, чем в группе, получавшей плацебо (р<0,001) [16].
В нескольких исследованиях III фазы оценивали клиническую эффективность ТФ. Некоторые клинические результаты этих исследований приведены в табл. 4.
В рандомизированное плацебо-контролируемое 2-летнее исследование TEMSO были включены 1088 пациентов. Применение ТФ в обеих дозировках (7 и 14 мг) привело к достоверному по сравнению с плацебо снижению частоты обострений (на 31,2 и 31,5% соответственно, р<0,001). Достоверное замедление инвалидизации подтверждено для дозировки 14 мг (р=0,03) [39]. Данные МРТ также подтвердили клиническую эффективность ТФ. Для дозировки в 14 мг по сравнению с плацебо суммарный объем очагов на Т1- и Т2-взвешенных изображениях уменьшился на 67% (р<0,001), количество активных накапливающих гадолиний T1-очагов - на 80% (р<0,001), объем гипоинтенсивных очагов на Т1-взвешенных изображениях («черные дыры») - на 31% (p=0,02), но достоверного отличия в показателях диффузной атрофии получено не было [39].
Во втором исследовании III фазы TOWER со сходным дизайном приняли участие 1169 больных РС. Подтверждено влияние препарата в обеих дозировках на частоту обострений РС (снижение на 22,3% в группе, получавшей 7 мг, р=0,20, и на 36,3% в группе в дозировкой 14 мг, р<0,001). Достоверное замедление прогрессирования инвалидизации по сравнению с плацебо также было подтверждено в отношении ТФ в дозе 14 мг (на 31,5%, p=0,0042) [38].
На основании проведенных клинических исследований был сделан вывод, что препарат в целом хорошо переносится пациентами. В клинических исследованиях на фоне терапии ТФ по сравнению с плацебо более часто отмечались НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), истончение волосяного покрова, умеренное повышение уровня печеночных ферментов, назофарингиты, боли в области спины, конечностей, суставов [39]. Все эти НЯ были нетяжелыми и не потребовали отмены препарата. Кроме того, отмечены незначительное повышение уровня артериального давления и развитие периферической нейропатии. Ожидаемая при применении этой группы препаратов полинейропатия была подтверждена данными электронейромиографии у 4 больных (1,2%), получавших ТФ в дозе 7 мг в день, и у 6 (1,9%) больных - 14 мг в день, ни в одном случае не достигая тяжелого уровня. Истончение волос существенно чаще встречалось в группах лечения ТФ (7 мг - 11,4%, 14 мг - 15,2%, плацебо - только 4,3%). Как правило, оно было минимальным, риск был наиболее высок во время первых 6 мес лечения.
Важно отметить, что частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах лечения ТФ и плацебо и в целом невысока. Так, частота серьезных инфекций была 2,5 и 1,6% в группах ТФ и 2,2% в группе плацебо [39]. В обоих исследованиях III фазы частота НЯ, приводящих к прекращению лечения, достоверно не отличалась в сравниваемых группах. ТФ не рекомендован женщинам детородного возраста, не пользующимся средствами контрацепции, из-за его тератогенности.
Представленные данные стали основанием для недавнего одобрения ТФ для лечения РС вначале в США, а затем и в странах Европейского Союза и ряда других стран под торговым названием абаджио.
В РФ препарат пока не зарегистрирован. Длительное (более 8 лет) наблюдение за пациентами, принимавшими участие в клинических испытаниях, позволило позитивно оценить переносимость и безопасность ТФ [40]. Дальнейшее использование препарата позволит оценить эффективность и индивидуальные потенциальные риски, связанные с его применением в повседневной практике, в частности риск активации инфекций [41].
Лаквинимод
ЛАК - 1,2-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-3-гуинолинкарбоксамид, новый синтетический иммуномодулятор, производное от роквинимекса, химически и фармакологически существенно отличается от предшественника. Химическая модификация привела к тому, что у ЛАК имеется существенно лучший профиль безопасности и переносимости, в частности отсутствует кардиотоксический эффект. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), имея возможность оказывать прямое влияние на воспаление и нейродегенеративный процесс непосредственно в ЦНС.
Цитопротективный и иммуномодулирующий эффекты ЛАК, как сейчас считается, связаны с его влиянием на пептидный комплекс NF-xB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells). NF-xB - транскрипционный фактор, участвующий в регуляции активационных процессов, отвечает за передачу сигнала с поверхности в ядро клетки [42]. Эта система важна в активации антиген-представляющих клеток, в том числе макрофагов, а также астроцитов и микроглии, что важно и для поддержания хронического воспаления, и для развития нейродегенеративных изменений, в том числе из-за астроглиоза. При этом снижается локальная продукция провоспалительных цитокинов g-ИФН и ФНО-α, матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) и ряда хемокинов (CCR2 и CCL2) [43]. ЛАК не обладает иммуносупрессивным действием и одновременно повышает продукцию нейротрофических факторов, в частности BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) [44, 45].
На модели ЭАЭ превентивное введение ЛАК приводило к достоверному снижению активности демиелинизации, связанному с уменьшением продукции основного провоспалительного цитокина - ИЛ-17 и снижением экспрессии молекул адгезии VLA-4 [46]. Авторы исследования отметили подавление миграции Т-клеток в ткань мозга, существенное уменьшение аксональной дегенерации и потери нейронов. Недавно было показано, что препарат предупреждает связанное с воспалением повреждение синаптической передачи [47] и изменяет состояние дендритных клеток [48].
Таким образом, препарат имеет двойной механизм действия: а) влияние на клетки глии, в первую очередь астроциты, микроглию и, возможно, олигодендроциты и нейроны - цитопротективное воздействие и б) модуляция Т-клеточного иммунного ответа в сторону противовоспалительной активности и снижения инфильтрации ткани активированными клетками. Эти данные легли в основу клинических исследований ЛАК при РС.
В 2 исследованиях II фазы было показано уменьшение количества активных и новых очагов на МРТ на фоне терапии ЛАК. В первом исследовании результат был получен при низкой дозировке препарата (0,3 мг в день), так как использовалась тройная доза парамагнитного контраста на основе гадолиниума, более активно выявляющая воспалительные очаги на Т1-взвешенных изображениях [49]. Этот позитивный эффект был подтвержден во втором исследовании, в котором основной дозировкой ЛАК было 0,6 мг в день и использовалась обычная доза парамагнитного контраста [50].
В настоящее время завершены 2 больших исследования III фазы. В исследовании ALLEGRO ЛАК сравнивали с плацебо [51], а в исследовании BRAVO - с плацебо и β-ИФН-1а в дозе 30 мкг внутримышечно 1 раз в неделю [52]. В последующем был проведен совместный анализ данных этих исследований при сравнении ЛАК в дозировке 0,6 мг в день и плацебо (1990 больных РС). В результате было показано, что ЛАК достоверно, но умеренно снижал среднегодовую частоту обострений РС (на 21% по сравнению с плацебо, р=0,0005). В то же время препарат существенно замедлял скорость прогрессирования подтвержденной инвалидизации на 34,2% (р=0,0017) для 3-месячного подтверждения прогрессирования и на 46,0% (р=0,0001) - для 6-месячного подтверждения прогрессирования. Это указывает на выраженное нейропротективное влияние препарата, даже превосходящее его антивоспалительный эффект [53]. ЛАК достоверно замедлял прогрессирование нейропсихологических изменений, в частности хронической усталости [54].
Позитивные клинические эффекты ЛАК были подтверждены данными МРТ. Снижение активности воспалительного процесса отражается в уменьшении на 30% количества накапливающих контраст T1-очагов (р=0,0001) и на 24,2% - новых очагов повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях (р<0,0001). Отмечено выраженное действие ЛАК на нарастание атрофии мозга (показатель диффузной нейродегенерации) - снижение атрофии на 30% по сравнению с плацебо (р<0,0001) при оценке показателей на 24-й месяц лечения.
Во время исследований III фазы ЛАК показал хорошую переносимость и безопасность. Частота НЯ в группе, получавшей ЛАК, была близка с наблюдаемыми в группе плацебо. Наиболее частыми НЯ при ЛАК были: преходящее повышение ферментов печени (не связанное с печеночной недостаточностью или другими клиническими/лабораторными признаками поражения печени), боли в животе и спине (всегда кратковременные и не требующие отмены препарата) и кашель. Признаков иммуносупрессии не зарегистрировано, не было выявлено снижения уровня лейкоцитов, повышения частоты развития опухолей и инфекций [51].
В исследованиях ЛАК активное участие принимали специалисты российских неврологических клиник, и недавно препарат был разрешен для применения при РС в Российской Федерации под торговым названием нервентра.
Таким образом, ЛАК - это первый препарат для патогенетического лечения РС, при использовании которого так отчетливо проявляется нейропротективное действие при очень хорошем профиле переносимости и безопасности. Место ЛАК в комплексном лечении РС будет уточняться, в том числе в исследованиях III и IV фаз.
Сравнение 4 таблетированных препаратов
В завершение обзора, по данным крупных исследований III фазы, можно провести условное сравнение клинических эффектов таблетированных препаратов, которые в настоящее время разрешены для использования при РС в разных странах (табл. 5).
Наибольший опыт накоплен для ФЛ (гилениа), который в клинических исследованиях показал высокую противовоспалительную активность, что отразилось в существенном снижении частоты обострений. В то же время вопросы безопасности, в первую очередь кардиологические НЯ в начале курса лечения, потребовали разработки специального плана управления рисками. Это привело к тому, что в большинстве стран он пока используется как препарат второй линии. Возможно, минимизация рисков и индивидуальная оценка показаний и противопоказаний позволит рекомендовать его как препарат первой линии для более широкого круга пациентов, а не только для больных с агрессивным течением РС.
Клинические исследования BG-12 (текфидера) и ТФ (абаджио) показал сходный спектр клинического влияния и рисков нежелательных побочных эффектов. Особенностью действия ЛАК (нервентра) являются отчетливый нейропротективный эффект и замедление прогрессирования инвалидности на фоне умеренного снижения частоты обострений. Постмаркетинговый опыт использования этих препаратов в повседневной неврологической практике пока не достаточен, и возможны «неожиданные» побочные действия, которые не проявились в «лабораторных» условиях клинических исследований. Место каждого из препаратов в лечении больных РС будет уточняться в последующих исследованиях и по мере накопления опыта их использования.