Известно, что рассеянный склероз (РС) имеет длительное течение, что может создавать предпосылки для развития сопутствующих заболеваний [1, 2]. Особый интерес для изучения представляет связь РС с развитием злокачественных новообразований (рак и др.), так как в механизме развития обоих заболеваний лежит патология иммунной системы [3].

В литературе имеется достаточно много информации о случаях онкологических заболеваний у пациентов с РС. Опубликованы сообщения о развитии менингиомы [4-6], анапластической олигодендроглиомы [7], миелоидной лейкемии [8], рака груди [9, 10] и др. Для оценки ассоциации рака с естественным течением РС проведены ретроспективные когортные исследования в различных европейских популяциях. Так, R. Midgard и соавт. [11] оценили стандартизированный показатель заболеваемости (СПЗ) развития рака в популяции пациентов с РС в 3 норвежских округах. За период наблюдения с 1952 по 1996 г. было выявлено 73 случая онкологических заболеваний среди 1271 пациента. При РС было установлено достоверное превышение распространенности рака груди (СПЗ=1,7) и снижение частоты злокачественных новообразований пищеварительных органов (ОР=0,5), но общий риск развития рака у пациентов с РС не отличался от такового среди населения в целом.

В исследовании, проведенном в Финляндии в 1964-1993 гг. [12], оценивалась заболеваемость раком у 1597 больных РС. Было диагностировано 85 случаев онкологических заболеваний; СПЗ для всех видов малигнизаций составил 1,0; отмечено незначительное превышение уровня лейкозов (СПЗ=1,1), опухолей ЦНС (СПЗ=1,3). Соответствующее исследование проводилось и в Дании [13]. Авторы его оценивали риск развития всех видов рака у 11 817 пациентов с РС за 153 875 человеко-лет^[1] (база данных включала всех датских женщин, родившихся после 1 апреля 1935 г., с информацией обо всех живорожденных детях). Наблюдалось уменьшение злокачественных новообразований у мужчин на 16% за счет уменьшения случаев рака желудка и половых органов. Женщины имели повышенный риск рака молочной железы (СПЗ=1,21), статистически достоверной корреляции с частотой родов и возрастом рождения первого ребенка выявлено не было.

При систематическом обзоре и метаанализе, проведенном F. Catala-Lopes и A. Tobias [10], 5 обсервационных когортных исследований женщин с РС повышения общего риска онкологических заболеваний (мета-СПЗ=0,80) и рака молочной железы (мета-СПЗ=1,02) установлено не было. В другом метаанализе [14] СПЗ для всех видов рака был установлен на уровне 0,92 (p=0,004) вне зависимости от пола пациентов.

В связи с широким внедрением иммуномодулирующей терапии для лечения РС появилась необходимость оценить влияние данной группы препаратов на риск злокачественных новообразований.

A. Achiron и соавт. [9] изучили заболеваемость раком в израильской популяции пациентов с РС, получавших глатирамера ацетат (ГА), β-интерфероны a и b. СПЗ до времени первого назначения иммуномодулирующей терапии был равен 0,6 и 1,1 для всех случаев рака у женщин и мужчин соответственно. СПЗ рака груди у женщин, принимающих глатирамера ацетат, составил 3,10, а β-интерфероны - 0,52. У женщин, лечившихся β-интерфероном, выявлено повышение других видов малигнизаций. Но увеличение частоты онкологических заболеваний у больных, получавших лечение препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), было статистически недостоверным (p=0,122 и p=0,72). Подобное описанному исследование было проведено и во Франции C. Lebrun и соавт. [15]. В группе из 7418 больных, наблюдавшихся авторами с 1995 по 2006 г., злокачественные новообразования были выявлены у 31 пациента, т.е. уровень заболеваемости оказался ниже, чем для населения в целом. Вместе с тем было установлено повышение заболеваемости злокачественными опухолями у больных, получавших иммуносупрессивную терапию (p=0,0035). Об увеличении риска рака у пациентов с РС на фоне приема азатиоприна сообщалось еще в 1996 г. [16]: при лечении длительностью до 5 лет СПЗ был равным 1,3, от 5 до 10 лет - 2,0 и более 10 лет - 4,4. В одном из последних исследований [17] была подтверждена прямая зависимость развития онкологических заболеваний от воздействия (p=0,043) и длительности (p<0,001) иммуносупрессивной терапии у больных РС.

Существуют также данные о снижении частоты онкологических заболеваний у пациентов на фоне естественного течения РС, т.е. вне терапии. S. Bahmanyar и соавт. [18] оценили среди пациентов с РС и их родителей в шведской популяции риск развития рака. Он оказался сниженным у больных (СПЗ=0,91), в то время как у их родителей не отличался от такового по сравнению с популяционными данными, что позволяло исключить влияние наследственного фактора. Возможно, большее значение имеют характерные для РС иммунологические изменения, которые могут способствовать активизации в организме противоракового контроля. Кроме того, могут иметь значение и изменения в образе жизни больного РС или уменьшение вредного воздействия факторов окружающей среды.

Цель настоящего исследования - уточнение риска развития онкологической патологии при РС на определенной территории - в Республике Башкортостан.

База данных больных РС в Республиканском центре РС (Уфа) включает 1436 человек, из них с 2005 по 2012 г. были выявлены 7 пациенток с онкологической патологией. Во всех этих случаях по критериям МакДональда (2005) был поставлен диагноз «достоверный РС». Больных с ремиттирующим типом течения РС было 2 (28,5%) человека, с вторично-прогрессирующим - 5 (71,5%).

Было проведено клинико-эпидемиологическое обследование с получением необходимых демографических данных, информации о месте проживания, профессиональной деятельности. Уточнялся также медицинский и семейный анамнез. Было проведено и тщательное соматическое и неврологическое обследование пациенток. Тяжесть неврологического дефицита оценивали с использованием расширенной шкалы инвалидизации EDSS.

Из 7 пациенток жителями городов были 4, 3 пациентки проживали в сельской местности. У 5 из них рак развился на фоне РС, у 2 онкопатология предшествовала развитию РС.

Онкологическая патология у них была следующей: у 2 женщин новообразования щитовидной железы, у 1 - бластома прямой кишки, у 1 - рак молочной железы, у 1 - рак почки, у 1 - базалиомы заушной области, у 1 - злокачественная мезенхиома костей голени.

Общая килиническая характеристика изученных наблюдений (n=7) дана в таблице.

Ниже приводятся краткие сведения о некоторых больных.

Больная 1-я, 34 лет, ремиттирующий РС. В 27 лет удален лимфатический узел на передней поверхности шеи, гистологически - метастаз папиллярной карциномы щитовидной железы. Лучевая терапия не проводилась. Через 5 лет, в 32 года, появилась слабость в руке в течение суток, через 1 год - учащенное мочеиспускание в течение недели, еще через 3 мес - покалывание и онемение половины лица. На МРТ головного мозга - множественные очаги демиелинизации. Тяжесть по шкале EDSS - 1,0 балла. На протяжении последнего года пациентка принимает копаксон. За истекший период обострений РС и рецидива карциномы не зарегистрировано.

Больная 2-я, 42 лет, вторично-прогрессирующий РС с обострениями. В 26 лет внезапно пропало зрение на один глаз, восстановилось через 1-2 мес. Через 1 год появилась слабость в ноге, которая регрессировала через несколько месяцев. С 32 лет заболевание медленно прогрессирует (скорость прогрессирования 0,3 балла в год), наблюдаются обострения РС. В 2003 г. (в возрасте 32 лет) удалена доля щитовидной железы, в которой гистологически был выявлен рак стадии 3. Химио- и лучевая терапия не проводились. С 2006 г. принимает β-интерферон-1b. В настоящее время тяжесть по EDSS - 5,0 балла. Рецидива рака не наблюдалось. Обострения РС редкие - 1-2 раза в год, легкие, не требующие госпитализации.

Больная 3-я, 43 лет. Страдает РС с 35 лет, с 39 лет заболевание прогрессирует на фоне тяжелых об­острений. С 2007 г. принимала бетаферон. На фоне ПИТРС отмечалось уменьшение частоты и тяжести обострений. В 2009 г. выявлена железодефицитная анемия, в 2010 г. проведена операция удаления бластомы прямой кишки и наложения колоностомы. Учитывая наличие злокачественного новообразования и достижения тяжести по EDSS 6,5 балла, иммуномодулирующая терапия отменена. Находится под наблюдением онколога.

Больная 4-я, умерла в 2008 г. в возрасте 59 лет. Страдала РС с 31 года, прогрессирование с 46 лет.

В 2008 г. появились обильные выделения из молочной железы, был диагностирован рак стадии 4. Смерть наступила через 6 мес после установления диагноза. В 2005-2008 гг. принимала бетаферон, который после выявления онкологического заболевания был отменен.

Из приведенных выше данных видно, что у 3 пациенток рак развился на фоне РС, у 2 на фоне приема β-интерферона-1b (бетаферона). В этом отношении наши наблюдения подтверждают имеющиеся в литературе многочисленные сообщения [4-6, 8, 13, 19] об ассоциации интерферонотерапии с онкологическими заболеваниями. Но занимающиеся этим вопросом исследователи затрудняются интерпретировать отмеченную связь как причинно-следственную или случайную [4-6, 20]. В наших случаях также трудно высказать определенное мнение, так как в указанные годы бетаферон был в Республике Башкортостан единственным доступным препаратом для лечения РС, и тем не менее частота сочетания двух рассматриваемых форм патологии оставалась низкой (СПЗ=0,001).

Интерфероны являются естественными цитокинами, которые вырабатываются самим организмом и модулируют иммунный ответ на воздействие вирусной инфекции [21]. В дополнение к иммунологическому эффекту интерферон также обладает антипролиферативным, апоптозиндуцирующим действием [20], которые лежат в основе его применения в качестве противоопухолевого препарата при некоторых злокачественных новообразованиях [22, 23]. Так, интерферон-α используется для лечения меланомы и волосато-клеточного лейкоза [3], при его применении была зарегистрирована вторичная малигнизация [22]. Помимо этого интерфероны применяются при вирусном гепатите C [21], в этих случаях также были сообщения об ассоциации лечения с развитием рака [24]. Учитывая, что иммунная система играет роль в предупреждении рака, длительное введение интерферона может изменить риск развития онкологической патологии у пациентов с РС, роль β-интерферона-1b в канцерогенезе у исследованных пациентов исключить нельзя.

Есть несколько причин предполагать, что у пациентов с РС может быть более высокий риск рака на фоне приема интерферона по сравнению с пациентами других групп. Во-первых, это более длительный прием препаратов. Так, при гепатите C интерферон применяется в течение 48 нед, а при онкологических заболеваниях - от 25 нед до нескольких месяцев [3, 21]. Для лечения РС пациенты могут принимать интерферон годами и десятилетиями [25]. Во-вторых, полная регрессия опухоли связана с эндогенной регуляцией T-хелперов и цитокинов, таких как интерферон-γ [21]. Введение интерфе­рона-β вызывает глобальный сдвиг T-ответа и снижает производство интеферона-γ, что потенциально способствует повышению риска раковых заболеваний [26]. Еще одной гипотезой является «аутоиммунная агрессия», возможная на фоне применения интерферонов. L. Durelli и соавт. [27] в 1999 г. сообщили о выявлении аутоантител к клеткам печени и желудка, щитовидной и поджелудочной желез у пациентов с ремиттирующим РС, получавших в течение двух лет β-интерферон-1b. Предполагается, что аутоантитела, воздействуя на ткани, повышают риск их малигнизации. Среди причин, способствующих развитию рака, рассматриваются также опухолевое преобразование реактивных глиальных клеток в демиелинизированной области [27], продукция нейтрализующих антител, приводящая к потере эндогенной активности интерферона-β [19]. Высказано предположение о возможном повышении уровня тромбоцитарного фактора роста (PDGF), провоцирующего неопластическую трансформацию тканей, а также снижение регулирования рецепторов факторов роста (NGF) на самой опухоли на фоне приема интерферона-β [5].

Что касается ГА, то сообщения об онкологической отягощенности на фоне его приема встречаются значительно реже. Описан случай развития первичной кожной анапластической большеклеточной лимфомы через 6 мес после начала терапии [28]; в вышеописанном израильском исследовании, проведенном A. Achiron и соавт. [9], отмечен повышенный риск рака груди. ГА - инъекционный полипептид с иммуномодулирующим действием. Считается, что ГА смещает дифференциацию Т-клеток из Т1 в сторону Т2, что в итоге подавляет воспаление в ЦНС [29]. Развитие лимфомы в области, удаленной от места инъекций, может быть объяснено системным эффектом стимуляции и/или выбором клона аберрантных Т-клеток [28]. Временны'е связи между началом лечения ГА и его свойством Т-клеточной модуляции подразумевают возможную зависимость с развитием онкологической патологии в описанном случае, но только на уровне гипотезы.

Оценка долгосрочных эффектов иммуномодулирующих препаратов при РС затруднена из-за относительно короткого периода их применения - ПИТРС доступны в течение последних двух десятилетий, а в России используются с начала 2000-х годов. Возможная ассоциация рака с РС и ПИТРС представляет особый интерес, так как данный побочный эффект является серьезным и необратимым. Учитывая большое количество пациентов, получающих иммуномодулирующую терапию, увеличение частоты рака может привести к существенному ухудшению течения РС. Если ассоциация существует, то частота сопутствующих заболеваний, таких как рак, может оказывать влияние на качество и продолжительность жизни пациентов с РС. Это диктует необходимость дальнейшего изучения рассматриваемого в данной статье вопроса.