Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилого возраста: распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 2-3%. До настоящего времени нет препарата, в отношении которого существовали бы убедительные данные, полученные методами доказательной медицины, о его способности замедлять прогрессирование заболевания и тормозить лежащий в его основе процесс избирательной гибели нейронов [1]. Тем не менее введение в практику препаратов леводопы около 40 лет назад произвело революцию в лечении этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и увеличить продолжительность их жизни.

Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся нигростриарных нейронов и, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который накапливается в пресинаптических пузырьках и выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела. У большинства больных БП, начиная с ранних стадий заболевания, даже умеренные дозы леводопы вызывают уменьшение основных двигательных симптомов. Препараты леводопы до сих пор остаются самым эффективным средством (своего рода «золотым стандартом») лечения пациентов с БП. Леводопа оказывает терапевтический эффект на протяжении всего заболевания. Однако при длительном применении ее способность улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Во-первых, по мере прогрессирования болезни появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), психические, сенсорные и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во-вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у подавляющего большинства пациентов с БП меняется реакция на препарат - появляются колебания двигательной активности в виде моторных флюктуаций и насильственные движения - дискинезии. Более подробная их характеристика представлена в табл. 1.

Моторные флюктуации, часто сочетающиеся с колебанием немоторных симптомов (немоторные флюктуации) и дискинезиями, часто обозначают как «осложнения» длительной леводопатерапии. Однако в их происхождении решающая роль принадлежит не столько самой леводопе (точнее короткому значению ее Т½ - около 60 мин), сколько тяжелой утрате нигростриарных нейронов, видоизменяющей реакцию на препарат [5, 10]. Это приводит к утрате функции контролируемого выделения в синапсы дофамина, образованного из леводопы («буферная» функция). В результате концентрация дофамина в стриатуме начинает повторять колебания уровня леводопы в крови, и создаются условия для пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов стриарных нейронов, приводящей к стойкому изменению функциональных свойств нейронов, во многом опосредованных эпигенетическими механизмами. В пользу этих представлений свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития флюктуаций и дискинезий после постоянной внутривенной и интрадуоденальной инфузии леводопы, а также длительной инфузии агонистов дофаминовых рецепторов короткого действия (например, апоморфина или лизурида). Согласно точке зрения о наличии постоянной дофамин­ергической стимуляции, для развития осложнений более важное значение могут иметь не столько пики концентрации дофамина в мозге вскоре после приема леводопы, сколько резкие ее падения перед приемом очередной дозы. Если же сделать стимуляцию дофаминовых рецепторов стриатума более постоянной (тонической, или квазифизиологической), то это может предотвратить вторичные функциональные изменения нейронов полосатого тела и предупредить развитие флюктуаций и дискинезий.

Хотя даже в физиологических условиях содержание дофамина в стриатуме далеко от некой постоянной величины, его перепады, возникающие на фоне применения леводопы у пациентов с продвинутой стадией БП, явно превышают размах физиологических колебаний. В связи с этим можно предполагать, что поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флюктуаций и дискинезий или их регресса, если они уже развились [2, 3, 8, 9, 13].

Длительно действующие агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), хотя и способны обеспечить более или менее постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов, и при монотерапии практически не вызывают флюктуаций и дискинезий, не столь эффективны, как препараты леводопы. Соответственно все пациенты, получающие АДР, со временем вынуждены переходить на препараты леводопы, причем время развития дискинезий (после начала приема леводопы) у них почти не отличается от такового у пациентов, находящихся на терапии препаратами леводопы с самого начала [11, 14].

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, мадопар ГСС или синемет CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее из-за более медленного нарастания концентрации леводопы в крови (Tmax 1,5-3 ч) у больных с уже развившимися моторными флюктуациями препараты с замедленным высвобождением часто не обеспечивают предсказуемого терапевтического эффекта, не приводят к полноценному «включению» или удлиняют период дискинезий. Более того, в двух крупных 5-летних контролируемых исследованиях [7, 14] при сравнении частоты развития моторных флюктуаций и дискинезий на фоне применения препаратов леводопы с замедленным высвобождением и стандартных препаратов леводопы не выявлено существенных различий. Однако в указанных исследованиях препарат с замедленным высвобождением назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Препараты с замедленным высвобождением в настоящее время применяются для коррекции двигательных флюктуаций, особенно на их ранней стадии. Тем не менее, как показали фармакокинетические исследования, даже при регулярном приеме препаратов с замедленным высвобождением не удается избежать значительных колебаний концентрации леводопы в крови, в частности в связи с более низкой биодоступностью они не позволяют избежать критического падения уровня леводопы в течение дня, особенно у пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта [4].

Современные препараты содержат комбинацию леводопы с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) карбидопой или бензеразидом. Однако некоторое увеличение Т½ леводопы, которое дает добавление к ней ингибитора ДДК (в среднем с 60 до 90 мин), не предупреждает значительных колебаний концентрации леводопы в крови. Более эффективным методом решения задачи удлинения Т½ леводопы в крови стало блокирование второго основного пути метаболизма леводопы - метилирования. Оказалось, при подавлении ингибитором ДДК и соответственно одного из путей метаболизма резко возрастает активность катехол-o-метилтрансферазы (КОМТ) и связанного с ней альтернативного пути метаболизма леводопы - метилирования. КОМТ катализирует перенос метильной группы с S-аденозил-L-метионина на гидроксильную группу леводопы. Вторичная индукция этого пути служит одним из факторов, предопределяющих неспособность ингибитора ДДК существенно увеличить Т½ леводопы (примерно до 3 ч).

При введении ингибитора КОМТ совместно с леводопой благодаря более полной блокаде метаболизма леводопы происходит увеличение ее биодоступности на 35-50%, а периода полужизни на 50-80%. В исследовании на приматах было показано, что комбинация леводопы с ингибитором ДДК и ингибитором КОМТ (энтакапоном) при регулярном введении (4 раза в день с 3,5-часовыми интервалами) позволяет обеспечить более стабильную концентрацию леводопы в крови, получить значительное уменьшение симптомов паркинсонизма с существенным увеличением периода «выключения» при менее выраженных дискинезиях - по сравнению с терапией только леводопой [15]. Отсюда следовало, что раннее применение комбинированного препарата сталево, содержащего леводопу, ингибитор ДДК карбидопу и ингибитор КОМТ сталево - начиная с момента, когда состояние пациента требовало назначения леводопы, - может отдалить момент развития флюктуаций и дискинезий и при этом предоставить пациенту возможность воспользоваться всеми преимуществами леводопы.

В связи с этим было инициировано масштабное двойное слепое контролируемое исследование STRIDE-PD (Stalevo Reduction In Dyskinesia Evaluation in Parkinson's Disease) [16], в ходе которого предполагалось сравнить риск развития дискинезий у пациентов, начавших лечение леводопой с комбинированного препарата леводопы/карбидопы/энтакапона (ЛКЭ) - сталево и стандартного препарата леводопы/карбидопы (ЛК). Целью исследования было показать, что комбинация леводопы с ДДК карбидопой и ингибитором КОМТ энтакапоном (сталево) способна не только корригировать уже появившиеся осложнения лечения, но и предуп­реждать их. Это напрямую следовало из концепции постоянной дофаминергической стимуляции. Предварительные фармакокинетические исследования показывали, что регулярный прием комбинации леводопы с ингибитором ДДК карбидопой и ингибитором КОМТ энтакапоном позволяет стабилизировать концентрацию леводопы в крови и тем самым предупредить критическое падение ее концентрации в крови и уровня дофамина в мозге, обес­печив если не более постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов, то, по крайней мере, более постоянное высвобождение леводопы.

В исследование были включены 747 пациентов с БП в возрасте от 30 до 70 лет с продолжительностью заболевания менее 5 лет от момента постановки диа­гноза, которые ранее не принимали препаратов леводопы, но уже нуждались в ее назначении. В исследовании участвовали 77 центров из 14 стран Европы и Северной Америки.

Пациенты могли принимать АДР или другие противопаркинсонические средства, кроме амантадина (учитывая его влияние на дискинезии).

На момент включения в исследование средняя продолжительность заболевания составляла 2,0±1,7 года, стадия по шкале Хена и Яра составила в среднем 1,9±0,5, а средняя оценка по шкале UPDRS (разделы II+III) - 32,1±12,3 балла. Таким образом, большинство составляли пациенты с относительно умеренным двигательным дефектом.

В обеих группах (ЛК и ЛКЭ) начальная доза леводопы/карбидопы была 50/12,5 мг 2 раза в день с постепенным титрованием дозы до 100/25 или 150/37,5 мг 4 раза в день. В группе ЛКЭ больные также получали энтакапон в дозе 200 мг с каждым приемом леводопы (в составе таблетки сталево). Общее состояние больного, побочные эффекты препарата и состояние его двигательной сферы оценивались двумя разными исследователями. По демографическим параметрам, продолжительности заболевания, стадии болезни и тяжести двигательных расстройств, группы значимо не различались между собой.

После рандомизации больные были дополнительно разделены на 2 группы в зависимости от применения АДР на момент начала исследования. Пациенты, принимавшие АДР, были несколько моложе (средний возраст - 58,7±8,6 года против 62,3±7,8 года), имели бо'льшую продолжительность заболевания (2,5±1,6 года против 1,3±1,5 года) и на момент его начала были почти на 5 лет моложе, чем больные, не принимавшие АДР.

В качестве первичных конечных точек были выбраны время до появления дискинезий и частота дискинезий при длительном наблюдении. Может возникнуть вопрос: почему именно на появлении дискинезий, а не моторных флюктуаций был сделан упор? Дело в том, что время появления моторных флюктуаций, прежде всего феномена «истощения» конца дозы, определить труднее. Более того, в группе пациентов, принимавших сталево, оно могло быть отсрочено за счет чисто симптоматического («маскирующего») эффекта энтакапона. В то же время появление дискинезий можно было определить точнее, равно как и способность исследуемой комбинации замедлять развитие осложнений лечения. Наличие дискинезий оценивалось при осмотре больного с использованием специального опросника. Вторичные конечные точки включали частоту дискинезий, динамику состояния моторных функций (II и III разделы UPDRS), момент появления и частоту моторных флюктуаций.

Завершили лечение в соответствии с планом исследования 541 (72,6%) пациент: 265 (71%) в группе, принимавшей сталево, и 276 (74,2%) в группе, принимавшей стандартный препарат леводопы. Самыми частыми причинами прекращения участия пациента в исследовании были побочные явления и недостаточный терапевтический эффект препарата. Причем частота побочных явлений была выше в группе, принимавшей сталево, а недостаточный терапевтический эффект чаще приводил к выходу из исследования пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы.

Большинство пациентов в обеих группах к моменту окончания титрования дозы принимали 400 мг леводопы в сутки (средняя доза составила 392 мг в сутки). При необходимости увеличения дозы леводопы больные дополнительно получали от 50/12,5 до 100/25 мг ЛК с каждым из 4 приемов. Через 12, 24 и 36 мес средняя доза леводопы была увеличена соответственно на 73, 105, 140 мг в сутки. Никаких других изменений противопаркинсонической терапии на протяжении всего исследования (208 нед) не допускалось. К концу исследования средняя доза леводопы в группе, принимавшей сталево, была на 15 мг ниже, чем в группе, принимавшей леводопу. Вопреки ожиданиям, у пациентов, принимавших сталево, дискинезии развивались не более медленно, а наоборот, быстрее и чаще, чем у пациентов, которые находились на терапии ЛК. Всего дискинезии развились у 41,7% пациентов, лечившихся сталево, и 32,4% пациентов, принимавших ЛК. В среднем у пациентов, лечившихся сталево, дискинезии развивались через 74,2 нед, а у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы, - через 79,1 нед. Таким образом, различие оказалось не очень значительным (примерно 1 мес), но статистически достоверным.

Чаще всего моторные осложнения развивались между 134-й и 208-й неделями наблюдения. Закономерно, что в обеих группах дискинезии чаще развивались у пациентов моложе 65 лет, и в группе, принимавшей сталево, риск развития дискинезий был повышен только у более молодых пациентов. Как в общей выборке, так и в группе, принимавшей сталево, дискинезии чаще наблюдались у больных с продолжительностью заболевания не менее 2 лет. На фоне приема сталево удалось достичь более выраженного уменьшения основных симптомов БП. Однако оценка по II и III частям UPDRS в этом случае была всего на 1,1 балла ниже, чем на фоне приема стандартного препарата леводопы. Преждевременный выход больных из исследования по причине недостаточной эффективности терапии при приеме сталево был ниже (3,8% против 8,9%), а по причине побочных эффектов - выше (10,2% против 6,5%), чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы.

В связи с приведенным исследованием возникает вопрос о причине более частого развития дискинезии при приеме сталево. Доза леводопы в этой группе была ниже, но учитывая, что энтакапон повышает площадь под кривой концентрации леводопы в крови в 1,3 раза, расчетная эквивалентная доза леводопы в группе, леченной сталево, была выше. Таким образом, пациенты из группы ЛКЭ получали примерно в 1,3 раза больше леводопы, чем группа, принимавшая стандартный препарат леводопы, как в период завершения титрования дозы, так и на момент появления дискинезий и при последнем визите. Ретроспективный анализ показал, что у пациентов, у которых доза леводопы была ниже 400 мг в сутки, дискинезия в момент окончания исследования была выявлена в 12% случаев, у пациентов, принимавших 400 мг леводопы в сутки - в 37%, при дозе от 400 до 600 мг в сутки - в 45%, а при дозе, превышавшей 600 мг в сутки, - в 56% случаев. Кроме того, в обеих группах более высокая доза леводопы ассоциировалась с увеличением частоты дискинезий. Таким образом, доза леводопы была одним из ключевых факторов, повышавших риск развития дискинезий, но при этом кривая этой зависимости была далека от линейной, и при дозе менее 400 мг в сутки частота дискинезий была диспропорционально низкой. Пациенты из группы сталево, принимавшие АДР и ингибиторы МАО-В, имели повышенный риск развития и бо'льшую частоту дискинезий. Однако подгруппы пациентов, которые были на лечении сталево или ЛК, но не принимали АДР, не отличались между собой ни по скорости развития, ни по частоте дискинезий. По вторичным конечным точкам группы ЛК и ЛКЭ достоверных различий не имели. Импульсивно-компульсивные расстройства были выявлены у 14 (13,6%) из 103 оцененных пациентов в группе ЛКЭ и у 15 (14,7%) из 102 пациентов в группе ЛК. Из них соответственно 12 и 10 пациентов принимали АДР.

Изначально авторами рассматриваемого исследования планировалось, что раннее применение комбинации леводопы с карбидопой и энтакапоном, назначаемой 4 раза в день, позволит обеспечить более стабильную концентрацию леводопы и предупредить моменты критического падения уровня леводопы в крови, что приведет к снижению частоты дискинезий, несмотря на повышение эквивалентной дозы леводопы за счет добавления энтакапона. Однако, по данным исследования, у больных, принимавших ЛКЭ, дискинезии развивались чаще и быстрее, чем на фоне приема стандартной дозы леводопы.

Объяснений может быть несколько. Во-первых, может оказаться неверным один из основных посылов изложенных выше представлений о постоянной дофаминергической стимуляции, согласно которой снижение риска дискинезий достигается предупреждением резких падений уровня леводопы в крови ниже терапевтического диапазона. Скорее, как показывают данные проведенного исследования, решающее значение имеет номинальная доза леводопы. Если к концу исследования или в момент прекращения участия в нем в связи с развитием дискинезий доза леводопы была ниже 400 мг в сутки (или 4 мг/кг в сутки), то риск дискинезий был невелик. Если же номинальная доза леводопы была выше 400 мг в сутки и тем более выше 600 мг в сутки, то риск дискинезий значительно повышался. Даже если предположить, что комбинация леводопы с энтакапоном не предотвращала в должной мере колебаний уровня леводопы в крови, зависимость риска дискинезий от номинальной и эквивалентной дозы леводопы показывает, что именно последний фактор играет решающую роль в развитии дискинезий. Учитывая, что добавление энтакапона к леводопе повышает не только величину площади под кривой, но, вероятно, и пиковую концентрацию леводопы, можно также полагать, что размах колебаний уровня леводопы более важен для развития дискинезий, чем эпизодические падения этого уровня ниже критической черты. В любом случае более раннее развитие дискинезий, вероятно, связано с более значительными перепадами уровня дофамина в стриатуме и сенситизацией дофаминовых рецепторов.

О том, что дофаминергическая активность сталево была выше, чем стандартного препарата леводопы, свидетельствуют более значимое улучшение по шкале UPDRS, меньшее число больных, выбывших из исследования в связи с недостаточным терапевтическим эффектом, более высокая частота дофаминергических побочных эффектов в группе ЛКЭ. Таким образом, подтверждается ключевая роль дозы леводопы, что было отмечено в другом масштабном исследовании ELLDOPA [5]. О важности не только номинальной, но и эквивалентной дозы леводопы свидетельствует более значительное увеличение частоты дискинезий у пациентов, принимавших дополнительно АДР и ингибиторы МАО-­В. Об этом свидетельствуют выводы R. Hauser и соавт. [6], отметивших, что риск дискинезий зависит не только от дозы леводопы, но и от дозы одновременно принимаемого АДР. Как и в некоторых других исследованиях, более высокий риск дискинезий отмечен также у женщин, у лиц с относительно низкой массой тела, а также при более тяжелом заболевании (более высокая оценка по II части UPDRS).

Таким образом, анализ результатов исследования STRIDE-PD позволяет сделать ряд выводов, значимых для клинической практики. Во-первых, всегда следует помнить, что результаты, полученные на экспериментальных моделях, и тем более теоретические предположения, сколь бы убедительными они не казались, следует с осторожностью переносить в клиническую практику - только после адекватной проверки в клинических испытаниях. Во-вторых, при планировании лечения дозу леводопы, когда ее назначение становится необходимым, следует ограничить минимальным необходимым уровнем, не жертвуя при этом мобильностью пациента. По возможности доза леводопы должна быть ниже 400 мг в сутки (4 мг/кг в сутки), особенно у лиц с более высоким риском дискинезий, в том числе женщин и пациентов с низкой массой тела. Чтобы ограничить необходимую дозу леводопы, к ней могут быть добавлены энтакапон (с переходом от стандартного препарата леводопы к сталево), АДР или ингибитор МАО-В. Вместе с тем следует учитывать эквивалентную дозу леводопы, рассчитываемую как суммарную дозу всех дофаминергических средств, умноженную на соответствующий коэффициент (табл. 2).

Препараты каждой из групп дофаминергических средств обладают уникальным механизмом действия, тем не менее их терапевтические и нежелательные эффекты могут суммироваться.

Что касается комбинации леводопы с ингибитором КОМТ энтакапоном (сталево), то она показана главным образом у больных с уже возникшими моторными или немоторными флюктуациями, при этом наиболее перспективно применение сталево у больных с начальными проявлениями феномена «истощения конца дозы». Раннее применение сталево у пациентов с флюктуациями, когда доза леводопы не превышает порог 400 мг/сут, может оказывать стабилизирующее воздействие на симптомы БП в долгосрочной перспективе. Недостатком рассмотренного выше исследования STRIDE-PD была относительно жесткая схема дозирования препаратов. В клинической практике противопаркинсоническая терапия должна быть более гибкой, учитывающей индивидуальную чувствительность пациента. Например, дискинезии нередко появляются у пациента во второй половине дня, что объясняется накоплением леводопы. Более гибкая схема с более высокой дозой леводопы (сталево) утром и последующим приемом препарата в более низкой дозе может обеспечить адекватный противопаркинсонический эффект в течение всего дня при снижении риска дискинезий.

Практика использования сталево показывает, что более низкие дозы препарата, более частый его прием и в целом более гибкий подход к его назначению дают хорошие результаты и тем не менее для окончательных выводов в этом отношении необходимы дальнейшие исследования. Для удобства и большей гибкости титрования дозы таблетки сталево планируется выпускать не в трех ставшими привычными вариантах, а в четырех, которые будут содержать соответственно дозы леводопы: 50, 100, 150 и 200 мг (доза карбидопы будет представлена в соотношении 1:4, а доза энтакапона остается универсальной - 200 мг).

Поиск терапевтической стратегии, позволяющей получать наибольший эффект от терапии препаратами леводопы с наименьшим риском развития моторных осложнений остается одной из важнейших проблем в лечении больных БП.